ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

Вірамун ®

(Viramune®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nevirapine;6Н-дипіридо[3.2-b:2''3''-е][1.4]діазепін-6-один,11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил;

основні фізико-хімічні властивості: гомогенна суспензія від білого до майжебілого кольору;

склад: 1 мл суспензії для внутрішнього застосування містить 10 мг невірапінунапівгідрату 10,35 мг еквівалентно 10 мг невірапіну безводного;

допоміжні речовини: карбомер, метилпарагідроксибензоат,пропілпарагідроксибензоат, сорбіт 70% ( кристалізаційний), цукроза, полісорбат80, натрію гідроксид, вода очищена.

Форма випуску. Суспензія для внутрішнього застосування.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидніінгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозиднийінгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв’язуєтьсябезпосередньо зі зворотною транскриптазою й блокує РНК-залежну та ДНК-залежнуактивність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту.Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидтрифосфатами.Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотноїДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

Невірапін не слід застосовувати, як окремий препарат для лікування ВІЛабо призначати у вигляді окремого препарату у разі неефективності якогось курсулікування. Як і щодо інших ННІЗТ, стійкий вірус розвивається швидко, якщоневірапін призначати, як монотерапію. При виборі нових антиретровірусних препаратів,що призначатимуться у комбінації з невірапіном, слід враховувати вірогідністьперехресної резистентності. При припиненні курсу лікування антиретровіруснимипрепаратами, до якого входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалістьнапівжиття невірапіну; при одночасному припиненні прийому антиретровіруснихпрепаратів, тривалість напівжиття яких коротша за невірапін, низькіконцентрації невірапіну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня абобільше і як наслідок, може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика.Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90%)після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1.Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила93% (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну вплазмі 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну в межахдози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентраціяневірапіну-4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужногобуфера (наприклад диданозину) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і виявляється в грудномумолоці. Невірапін приблизно на 60% зв’язується з білками плазми в діапазоніплазмової концентрації від 1 до

 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну в спинномозковій рідині людинистановила 45% від його концентрації в плазмі. Це відношення приблизно дорівнюєчастці, що не зв’язується з білками плазми.

Невірапін біотрансформується через (окислювальний) метаболізм за участіцитохрому P450 до декількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitroмікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізмневірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з рядуCYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препаратвиводиться переважно із сечею (81,3%) , а незначна частина – з фекаліями(10,1%). Понад 80% препарату в сечі становлять глюкоронідні сполукигідроксильних метаболітів. Лише <3% загальної дози виводиться у незміненомувигляді.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. Уміру продовження лікування при дозі 200–400 мг/добу протягом 2–4 тижнівфармакокінетика характеризується приблизно 1,5–2-разовим збільшенням видимогокліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція такожприводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі відприблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25–30 годин післябагаторазових доз 200–400 мг/добу.

Хоча (порівняно з чоловіками) при спостереженні осіб жіночої статі вних, з поправкою на масу тіла, виявляється трохи вищий об’єм розподілуневірапіну якихось достовірних розбіжностей між статями в плазмовійконцентрації невірапіну після застосування разових або багаторазових доз невідмічалося. Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих незмінюється залежно від віку (у межах 18–68 років) або раси.

Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка)не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак восіб з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу,протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площи підфармакокінетичною кривою (далі – AUC) ВІРАМУНУ на 43,5%. Так само мало місценакопичення у плазмі метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсаціїефекту діалізу на кліренс ВІРАМУНУ можна було б підсилити терапію ВІРАМУНОМдодатковою дозою 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу. В іншихвипадках пацієнти з кліренсом креатиніну => 20 мл/хв не потребують корекціїдози ВІРАМУНУ.

Печінкова дисфункція. Пацієнти з незначною й помірною дисфункцієюпечінки, визначеною за класифікаційною шкалою Child-Pugh <= 7, не потребуютькорекції дози ВІРАМУНУ.

Проте фармакокінетика ВІРАМУНУ в однієї особи, в якоїпоказник класифікаційної шкали Child-Pugh дорівнював 8 і при асцитах помірногота тяжкого ступеня, дає підстави вважати, що пацієнтам з погіршанням функціїпечінки може загрожувати небезпека накопичення невірапіну у великому колікровообігу (див. розділ “Особливості застосування”).

