Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой	1 табл.
клопидогреля гидросульфат	97,875 мг
(молярный эквивалент 75 мг основания)
вспомогательные вещества:
ядро: маннитол; макрогол 6000; МКЦ; касторовое масло гидрогенизированное; низкозамещенная гипромелоза
оболочка: порошок для покрывающей суспензии (типа Opadry 32К14834: лактоза; гипромелоза; триацетин; титана диоксид (E171); железа оксид красный (E172); воск карнауба

в блистере 14 шт.; в коробке картонной 1 или 2 блистера.

Описание лекарственной формы

Розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «75» на одной стороне и «1171» — на другой. Ядро таблетки имеет белый цвет.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антиагрегационное.

Фармакокинетика

После повторного перорального приема доз в 75 мг/сут, клопидогрел быстро всасывается. Однако, концентрация основного соединения в плазме весьма невелика и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно).
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит, карбоксильное производное, является неактивным, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. C_max данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается приблизительно через час после приема.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительная ступень регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450: 2B6 и ЗА4, и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиольный метаболит, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от дозы) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела.
Около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% — с калом в течение 120 ч после введения. Т_1/2 главного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.
Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при приеме клопидогрела в дозе 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин), по сравнению с больными, у которых Cl креатинина составляет 30–60 мл/мин и здоровыми лицами. При этом ингибирующй эффект в отношении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, время кровотечения было удлинено в той же мере, как и у здоровых лиц, получивших 75 мг клопидогрела в день. У больных циррозом печени прием в течение 10 дней суточной дозы 75 мл клопидогрела был безопасен и хорошо переносился. C_max клопидогрела как при однократной дозе, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц.

Фармакодинамика

Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоците и активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцита. Следовательно, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, невосприимчивы к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения препарата отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов. Ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов усиливается, и стабильное состояние достигается через 3–7 дней. При этом в среднем уровень подавления агрегации под действием суточной дозы в 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Оказывает коронародилатирующее действие. При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Показания

Профилактика атеротромботических событий:
у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или имеющих диагностированные заболевания периферических артерий.
у пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, получающих медикаментозное лечение в т.ч. тромболитическую терапию.

Противопоказания

повышенная индивидуальная чувствительность к лекарственному средству или его компонентам;
тяжелая печеночная недостаточность;
острое кровотечение, например при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии;
беременность (см. раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»);
период лактации (см. раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»);
детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью:
заболевания печени и почек (умеренная печеночная и/или почечная недостаточность);
травмы;
предоперационные состояния.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ввиду отсутствия данных не рекомендуется.

Побочные действия

Клинические испытания
Безопасность клопидогрела была исследована более чем на 42000 больных, включая свыше 9000 пациентов, принимавших препарат в течение года или более длительный срок. Клинически важные побочные эффекты, наблюдавшиеся в испытаниях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, обсуждаются ниже. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в испытании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Общая переносимость препарата была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности больных.
Геморрагические нарушения:

