ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

Вірамун ®

(Viramune®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nevirapine;11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридо[3.2-b:2’3’-е][1.4]діазепін-6-один;

основні фізико-хімічні властивості: білі овальні двоопуклі таблетки, на одномубоці вказано “54 193” з окремим розподілом “54” та “193", на другому -маркування із символом компанії ВI;

склад: 1 таблетка містить невірапіну безводного 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат,повідон К25, натрію крохмаль гліколят (тип А), аеросил 200, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидніінгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозиднийінгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв’язуєтьсябезпосередньо зі зворотною транскриптазою й блокує РНК-залежну та ДНК-залежнуактивність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту.Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидтрифосфатами.Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотноїДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

Фармакокінетика.Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90%)після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1.Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дозистановила 93% (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентраціяневірапіну в плазмі 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийомуразової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентраціяневірапіну в межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійнаконцентрація невірапіну 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужногобуфера (наприклад, диданозин) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і виявляється в грудномумолоці. Невірапін приблизно на 60% зв’язується з білками плазми в діапазоніплазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну вспинномозковій рідині людини становила 45% від його концентрації в плазмі. Цевідношення приблизно дорівнює частці, що не зв’язується з білками плазми.

Невірапін біотрансформується через (окислювальний) метаболізм за участюцитохрому P450 до декількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitroмікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізмневірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з рядуCYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препаратвиводиться переважно з сечею (81,3%) , а незначна частина – з фекаліями(10,1%). Понад 80% препарату в сечі становлять глюкоронідні сполукигідроксильних метаболітів. Лише <3% загальної дози виводиться у незмінномувиді.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. Уміру продовження лікування при дозі 200–400 мг/добу протягом 2–4 тижнівфармакокінетика характеризується приблизно 1,5–2-разовим збільшенням видимогокліренса невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція такожпризводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмівід приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25–30 годин післябагаторазових доз 200–400 мг/добу.

Хоча (порівняно з чоловіками) при спостереженні осіб жіночої статі вних, з поправкою на масу, виявляється трохи вищий об’єм розподілу невірапінуякихось достовірних розбіжностей між статями в плазмовій концентраціїневірапіну після застосування разових чи багаторазових доз не відзначалося.Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежновід віку (у межах 18–68 років) чи раси.

Ниркова дисфункція: Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка)не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак восіб з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу,протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площи підфармакокінетичною кривою (далі – AUC) ВІРАМУНУ на 43,5%. Так само мало місценакопичення в плазмі метаболітів гідроксиневіпарину. Отже, для компенсаціїефекту діалізу на кліренс ВІРАМУНУ можна було б підсилити терапію ВІРАМУНОМдодатковою дозою 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу. В іншихвипадках пацієнти з кліренсом креатиніну => 20 мл/хв. не потребують корекціїдози ВІРАМУНУ.

Печінкова дисфункція: Пацієнти з незначною й помірною дисфункцієюпечінки, визначеною за класифікаційною шкалою Child-Pugh <= 7, не потребуютькорекції дози ВІРАМУНУ.

Проте фармакокінетика ВІРАМУНУ в однієї особи, у якоїпоказник класифікаційної шкали Child-Pugh дорівнював 8 і при асцитах помірногота тяжкого ступеня, дає підстави вважати, що пацієнтам з погіршенням функціїпечінки може загрожувати небезпека накопичення невірапіну у великому колікровообігу (див. розділ “Особливості застосування”).

Фармакокінетика у дітей. Кліренс невірапіну, скоригований до маси тіла,досягав максимальних показників у віці 1–2 роки і потім знижувався зізбільшенням віку. Явний кліренс невірапіну скоригований до маси тіла, бувприблизно у два рази вищим у дітей молодше 8-ми років порівняно із дорослими.Період напівжиття невірапіну в цілому після прийому дози до досягненнястабільної концентрації становив 25,9 годин.

Показання для застосування. Лікування ВІЛ-1-інфікованих (в комбінації зіншими антиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитиниу вагітних жінок, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, атакож у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі: Рекомендована доза ВІРАМУНУ – одна таблетка 200 мг щодняпротягом перших 14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду,оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипки), після чогоприймають одну таблетку 200 мг двічі на добу у поєднанні принаймні з двома додатковимиантиретровірусними засобами. При супутній терапії слід дотримуватисярекомендованого виробниками дозування ліків та контролю під час їхзастосування.

Діти: Рекомендована пероральна доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії длявнутрішнього застосування для прийому дітьми віком від 2-х місяців до 8 років –4 мг/кг раз на добу протягом двох тижнів, після чого слід приймати 7 мг/кгдвічі на добу. Дітям 8 років і старше рекомендується доза ВІРАМУНУ таблеток абосуспензії для внутрішнього застосування 4 мг/кг один раз на добу протягом 2-хтижнів, потім 4 мг/кг двічі на добу.

Повна добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400мг.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідністьщоденного застосування ВІРАМУНУ, так як було призначено лікарем. Якщо прийомбуло пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомогашвидше.