Фармакокінетика у дітей. Кліренс невірапіну, скоригований до маси тіла,досягав максимальних показників у віці 1–2 роки і потім знижувався зізбільшенням віку. Явний кліренс невірапіну, скоригований до маси тіла, бувприблизно у два рази вищим у дітей до 8 років порівняно з таким у дорослих.Період напівжиття невірапіну в цілому після прийому дози до досягненнястабільної концентрації становив 25,9±9,6 години. При тривалому прийомі ліківсередні значення завершальної стадії напіврозпаду невірапіну змінювалися з вікомтаким чином: від 2 місяців до 1 року (32 години), від 1 до 4 років (21 година),від 4 до 8 років (18 годин), старше 8 років (28 годин).

Показання для застосування. Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації зіншими антиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитиниу вагітних, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, а такожу вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

Спосіб застосування та дози. Монотерапія ВІРАМУНОМ пов’язана з можливимрозвитком резистентності до ННІЗТ. Вплив цього спостереження на подальшітерапевтичні підходи невизначений і потребує глибшого вивчення.

За наявності інших антиретровірусних препаратів, одноразовий прийомВІРАМУНУ слід поєднувати з іншими ефективними антиретровірусними препаратами(як рекомендовано у міжнародно визнаних рекомендаціях).

Діти. Рекомендована доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосуваннядітям від 2 місяців до 8 років – 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, післячого слід приймати 7 мг/кг двічі на добу. Дітям від 8 років і старшерекомендується доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування 4 мг/кг 1раз на добу протягом 2 тижнів, потім 4 мг/кг двічі на добу.

Повна добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400мг.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідністьщоденного застосування ВІРАМУНУ. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу неслід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.

До того як призначати терапію ВІРАМУНОМ, а також з належнимиінтервалами протягом терапії слід робити клінічні хімічні аналізи, включаючианаліз функції печінки (див. “Особливості застосування”).

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийомудобової дози в 200 мг виник висип, не можна підвищувати дозу доти, доки він немине (див. “Особливості застосування”).

Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більше ніж на 7 днів,повинні знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах, вживаючи 200мг (4 мг/кг/добу для дітей) 1 раз на добу (початковий період) і потім таблетку200 мг (4 або 7 мг/кг двічі на добу, відповідно до віку – для дітей) двічі надобу.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується нижченаведений режимдозування для вагітних та їхніх немовлят.

Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.

Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішньогозастосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняладозу ВІРАМУНУ менше ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначитиодноразову дозу ВІРАМУНУ 2 мг/кг одразу після народження і повторнудозу 2 мг/кг протягом 24–72 годин після отримання першої дози.

Побічна дія.Дорослі: крім висипу й відхиленьв аналізах функції печінки найбільш поширеними побічними ефектами, пов’язанимиз терапією ВІРАМУНОМ, що спостерігалися протягом усіх клінічнихвипробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея,шлунковий біль і міалгія. Зрідка терапія ВІРАМУНОМ може спричинити анемію абонейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономнезахворювання в пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входитьВІРАМУН.

Найбільш серйозними побічними реакціями були синдром Стівенса–Джонсона(ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), тяжка форма гепатиту абосерйозна дисфункція печінки і синдром гіперчутливості, що характеризуєтьсявисипом з такими загальними симптомами, як пропасниця, артралгія, міалгія ілімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія,гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичнимперіодом, який потребує пильного нагляду. Шкіра і підшкірні тканини. Найбільштиповим клінічним виявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Тяжкі абожиттєзагрожуючі шкірні реакції виникають з частотою приблизно у 2%. До нихналежать синдром Стівенса–Джонсона (ССД) або рідше – токсичний епідермальнийнекроліз (ТЕН), який переважно виникає протягом перших 6 тижнів терапії. Висипаннябувають або незалежними, або в контексті синдрому гіперчутливості, якийхарактеризується такими загальними проявами, як пропасниця, артралгія, міалгіяі лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія,гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Є повідомлення про смертельні наслідкисиндрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу і синдромугіперчутливості.