В испытании CAPRIE: общая частота кровотечений у больных, получавших клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, была 9,3%. Частота тяжелых случаев при применении клопидогрела составляла 1,4%, а при применении ацетилсалициловой кислоты — 1,6%. У больных, получавших клопидогрел, желудочно-кишечные кровотечения встречались в 2,0% случаев и в 0,7% случаев требовали госпитализации. У больных, которых лечили ацетилсалициловой кислотой, соответствующая частота составляла 2,7 и 1,1%.
Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (7,3 и 6,5% соответственно). Однако частота тяжелых случаев была в обеих группах практически одинаковой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто отмечали в обеих группах пурпуру/синяки/гематомы и носовые кровотечения. Менее часто встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном конъюнктивальные).
Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,4% — у больных, получавших клопидогрел, и 0,5% — у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту.
В испытании CURE: применение клопидогрела + ацетилсалициловая кислота по сравнению с комбинацией плацебо + ацетилсалициловая кислота не приводило к статистически достоверному повышению опасных для жизни кровотечений (частота — 2,2% по сравнению с 1,8%) или летальных кровотечений (частота — 0,2% по сравнению с 0,2% соответственно), но риск крупных, малых и других кровотечений был достоверно выше при применении клопидогрела + ацетилсалициловая кислота: крупные кровотечения, не представляющие опасности для жизни (1,6% — клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 1,0% — плацебо + ацетилсалициловая кислота), прежде всего желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в месте укола, а также малые кровотечения (5,1% — клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 2,4% — плацебо + ацетилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровоизлияний составляла в обеих группах 0,1%.
Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (<100 мг — 2,6 %; 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%), так же, как и при применении комбинации ацетилсалициловой кислоты с плацебо (<100 мг — 2,0%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4,0%). В ходе испытания риск кровотечений (представляющих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался:
0–1 мес — клопидогрел: 599/6259 (9,6%), плацебо: 413/6303 (6,6%);
1–3 мес — клопидогрел: 276/6123 (4,5%), плацебо: 144/6168 (2,3%);
3–6 мес — клопидогрел: 228/6037 (3,8%), плацебо: 99/6048 (1,6%);
6–9 мес — клопидогрел: 162/5005 (3,2%), плацебо: 74/4972 (1,5%);
9–12 мес — клопидогрел: 73/3841 (1,9%), плацебо: 40/3844 (1,0%).
У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до хирургического вмешательства, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции коронарного шунтирования (4,4% — в случае клопидогрела + ацетилсалициловая кислота и 5,3% — в случае плацебо + ацетилсалициловая кислота). У больных, продолжавших принимать препарат в течение 5 дней до коронарного шунтирования, частота составляла 9,6% — в случае клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 6,3% — в случае плацебо + ацетилсалициловая кислота.
В испытании CLARITY наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17,4%) по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12,9%). Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной (1,3% и 1,1% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно). Эта величина была устойчивой во всех подгруппах больных, определенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0,8 и 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 и 0,7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) была низка и аналогична в обеих группах.
В испытании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и аналогичной в обеих группах (0,6 и 0,5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно).
Гематологические нарушения:
В испытании CAPRIE: тяжелая нейтропения (<0,45·10⁹/л) наблюдалась у 4 больных (0,04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух пациентов из 9599, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, и ни у одного из 9586, получавших ацетилсалициловую кислоту, такого значения не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.
Частота тяжелой тромбоцитопении (<80·10⁹/л) составляла 0,2% — в группе клопидогрела и 0,1% — в группе ацетилсалициловой кислоты.
В испытаниях CURE и CLARITY число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией было сходным в обеих группах.
Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в испытаниях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой ≥0,1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: часто — >1/100, <1/10; иногда — >1/1000, <1/100; редко — >1/10000, <1/1000. В рамках каждой группы частота побочные эффектов представлена в порядке убывания тяжести.
Центральная и периферическая нервная система: иногда — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.
ЖКТ: часто — диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда — тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Гемостаз: иногда — удлинение времени кровотечения.
Кроветворение: иногда — лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов.
Дерматологические реакции: иногда — сыпь и зуд.
Пост-маркетинговый опыт: сообщения о кровотечении были наиболее частыми. Большинство случаев происходило в течение первого месяца лечения.
Кровотечения и кровоизлияния (известно несколько случаев с летальным исходом): внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные.
Есть сообщения о тяжелых случаях кожных кровоизлияний (пурпура), скелетно-мышечных кровоизлияний (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, окулярных, ретинальных), носовых кровотечений, кровохаркания, легочных кровотечений, гематурии и кровотечений из операционной раны; у больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой, или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, также отмечались случаи тяжелых кровотечений.
В дополнение к данным клинических испытаний, были спонтанно заявлены следующие побочные явления. В каждом классе системы органов (по классификации MedDRA) они приведены с указанием частоты. Термин «очень редко» соответствует частоте <1/10000. В рамках каждой группы частота побочных эффектов представлена в порядке убывания тяжести.
Кровь и лимфатическая система: очень редко — тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура (1 на 200000 больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <30·10⁹/л), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения.
Иммунная система: очень редко — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Психические нарушения: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.
Органы чувств: очень редко — изменение вкусовых ощущений.
Сосудистая система: очень редко — васкулит, снижение АД.
Респираторная система: очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Пищеварительная система: очень редко — колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Гепатобилиарная система: очень редко — гепатит, острая печеночная недостаточность.
Дерматологические реакции: очень редко — ангионевротический отек, буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.
Опорно-двигательная система: очень редко — артралгия, артрит, миалгия.
Почки и мочевыводящая система: очень редко — гломерулонефрит.
Общее состояние: очень редко — повышенная температура.
Лабораторные анализы: очень редко — аномальные результаты печеночной функции, увеличение креатинина крови.

Взаимодействие

Варфарин: совместное применение клопидогрела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности.
Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта Плавикса на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но Плавикc усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Особые указания»). Однако у больных, страдающих острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, рекомендуется длительное совместное применение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (до 1 года).
Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности. (cм. «Особые указания»).
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
НПВС: назначение НПВС совместно с клопидогрелом требует осторожности (увеличение риска кровотечения).
Комбинированное применение с другими ЛС: не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям.
Лечение: при обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не был обнаружен.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.
Взрослым и пожилым людям
Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и диагностированного заболевания периферических артерий: лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес — у больных после ишемического инсульта.
У больных, страдающих острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-зубца), лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сутки). Поскольку применение высоких дозировок ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения — до 1 г.
У больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 нед.

Особые указания

Анализ крови должен быть проведен в течение первой недели лечения в случае комбинирования клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или фибринолитиками, а также у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов, в случае появления в ходе лечения указывающих на это клинических симптомов необходимо немедленно провести анализ крови (АЧТВ, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов) и функциональной активности печени.
В случае хирургических вмешательств курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции.
Клопидогрел должен применяться с осторожностью у больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).
Больных следует предупредить о том, что они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения.
Были отмечены случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры после приема клопидогрела. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. Развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез.
Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в остром периоде ишемического инсульта (в первые 7 дней).
Препарат следует назначать с осторожностью у больных с нарушенной функцией почек.
Клопидогрел следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза.
Больным с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы и дефицитом лактазы не следует назначать клопидогрел.
Влияние на способность управления транспортом и работе с механизмами: никаких признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема клопидогрела обнаружено не было.

Срок годности

3 года

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 30 °C.