ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

НЕВІРАПІН

(Nevirapine)

Загальна характеристика:

міжнародна і хімічна назви: nevirapine,

11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-5Н-дипірідо-[3,2-b:2’,3’-e][1,4]діазепін-6-он;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого, абосвітло-жовтого кольору з фаскою та рискою;

склад: 1 таблетка містить 200 мг невірапіну уперерахуванні на 100 % суху речовину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальційгідрогенфосфат дигідрат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кроскармелоза натрію,аеросил, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05A G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Противірусний препарат, ненуклеозидний інгібіторзворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини першого типу. З’єднуючисьзі зворотною транскриптазою, блокує активність РНК-залежної і ДНК-залежноїполімерази, спричиняє руйнування каталітичної ділянки ферменту. Не конкурує зматричними або нуклеозидними трифосфатами. Не пригнічує реверсивнутранскриптазу ВІЛ-2 і людські альфа, бета, гама чи сигма ДНК-полімерази. Укомбінації з зидовудином зменшує кількість вірусів у сироватці крові і збільшуєкількість CD₄-клітин. При спільному прийомі із зидовудином збільшуєтривалість часу до прогресування захворювання або смерті хворих порівняно зприйомом тільки зидовудину. При монотерапії швидко і практично завждирозвивається стійкість вірусів.

Фармакокінетика.

Всмоктування.Невірапін після прийому перорально швидко абсорбується (понад 90 %) у здоровихдобровольців і ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів. Абсолютна біодоступність у12 здорових дорослих після однократного прийому препарату становила 93±9 % длятаблеток 50 мг і 91±8 % для суспензії для перорального прийому. Післяоднократного прийому препарату в дозі 200 мг максимальна концентрація в плазмікрові C_max досягалася через 4 год і становила 2±0,4 мкг/мл (7,5мкмоль). При курсовому застосуванні препарату спостерігалося лінійне збільшеннямаксимальної концентрації в плазмі крові C_max невірапіну в плазмі вдіапазоні доз 200-400 мг/добу.

Прийомїжі, антацидів й інших лікарських препаратів, що містять лужний буфернийкомпонент (наприклад, диданозин), не впливає на абсорбцію невірапіну.

Розподілпрепарату в організмі. Невірапін є ліпофільною речовиною і практично неіонізується при фізіологічному значенні рН. Після внутрішньовенного введенняздоровим дорослим передбачуваний об’єм розподілення Vd становив 1,21±0,09 л/кг,що підтверджує гарний розподіл невірапіну в тканинах людини. Добре проникаєкрізь плацентарний бар’єр і виявляється в грудному молоці. Концентраціяневірапіну в спинномозковій рідині становить 45 % (± 5%) від концентрації вплазмі.

При концентрації в плазмі 1-10 мкг/мл зв’язується з білками плазми на60 %.

Мінімальне рівноважне розподілення Cssmin досягалася при застосуванніпрепарату в дозі 400 мг/добу і становила 4,5±1,9 мкг/мл (17±7мкмоль) (n=242).

Метаболізмі виведення з організму. Біотрансформується за допомогою печінковихмікросомальних ферментів системи цитохрому P450, переважно ізоферментами CYP3Aз утворенням декількох гідроксильованих метаболітів.

Виводиться нирками (близько 80 %) у вигляді кон’югованих із глюкуроновоюкислотою метаболітів, у незначних кількостях – у незміненому вигляді.

Було показано, що невірапін здатний індукувати мікросомальні ферментисистеми P450. Фармакокінетична самоіндукція характеризується приблизно1,5-2-разовим збільшенням уявного кліренса невірапіну при прийомі препаратувсередину по 200 мг 2 рази/добу протягом 2-4 тижнів порівняно з прийомомпрепарату в цій дозі одноразово. Самоіндукція також приводить до відповідногозменшення кінцевого періоду напіввиведення T_1/2 з 45 год при прийоміпрепарату одноразово до 25-30 год при курсовому прийомі препарату у дозі200-400 мг/добу.

Фармакокінетикапри клінічних випадках. Фармакокінетичні параметри не змінюються залежно відвіку (в інтервалі 19-68 років) чи етнічної приналежності. Об’єм розподілення Vdу жінок трохи вище, ніж у чоловіків, але при прийомі препарату одноразово ібагаторазово будь-яких пов’язаних із статтю значних розходжень у концентраціїневірапіну не було виявлено.

При проведенні фармакокінетичних досліджень у ВІЛ-1 інфікованих дітейвстановлено, що площа підфармакокінетичної кривої AUC і максимальнаконцентрація в плазмі крові Cmax підвищувалися пропорційно збільшенню дози.Після закінчення абсорбції концентрація невірапіну в плазмі крові лінійнознижувалася з часом.