Висипання звичайно незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульознихеритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі йкінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію,ангіоневротичний набряк і кропив’янку).

Переважна більшість випадків висипу будь-якої тяжкості трапляєтьсяпротягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізахспостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторнихпоказників функції печінки (далі – ПФП), включаючи АЛТ, АСТ,гамаглютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастішетрапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Єповідомлення про випадки жовтухи. У пацієнтів, які приймали невірапін,спостерігалися випадки гепатиту, серйозної і життєво небезпечноїгепатотоксичності та фатального миттєвого гепатиту. Підвищені показники АСТ абоАЛТ і /або позитивна серологічна реакція при гепатиті В або С зумовлювалибільший ризик розвитку печінкових побічних явищ в обох групах – ВІРАМУНУ і вконтрольній групі.

Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапіїВІРАМУНОМ був менше 2% серед пацієнтів з негативною пробою на гепатит В і/абоС. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризикрозвитку печінкових побічних явищ є найбільшим протягом перших 6 тижнівтерапії. Проте ймовірність ризику залишається й після цього періоду, томупротягом усього лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснюватипильний нагляд за станом пацієнта. (див. розділ “Особливості застосування”.)Клінічний гепатит може бути ізольованим або пов’язаним з висипом і/абододатковими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами аналізу функціїпечінки див. розділ “Особливості застосування”. Діти: побічні дії,пов’язані з ВІРАМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих,що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається удітей. У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала серед дітей.

 Профілактика вертикальної передачі: ні у матерів, ні удітей не виникло серйозних випадків висипу або печінкових побічних дій, якімали б відношення до ВІРАМУНУ. У цілому до списку побічних ефектів, які можнаочікувати під час терапії ВІРАМУНОМ, належать: — висип (включаючи тяжкі ізагрожуючі життю шкірні реакції, у тому числі випадки ССД/ТЕН); — синдромгіперчутливості, що характеризується висипом, пов’язаним із загальнимисимптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденомопатія, крімтого гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія, печінкова дисфункція або іншівісцеральні ушкодження, про які повідомлялося; – відхилення у ПФП (AСТ, AЛТ,гамаглютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза); — жовтуха;гепатит, включаючи тяжку і загрожуючу життю гепатотоксичність і фатальнийфулмінантний гепатит; — нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання,діарея, біль у животі, міалгія, артралгія, гранулоцитопенія, алергічна реакція(анафілаксія, ангіоневротичний набряк, кропив’янка), анемія.

Протипоказання. ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам з клінічнодостовірною гіперчутливістю до активної речовини або будь-якої допоміжноїречовини цього препарату.

ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки аботим, що пройшли попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ,більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ULN), до стабільного рівня,коли АСТ /АЛТ були нижчі 5х ULN від верхньої межі норми.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелосяприпинити прийом цих ліків через тяжку форму висипу, а також висип, якийсупроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу абогіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, що спричинив невірапін.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТабо АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, атакож тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникливідхилення у функції печінки (див. розділ “Особливості застосування”).

Передозування. Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ не відомий. Повідомляютьпро випадки передозування ВІРАМУНУ в межах від 800 до 6 000 мг/добу протягом 15діб прийому. У пацієнтів спостерігали набряки, вузлову еритему, втому,пропасницю, головний біль, безсоння, нудоту, інфільтрат у легенях,короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ ізменшення маси тіла. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.

Особливості застосування.

Вагітність і лактація. Адекватних і добре контрольованих дослідженьлікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося. ВІРАМУН слід застосовуватив період вагітності, якщо потенціальна користь виправдовує потенціальний ризикдля плоду.

Відповідно до рекомендації, згідно з якою ВІЛ-інфікованим матерям неможна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ,матерям потрібно припинити годувати груддю, навіть якщо вони одержують ВІРАМУН.