До того, як призначати терапію ВІРАМУНОМ, а також з належнимиінтервалами протягом терапії слід робити клінічні хімічні аналізи, включаючи аналізфункції печінки (див. “Особливості застосування”).

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийомудобової дози в 200 мг стався висип, не можна підвищувати дозу доти, поки він немине (див. “Особливості застосування”).

Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більше ніж на 7 днів,повинні знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах, вживаючи 200мг (4 мг/кг/добу для дітей) один раз на добу (початковий період) і потімтаблетку 200 мг (4 або 7 мг/кг двічі на добу, відповідно до віку – для дітей)двічі на добу.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується такий режим дозування длявагітних жінок та їхніх немовлят:

Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.

Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішньогозастосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо матиприйняла дозу ВІРАМУНУ менше ніж за дві години до пологів, немовляті слідпризначити одноразову дозу ВІРАМУНУ 2 мг/кг одразу після народженняі повторну дозу 2 мг/кг протягом 24–72 годин після отримання першої дози.

Побічна дія.Дорослі: крім висипу йвідхилень в аналізах функції печінки, найбільш розповсюдженими побічнимиефектами, пов’язаними з терапією ВІРАМУНОМ, що спостерігалися протягомусіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль,блювання, діарея, шлунковий біль і міалгія. У дуже поодиноких випадках терапіяВІРАМУНОМ може викликати анемію або нейтропенію. У поодиноких випадкахповідомлялося про артралгію як про автономне захворювання в пацієнтів, щоотримували терапію, до схеми якої входить ВІРАМУН.

Найбільш серйозними побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона(ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), важка форма гепатиту абосерйозна дисфункція печінки і синдром гіперчутливості, що характеризуєтьсявисипом з такими загальними симптомами, як пропасниця, артралгія, міалгія ілімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія,гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичнимперіодом, який потребує пильного нагляду (див. розділ “Особливостізастосування”). Шкіра і підшкірні тканини. Найбільш типовим клінічнимвиявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Важкі або життєзагрожуючішкірні реакції виникають з частотою приблизно у 2%. До них належать синдромСтівенса-Джонсона (ССД) або рідше – токсичний епідермальний некроліз (ТЕН),який переважно виникає протягом перших шести тижнів терапії. Висипання буваютьабо незалежними, або в контексті синдрому гіперчутливості, якийхарактеризується такими загальними проявами, як пропасниця, артралгія, міалгіяі лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія,гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Є повідомлення про смертельні наслідкисиндрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу і синдромугіперчутливості.

Висипання зазвичай незначне або помірне, у вигляді плямисто-папульознихеритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі йкінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію,ангіоневротичний набряк і кропивницю).

Переважна більшість випадків висипу будь-якої важкості трапляєтьсяпротягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізахспостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторнихпоказників функції печінки (далі – ПФП), включаючи АЛТ, АСТ,гамаглютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза. Найчастішетрапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Є повідомленняпро випадки жовтяниці. У пацієнтів, що приймали невірапін, спостерігалисявипадки гепатиту, серйозної і життєво небезпечної гепатотоксичності тафатального миттєвого гепатиту. Підвищені показники АСТ або АЛТ і /або позитивнасерологічна реакція при гепатиті В або С зумовлювали більший ризик розвиткупечінкових побічних явищ в обох групах: ВІРАМУНУ й контрольній групі.

Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапіїВІРАМУНОМ був менше 2% серед пацієнтів з негативною пробою на гепатит В і/абоС. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризикрозвитку печінкових побічних явищ є найбільшим протягом перших 6 тижнівтерапії. Проте ймовірність ризику залишається й після цього періоду, томупротягом усього лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснюватипильний нагляд за станом пацієнта. (див. розділ “Особливості застосування”.)Клінічний гепатит може бути ізольованим або пов’язаним з висипом і /абододатковими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами аналізу функціїпечінки див. розділ “Особливі застереження”. Діти: побічні дії,пов’язані з ВІРАМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих,що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається удітей. Профілактика вертикальної передачі: ні у матерів, ні у дітей невиникло серйозних випадків висипу або печінкових побічних дій, які мали бвідношення до ВІРАМУНУ. У цілому до списку побічних ефектів, які можнаочікувати під час терапії ВІРАМУНОМ, належать: — висипи (включаючи важкі іжиттєзагрожуючі шкірні реакції, у тому числі випадки ССД/ТЕН); — синдромгіперчутливості, що характеризується висипом, пов’язаним із загальнимисимптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденомопатія, крімтого гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія, печінкова дисфункція або іншівісцеральні ушкодження про які повідомлялося; – відхилення у ПФП (AСТ, AЛТ,гамаглютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза); — жовтяниця;гепатит, включаючи важку і життєзагрожуючу гепатотоксичність і фатальнийфулмінантний гепатит; — нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання,діарея, біль у животі, міалгія, артралгія, гранулоцитопенія, алергічна реакція(анафілаксія, ангіоневротичний набряк, кропивниця), анемія.