Кліренс невірапіну в перерахуванні на масу тіла досягав максимальнихзначень у пацієнтів віком від 1 до 2 років, потім знижувався пропорційно віку.Кліренс невірапіну в пацієнтів віком до 8 років був приблизно в 2 рази нижче,ніж у дорослих пацієнтів. Період напіввиведення T_1/2 післядосягнення рівноважного розподілення Css становив у середньому 25,9±9,6 год(для групи ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів із середнім віком 11 міс).

При тривалому застосуванні період напіввиведення T_1/2 утермінальну фазу змінюється залежно від віку і становить у дітей віком від 2міс до 1 року – 32 год, 1-4 років – 21 год, 4-8 років – 18 год, старше 8 років– 28 год.

Показання для застосування. ВІЛ-1 інфекція у дорослих та дітей (у сполученніз іншими протиретровірусними препаратами). Профілактика передачі ВІЛ-1 інфекціївід матері до плоду жінкам, що не отримують протиретровірусне лікування під часпологів. Профілактика ВІЛ-1 інфекції у немовлят (Невірапін може бутипризначений одноразово матері під час пологів і одноразово немовляті протягом72 годин після народження).

Спосіб застосування і дози. Дорослим призначають препарат у дозі 200мг 1 раз на добу щоденно протягом перших 14 днів (вступний період, дляуникнення ризику розвитку висипу), потім дозу збільшують до 200 мг 2 рази надобу щоденно (у комбінації принаймні з 2 антиретровірусними препаратами).

Пацієнтам, у яких під час 14-денного вступногоперіоду застосування невірапіну (200 мг/добу) з’явився висип, не слід проводитизбільшення дози до повного зникнення висипу.

Прийом невірапіну необхідно припинити пацієнтам зпомірними чи вираженими змінами показників функціонального стану печінки (завинятком ГГТ (L-гамма-глютамін-трансферази)) до того часу, коли ці показники неповернуться до вихідного рівня. Після цього невірапін можна знову призначати по200 мг/добу. Наступне збільшення дози (по 200 мг 2 рази/добу) варто проводити звеликою обережністю після тривалого періоду спостереження за пацієнтом. Зповторною появою змін показників печінки прийом невірапіну слід остаточноприпинити.

Пацієнтам, що не одержували невірапін більше 7 днів,лікування відновлюють, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, потімзбільшують дозу до 200 мг 2 рази/добу.

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитинирекомендують одноразове введення невірапіну вагітній під час пологів у дозі 200мг з наступним одноразовим пероральним введенням новонародженому протягом 72год після народження у дозі 2 мг/кг маси тіла.

Дітям віком від 2 міс до 8 років призначаютьпрепарат у дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом перших 14 днів, потімпо 7 мг/кг 2 рази на добу. Доза, рекомендована для дітей віком від 8 років істарше, становить 4 мг/кг 1 раз на добу протягом перших 14 днів, потім по 4мг/кг 2 рази на добу.

Добова доза пацієнтам будь-якого віку не повиннаперевищувати 400 мг.

Рекомендований режим дозування невірапіну пацієнтамз порушеннями функції печінки, нирковою недостатністю або пацієнтам, щоперебувають на гемодіалізі, не розроблений.

Побічна дія.

Дерматологічні реакції: макуло-папульозний еритематозний шкірний висип,що супроводжується свербежем або без нього, який виникає на тулубі, обличчі абокінцівках (більшість випадків висипу відзначається протягом перших 28 днів).

Алергічні реакції: пропасниця, артралгія, міалгія, лімфоаденопатія, щосупроводжуються одним або декількома з нижченаведених симптомів: гепатитом,еозинофілією, гранулоцитопенією, порушенням функції нирок і симптомами, щосвідчать про ураження інших внутрішніх органів. У деяких випадках відзначалисяанафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, синдромСтівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (що у поодиноких випадкахпризводили до летального кінця).

З боку ШКТ: зміни лабораторних показників функціонального стану печінки(підвищення активності ГГТ (L-гамма-глютамін-трансферази) (найчастіше), АЛТ(аланін-амінотрансферази), АСТ (аспартат-амінотрансферази), ЛФ (лужноїфосфатази) і рівня загального білірубіну). Повідомлялося про випадки розвиткужовтухи, а також виражених чи загрозливих для життя гепатотоксичних реакцій (ут. ч. фульмінантного гепатиту). Також відзначалися нудота, блювання, діарея,болі в животі.