Якщо ВІРАМУН призначається як монотерапія, до нього розвивається швидкаі стійка резистентність. Тому ВІРАМУН слід завжди призначати у комбінаціїпринаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягомякого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявитипотенційно можливі тяжкі або загрожуючі життю шкірні реакції (включаючи випадкисиндрому Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйознуформу гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникненнявідхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує в перші 6 тижнів терапії.Проте по закінченню цього періоду ризик розвитку печінкових ускладнень ще існуєі стан пацієнта слід продовжувати контролювати через короткі проміжки часу.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 на початку лікування маютьпідвищений ризик розвитку печінкових побічних реакцій.

Ґрунтуючись на серйозних і загрожуючих життю випадкахгепатотоксичності, що спостерігалися у контрольованих і неконтрольованихвипробуваннях, ВІРАМУН не слід призначати жінкам, у яких показник CD4+перевищує 250 клітин/мм3 або чоловікам з показником CD4+ більшим за 400 клітин/мм3,якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.

У деяких випадках печінкові ураження прогресують, незважаючи наприпинення лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гепатиту, тяжкішкірні реакції або реакції гіперчутливості, слід припинити прийом ВІРАМУНУ йодразу пройти медичне обстеження.

Не слід поновлювати прийом Вірамуну після прояву тяжких печінкових,шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно,особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ “Спосібзастосування та дози”).

Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалисятяжкі й загрожуючі життю шкірні реакції, включаючи смертельні випадки. У разі виникненняокремих висипань слід також запровадити пильний контроль. Застосування ВІРАМУНуслід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип абовисип, що супроводжується системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі,ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язахабо суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса–Джонсона аботоксичний епідермальний некроліз. Застосування ВІРАМУНУ слід повністюприпинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, щохарактеризуються висипом із системними симптомами, плюс вісцеральні ураження,такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок або іншіознаки вісцеральних уражень (див. “Побічна дія”).

Пацієнтам слід повідомити, що переважним проявом токсичності ВІРАМУНУ євисип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що вінзменшує частоту висипу (див. “Спосіб застосування та дози”). Більшість випадківвисипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, виникають протягом перших 6 тижнів терапії,тому слід забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипупротягом цього періоду. Пацієнтів слід проінформувати, що у випадку появивисипу протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, доки висип незникне.

Супутній прийом преднізону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийомуВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного зВІРАМУНОМ, і може спричинити збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапіїВІРАМУНОМ.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотриманнявстановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримкаміж появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшитиризик більш серйозних наслідків шкірних реакцій. Жінки мають більший ризикпояви висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, доскладу якої входить ВІРАМУН, чи ні.

Будь-який пацієнт, у якого виникли серйозні висипання або висип, щосупроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураженняслизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах абосуглобах, загальний дискомфорт, повинен припинити прийом препарату. Такимпацієнтам ВІРАМУН повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлений висип, що може бути пов’язаний з прийомомВІРАМУНУ, слід зробити аналіз функції печінки. Пацієнти з помірним або значнимпідвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ULN) повинні повністю припинитиприйом ВІРАМУНУ.

У разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипом ізсистемними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія ілімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія,гранулоцитопенія і дисфункція нирок, застосування препарату слід повністюприпинити і звернутися за медичною допомогою. У таких пацієнтів застосуванняпрепарату в подальшому не поновлювати.

Печінкові реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалисятяжка і загрожуюча життю гепатотоксичність, включаючи фатальний фулмінантнийгепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якогонеобхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій єнайбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.

Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже протягомусього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами.Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявамитоксичності ВІРАМУНУ. Пацієнтам з симптомами гепатиту слід порадити припинитиприйом ВІРАМУНУ, і негайно звернутися по медичну допомогу з обов’язковимпроведенням лабораторного обстеження печінки.

Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, включаючи печінковунедостатність, яка потребує трансплантації, що виникала в осіб неінфікованихВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ як складової профілактики післяконтакту з вірусом, що є незатвердженим показанням.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ULN та/або коінфікованістьгепатитом B і/або C на початку антиретровірусної терапії, пов’язані зпідвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під часантиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких належитьВІРАМУН.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групипідвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

У жінок ризик розвитку симптоматичних, часто з появою висипань,печінкових реакцій є в 3 рази більшим (5,8% у порівнянні з 2,2%), а пацієнти зпідвищеним показником CD4 на початку прийому ВІРАМУНУ піддаються більшомуризику розвитку симптоматичних печінкових реакцій, пов’язаних з ВІРАМУНОМ.Згідно ретроспективного огляду, жінки з показником CD4 >250 клітин/мм³мають у 12 разів більший ризик симптоматичних печінкових побічних реакційпорівняно з жінками, у яких показник CD4 <250 клітин/мм³ (11,0%порівняно з 0,9%) . Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4>400 клітин/мм³ (6,3% порівняно з 1,2% у чоловіків з показникомCD4 <400 клітин/мм³).

Контроль стану печінки. Під час застосування ВІРАМУНУ повідомлялося провідхилення в показниках функції печінки, в деяких випадках у перші тижнітерапії. Часто повідомляється про безсимптомне підвищення рівня ферментівпечінки, що не є обов’язковим протипоказанням для застосування ВІРАМУНУ.Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансферази не є протипоказанням дляпродовження терапії.

Настійливо рекомендується проводити аналізи показників функції печінкиз частими інтервалами згідно з клінічними потребами пацієнта, особливо протягомперших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль повинен триватипротягом усього часу лікування ВІРАМУНОМ. Лікарі і пацієнти повинні пильностежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, щосвідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтуха, білірубінурія,ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що уразі виявлення цих ознак слід звернутися за медичною допомогою.

Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ULN до або під час лікування, аналіз функціїпечінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. ВІРАМУНне слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ULN достабілізації висхідного рівня АСТ або АЛТ < 5X ULN.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ULN протягом лікування,застосування ВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися досвоїх висхідних рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомівгепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать пробудь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ, ґрунтуючисьна клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом ВІРАМУНУслід поновити з підвищеною увагою з боку клінічних і лабораторних спостережень,починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосуванняневірапіну слід припинити зовсім.

У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризуєтьсяанорексією, нудотою, блюванням, жовтухою і результатами лабораторних аналізів(такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (завинятком гамаглютамілтрансферази), застосування невірапіну слід повністюприпинити. ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелосяприпинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншимиантиретровірусними препаратами повідомлялося також про такі ускладнення:панкреатит, периферична нейропатія або тромбоцитопенія. Ці захворювання єтиповими під час прийому інших антиретровірусних препаратів, їх появи можнаочікувати при прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими препаратами; протемалоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, що отримують ВІРАМУН або будь-яку іншуантиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовнопатогенні інфекції йінші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічнимнаглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із захворюваннями,пов’язаними з ВІЛ. Терапія ВІРАМУНОМ не зменшує ризику горизонтальноїпередачі ВІЛ-1 іншим особам.

Хоча ефективність застосування ВІРАМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1від матері до дитини вже була продемонстрована стосовно жінок, які неотримували інші антиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо,проводити до пологів лікування жінки комбінацією з антиретровірусних препаратівз метою мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

ВІРАМУН активно метаболізується печінкою, а метаболітиневірапіну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати даютьпідстави до вжиття застережних заходів при прийомі ВІРАМУНУ пацієнтами зпомірною печінковою дисфункцією. ВІРАМУН не можна призначати пацієнтам ізсерйозною печінковою дисфункцією. Фармакокінетичні результати свідчатьпро те, що в пацієнтів з нирковою недостатністю, які проходять діаліз,додаткова доза 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу можекомпенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс ВІРАМУНУ. В іншому разіпацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не мають потреби в коригуваннідози ВІРАМУНУ (див. підрозділ “Фармакокінетика”).

Жінки, які приймають ВІРАМУН, не повинні застосовувати пероральніконтрацептиви й інші гормональні методи обмеження народжуваності як єдинийметод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобіву плазмі. Крім того, у разі застосування пероральних контрацептивів длягормональної регуляції під час лікування ВІРАМУНОМ слід контролюватитерапевтичний ефект гормональної терапії.