З боку системи кровотворення: гранулоцитопенія (частіше у дітей).

З боку ЦНС: підвищена стомлюваність, головний біль, сонливість.

Інші: пропасниця,міалгія.

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату,виражена функціональна недостатність печінки.

Передозування. У пацієнтів при передозуванні Невірапіну в добовійдозі 800-1800 мг/добу із тривалістю лікування до 15 днів відзначався набряк,вузлувата еритема, головний біль, безсоння, нудота, утворення інфільтратівлегенів, висип, запаморочення, блювання і втрата маси тіла.

Лікування. При гострому передозуванні показане промивання шлунка,штучне викликання блювання, ентеросорбенти, висока очисна клізма; у важкихвипадках – корекція кислотно-лужної рівноваги КЛР і електролітів плазми,форсований діурез.

При хронічномупередозуванні буває досить припинення прийому препарату для зникнення симптомівотруєння. Специфічного антидоту немає.

Особливостізастосування.Слід враховувати, що перші 8 тижнів лікування невірапіном є критичним періодом,що вимагає ретельного спостереження за пацієнтами для швидкого виявлення можливихтяжких і загрозливих для життя шкірних реакцій (у т. ч. синдромуСтівенса-Джонсона, синдрому Лайела), вираженого гепатиту або нирковоїнедостатності. Протягом вступного 14-денного періоду особлива увага повиннабути приділена ретельному дотриманню режиму дозування.

Прийомневірапіну варто припинити, якщо в пацієнтів відзначається поява вираженоговисипу або висипу в сполученні з пропасницею, утворенням везикул, ураженнямпорожнини рота, кон’юнктивітом, набряком обличчя, міалгією чи артралгією, загальнимнездужанням, а також при виражених змінах печінкових проб, еозинофилії,гранулоцитопенії, гепатиті, нирковій недостатності чи появі ознак порушенняфункції інших внутрішніх органів. У таких випадках невірапін повторно непризначається.

Пацієнтиповинні бути інформовані про те, що головним симптомом токсичної дії препаратує поява висипу, і тому з появою будь-яких змін шкірних покривів слід негайнозвернутися до лікаря. Пацієнти повинні бути попереджені про неприпустимістьзбільшення дози до моменту повного зникнення дерматологічних реакцій у випадкуїх появи в перші 14 днів лікування.

Більшачастина висипань, пов’язаних з прийомом невірапіну, спостерігається протягомперших 6 тижнів після початку лікування, тому слід ретельно контролювати станшкірних покривів у цей період часу.

Призначенняпреднізолону (у дозі 40 мг/добу протягом перших 14 днів застосуванняневірапіну) приводить до зменшення частоти виникнення висипу, пов’язаного зпризначенням невірапіну, але одночасно може призводити до збільшення частотивиникнення висипу протягом перших 6 тижнів лікування невірапіном.

Порушенняпочаткового режиму дозування препарату (по 200 мг/добу протягом вступногоперіоду) підвищує частоту розвитку шкірних реакцій.

Слідвраховувати, що при прийомі невірапіну зростає ризик розвитку гепатотоксичнихреакцій, фульмінантного гепатиту і печінкової недостатності (особливо в перші 8тижнів прийому препарату або в більш пізній термін). Тому прийом невірапінуслід припинити з появою змін показників функції печінки доти, поки ці показникине повернуться до вихідного рівня. З повторною появою таких змін прийомневірапіну повинен бути остаточно припинений.

Підвищенийрівень АЛТ (аланін-амінотрансферази), АСТ (аспартат-амінотрансферази) допочатку антиретровірусної терапії збільшує ризик розвитку небажаних ефектів збоку печінки при призначенні препарату. Пацієнти повинні бути інформовані проте, що з появою будь-яких змін з боку печінки варто негайно звернутися долікаря.

Слідвраховувати, що при застосуванні невірапіну як монотерапії швидко і практичнозавжди розвивається стійкість вірусів до препарату. Тому невірапін необхіднопризначати в комбінації принаймні з двома антиретровірусними препаратами(переважно такими, які раніше хворим не застосовувалися).

Нафоні лікування невірапіном можуть відзначатися побічні ефекти, характерні длявсіх антиретровірусних засобів (анемія, панкреатит, периферичні нейропатії,тромбоцитопенії). Причинний зв’язок цих проявів з прийомом препаратумалоймовірний.

Упацієнтів, що одержують невірапін, можливе прогресування захворювань, включаючиопортуністичні інфекції, пов’язані з ВІЛ-1 інфекцією. Тому дана категоріяпацієнтів повинна бути під спостереженням лікаря.