Доступні фармакокінетичні дані свідчать про те, що одночасне застосуваннярифампіцину і невірапіну не рекомендується. Тому ці лікарські засоби не слідпризначати в комбінації. За необхідності поєднання схем лікування, в яківходить невірапін, і лікування туберкульозу, варто розглянути можливістьзастосування рифабутину. Рифабутин і невірапін можна призначати одночасно безкоригування дози (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з гострою імунною недостатністю в періодвпровадження комбінованої антивірусної терапії, може виникнути запальна реакціяна асимптоматичну або умовнопатогенну флору і спричинити серйозні клінічністани, або загострення симптомів. Зазвичай ці реакції спостерігаються протягомперших декількох тижнів або місяців з початку комбінованої антиретровірусноїтерапії. Наприклад, цитомегаловірусний риніт, генералізовані і/або фокальнімікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis carinii. Слід проводитиоцінку будь-яких запальних реакцій і у разі необхідності розпочинати лікування.

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати змеханізмами не проводилися.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами.Доведено, що ВІРАМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохромупечінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричинювати зниження плазмової концентраціїінших супутньо призначених ліків, які значною мірою метаболізуються CYP3A чиCYP2B (див. підрозділ “Фармакокінетика”). Отже, якщо пацієнт був стабілізованийна схемі лікування препаратами, які метаболізуються CYP3A чи CYР2B, і починаєлікування ВІРАМУНОМ, може виникнути потреба в корекції дози.

Нуклеозидні аналоги: у разі призначення невірапіну в комбінації іззидовудином, диданозином або залцитабіном коригувати дозу не потрібно. При застосуванніламівудину з ВІРАМУНОМ виявилося, що ВІРАМУН не має індукованогоефекту на кліренс ламівудину.

Ненуклеозидні аналоги: фармакокінетичні показники стабільноїконцентрації невірапіну не змінюються при одночасному застосуванні ефавіренцу.Проте рівень концентрації ефавіренцу знижується при прийомі невірапіну.

Саквінавір: одночасне застосування невірапіну і саквінавіру (твердіжелатинові капсули) призводить до середнього зниження на 38% площі під кривоюдля саквінавіру і до недостовірної зміни у вмісті невірапіну в плазмі крові.Клінічна значущість такої взаємодії не відома, але може бути доцільнимзбільшення дози саквінавіру. Вплив невірапіну на фармакокінетику саквінавіру(м’які гелеві капсули) за наявності 100 мг ритонавіру виявився помірним і клінічнонедостовірним.

Ритонавір: коли ВІРАМУН приймають у комбінації з ритонавіром,коригувати дозу не потрібно.

Індинавір: не досягнуто жодних визначених клінічних висновків щодопотенційного впливу одночасного застосування невірапіну і індинавіру. Слідрозглянути можливість збільшення дози індинавіру до 1 000 мг кожні 8 годин призастосуванні індинавіру з невірапіном 200 мг двічі на добу.

Нелфінавір: не виявлено достовірних змін фармакокінетичних параметрівнелфінавіру після додавання ВІРАМУНУ.

Лопінавір/ритонавір: невірапін при прийомі злопінавіром/ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) двічі на добу призводить дозниження середнього показникаAUC на 27% і зниження максимальної концентрації в крові (C_max) імінімальної концентрації в крові (C_min) відповідно на 22% і 55%.Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру/ритонавіру до 533/133 мг двічі надобу (4 капсули) з їжею. При комбінованомузастосуванні з невірапіном, якщо у пацієнтів клінічно допустима зниженачутливість до лопінавіру/ритонавіру, можна збільшити дозу лопінавіру/ритонавірудо 13/3,25 мг/кг для дітей з масою тіла 7 до <15 кг; 11/2,75 мг/кг для дітейз масою тіла 15 — 45 кг; і до максимального рівня 533/133 мг для дітей з масоютіла > 45 кг двічі на добу для пацієнтів від 6 місяців до 12 років.

При комбінованому застосуванні невірапіну з будь-якими інгібіторамипротеаз жодних підстав для занепокоєння щодо підвищення ризику застосування неспостерігалося.

Кетоконазол: кетоконазол і невірапін не слід призначати одночасно.Вплив невірапіну на ітраконазол не відомий.

Флюконазол: через ризик посиленої дії невірапіну слід виявлятиобережність, якщо ці лікарські засоби призначаються одночасно, при цьому слідзабезпечити пильний контроль стану пацієнтів. Клінічно значущого ефектуневірапіну на флюконазол не спостерігалося.