Віддаленіефекти невірапіну на даний час не відомі.

Прийомневірапіну не зменшує ризик передачі ВІЛ-1 при статевому контакті. У періодпризначення препарату рекомендується застосування бар’єрних методівконтрацепції.

Пацієнтиповинні бути поінформовані про необхідність щоденного прийому невірапіну. Дозапрепарату не повинна змінюватися без консультації з лікарем. Якщо прийомчергової дози був пропущений, слід прийняти наступну дозу якомога швидше. Недопускається подвоєння пропущеної дози.

Приодночасному застосуванні препарату і гормональних контрацептивів слідконтролювати ефективність останніх.

Зобережністю слід призначати препарат пацієнтам з порушеннями функції печінкиабо нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок, що перебувають на діалізі,рекомендується призначати невірапін у дозі 200 мг додатково після кожноїпроцедури діалізу. Це дає змогу компенсувати вплив діалізу на кліренспрепарату. У пацієнтів із кліренсом креатиніну КК>20 мл/хв корекція дози непотрібна.

Контрольлабораторних показників.

Слідпроводити динамічний контроль функціонального стану печінки, особливо протягомперших 6 міс. При збільшенні значень АЛТ (аланін-амінотрансферази) і АСТ(аспартат-амінотрансферази) у 2 рази варто частіше контролювати функціїпечінки. Якщо значення АЛТ (аланін-амінотрансферази) і АСТ (аспартат-амінотрансферази)перевищують верхню межу норми більше, ніж у 5 разів, препарат треба негайновідмінити. У випадку зниження значень ферментів можливо повторне призначенняневірапіну, яке починають з 14-денного вступного періоду в режимі 200 мг/добу знаступним збільшенням до 400 мг/добу. При повторних швидких негативних змінахпоказників функції печінки препарат слід відмінити.

Безсимптомнепідвищення ГГТ (L-гамма-глютамін-трансферази) не є показанням для відміниневірапіну.

Зпоявою клінічних і лабораторних (помірні чи виражені зміни показників функціїпечінки, крім ГГТ (L-гамма-глютамін-трансферази)) ознак гепатиту невірапінповністю відміняють і повторно не призначають.

Результатиекспериментальних досліджень.

Удослідженнях, проведених на лабораторних тваринах, не виявлено мутагенної ікластогенної дії в серії експериментів in vitro і in vivo, включаючи оцінкугенних мутацій у мікроорганізмів.

Впливна здатність керувати автотранспортом і механізмами.

Спеціальнихдосліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем і механізмами непроводилось. Але є повідомлення про виникнення сонливості при застосуванніневірапіну. При виникненні сонливості пацієнтам, що застосовують невірапін,рекомендується утриматися від керування автомобілем та виконання інших потенційнонебезпечних видів діяльності, які потребують підвищеної уваги та швидкостіпсихомоторних реакцій.

Вагітність і лактація.

Адекватних і суворо контрольованих дослідженьбезпеки застосування невірапіну при вагітності не проводилось. Тому невірапінпри вагітності призначають тільки у тих випадках, коли можлива користь дляматері перевищує потенційний ризик для плоду. ВІЛ-інфікованим матерям нерекомендується годувати дитину груддю через ризик інфікування дитини.

Взаємодіяз іншими лікарськими засобами. Підсилює ефект інших противірусних препаратів, щоінгібують реплікацію (зворотну транскриптазу) ретровірусів (зидовудин,ламівудин, ставудин, диданозин, зальцитабін). Індуктори цитохрому Р450(рифампіцин, рифабутин) зменшують концентрацію препарату в крові, блокатори(циметидин, макроліди) підвищують і подовжують період напіввиведення Т_1/2.Дані про спільне застосування невірапіну й інших препаратів, що метаболізуютьсяза допомогою цитохрому Р450 (CYPЗА), або які впливають на активність цьогоферменту, на даний час є недостатніми, тому спільне застосування цих препаратівповинно проводитися під ретельним терапевтичним контролем.

Невірапінзнижує в плазмі рівень контрацептивних засобів (етинілестрадіолу таноретиндрону).

Приодночасному призначенні невірапіну і препаратів, що містять екстракти звіробою,можливо зниження концентрації першого в крові, внаслідок чого ймовірністьрозвитку стійкості ВІЛ-1 до препарату зростає.

Умови ітерміни зберігання. Зберігають у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці,при температурі не вище 25 ^оС. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпустку. За рецептом.

Упаковка. По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 6 або 10 контурнихчарункових упаковок у пачці.

Виробник. ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”.

Адреса. Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.