Антикоагулянти: при супутньому застосуванні цих препаратів концентраціяварфарину в плазмі може змінитися, при цьому існує ймовірність як збільшення,так і скорочення часу зсідання крові. Чистий ефект взаємодії може змінюватисяпротягом перших тижнів супутнього застосування цих препаратів або припиненняприйому невірапіну. При супутньому застосуванні варфарину і невірапіну слідстежити за протромбіновим часом.

Інгібітори ізоферменту CYP.

Рифампіцин: рифампіцин і невірапін одночасно призначати не слід, ілікарям, які хочуть застосувати рифампіцин для лікування мікобактеріальнихінфекцій для пацієнтів, які приймають невірапін, слід замінити рифампіцинрифабутином.

Рифабутин: застосування невірапіну 200 мг двічі на добу з рифабутином300 мг 4 рази на добу (або 150 мг 4 рази на добу, якщо супутньо призначенозидовудин або інгібітори протеази) призводить до недостовірних змінконцентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12% і мінімальної концентраціїв плазмі при стабільному стані (C_minss) на 3%), а такождо достовірного зменшення (20%) середнього піку концентрації в плазмі пристабільному стані (C_maxss). Не спостерігалося жодних достовірнихзмін у концентрації активного метаболіту 25-О-десацетил-рифабутину. Проте вищаваріабельність між пацієнтами може виявитись у деяких пацієнтів, в якихспостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшитидля них ризик токсичності.

Супутнє застосування ВІРАМУНУ і звіробою (Нypericumperforatum) або продуктів, що містять звіробій, не рекомендується, виходячи зповідомлення про взаємодію між звіробоєм і іншим антиретровірусним препаратом.Є припущення, що одночасний прийом ненуклеозидних інгібіторів зворотноїтранскриптази (ННІЗТ), включаючи ВІРАМУН, і звіробою знижує концентрацію ННІЗТі, таким чином, це може призвести до субоптимального рівня ВІРАМУНУ і,як наслідок, до втрати вірусологічної реакції та можливої стійкості до ВІРАМУНУчи цілого класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Інгібітори ізоферменту CYP: при супутньому призначенні невірапіну ікларитроміцину коригування дози не потрібно.

Пероральні контрацептиви: сумісне призначення невірапіну 200 мг двічіна добу з одноразовою дозою перорального контрацептиву, що містить етилестрадіол(EE) 0,035 мг і норетиндрон (NET) 1,0 мг (Орто-Новум^® 1/35), можепотребувати коригування дози перорального контрацептиву з метою адекватноголікування інших, аніж контрацепція, показань (наприклад ендометріоз), якщо вінзастосовується одночасно з невірапіном. Проте, не можна виключати ризик, що приприйманні пероральних контрацептивів, які містять естроген/прогестерон, вони нематимуть ефекту. При призначенні невірапіну жінкам дітородного вікурекомендується застосовувати інші засоби контрацепції (такі як бар’єрніметоди). У разі інших терапевтичних призначень, що потребують гормональноїрегуляції, слід контролювати терапевтичний ефект у пацієнтів, які приймаютьневірапін.

Інша інформація: утворення невірапінгідроксильних метаболітів непорушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну ітриметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібуютьутворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Слід звернути увагу на те, що концентрація інших сполук у плазмі, які єсубстратами CYP3A чи CYP2B6, при їх одночасному застосуванні з ВІРАМУНОМ можезнижуватися.

Невірапін може зменшувати концентрації метадону в плазмі, підсилюючийого метаболізм печінкою. За наявності невірапіну, показники стабільноїконцентрації метадону в крові знизилися на 42% у точці C_max і на 69%щодо тривалості дії метадону (AUC). Повідомлялося, що в пацієнтів, якіодночасно отримували ВІРАМУН і метадон, може розвинутися синдромнаркотичної абстиненції. Пацієнтів, які розпочинають лікування невірапіном, приймаючиметадон, треба наглядати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригуватидозу метадону.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30ºС.Зберігати у безпечному, недоступному для дітей місці!

Термін придатності – 3 роки (2 місяці після розкриття флакона).