Протипоказання. ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам з клінічнодостовірною гіперчутливістю до активної речовини або будь-якої допоміжноїречовини цього препарату.

ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам з важкою дисфункцією печінки аботим, що пройшли попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ,більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ULN), до стабільного рівня,коли АСТ /АЛТ були нижчі 5х ULN від верхньої межі норми.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелосяприпинити прийом цих ліків через важку форму висипу, а також висип, щосупроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу абогіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, що викликав невірапін.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТабо АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, атакож тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникливідхилення у функції печінки (див. розділ “Особливості застосування”).

Передозування. Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомляютьпро випадки передозування ВІРАМУНУ в межах від 800 до 6000 мг на добу протягомперіоду до 15 діб. У пацієнтів спостерігали набряки, вузлову еритему, втому,пропасницю, головний біль, безсоння, нудоту, інфільтрат у легенях, короткочаснезапаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зниження ваги. Післяприпинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.

Особливості застосування.

Вагітність та лактація. Адекватних і добре контрольованих дослідженьлікування вагітних жінок від ВІЛ-інфекції не проводилося. ВІРАМУН слідвикористовувати протягом вагітності, якщо потенціальна користь виправдовуєпотенціальний ризик для плоду.

Відповідно до рекомендації, згідно з якою ВІЛ-інфікованим матерям неможна вигодовувати груддю своїх дітей, щоб уникнути ризику післяпологовоїпередачі ВІЛ, матерям потрібно припинити годувати груддю, навіть якщо вониодержують ВІРАМУН.

Якщо ВІРАМУН призначається як монотерапія, до нього розвивається швидкаі стійка резистентність. Тому ВІРАМУН слід завжди призначати у комбінаціїпринаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягомякого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявитипотенційно можливі важкі або загрожуючі життю шкірні реакції (включаючи випадкисиндрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйознуформу гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхиленьз боку печінки і шкірних реакцій існує в перші 6 тижнів терапії. Жінки іпацієнти з підвищеною кількістю CD4 мають підвищений ризик виникнення побічнихявищ з боку печінки. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом14-денного початкового періоду (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

Шкірні реакції. У пацієнтів, що отримували ВІРАМУН, спостерігалисяважкі й загрожуючі життю шкірні реакції, включаючи смертельні випадки. У разівиникнення окремих висипів слід також запровадити пильний контроль. ПрийомВІРАМУНу слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висипабо висип, що супроводжується системними симптомами (такими, як пропасниця,пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язахабо суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона аботоксичний епідермальний некроліз. Прийом ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщоу пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипом ізсистемними симптомами, плюс вісцеральні ураження, такі, як гепатит,еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок або інші ознаки вісцеральнихуражень (див. “Побічна дія”).

Пацієнтам слід повідомити, що переважним проявом токсичності ВІРАМУНУ євисип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що вінзменшує частоту висипу (див. “Спосіб застосування та дози”). Більшість випадківвисипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, виникають протягом перших шести тижнівтерапії, тому слід запровадити пильний нагляд над пацієнтами щодо появи висипупротягом цього періоду. Пацієнтів слід проінструктувати, що у випадку появивисипу протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, доки висип незникне.

Супутній прийом преднізону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийомуВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного зВІРАМУНОМ, і може викликати збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапіїВІРАМУНОМ.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотриманнявстановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримкаміж появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшитиризик більш серйозних наслідків шкірних реакцій. Жінки мають більший ризикпояви висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, доскладу якої входить ВІРАМУН, чи ні.

Будь-який пацієнт, у якого з’явилися серйозні висипання або висип, щосупроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураженняслизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах абосуглобах, загальний дискомфорт повинен припинити прийом препарату. Такимпацієнтам ВІРАМУН повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлений висип, що може бути пов’язаний з прийомомВІРАМУНУ, слід провести аналіз функції печінки. Пацієнти з помірним або значнимпідвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ULN) повинні повністю припинитиприйом ВІРАМУНУ.

У разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипом ізсистемними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія ілімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія,гранулоцитопенія і дисфункція нирок, прийом препарату слід повністю припинити ів подальшому не поновлювати.

Печінкові реакції. У пацієнтів, що отримували ВІРАМУН, спостерігалисяважка й життєзагрожуюча гепатотоксичність, включаючи фатальний фулмінантнийгепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якогонеобхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій єнайбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групипідвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже протягомвсього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами.Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявамитоксичності ВІРАМУНУ і що в разі виникнення симптомів, які можуть свідчити прогепатит, їм слід без зволікань звернутися до лікаря.

Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, включаючи печінковунедостатність, яка потребує трансплантації, що виникала в осіб неінфікованихВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ, як складової профілактики післяконтакту з вірусом, що є незатвердженим показанням.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ULN та/або ко-інфекованістьгепатитом B і/або C на початку антиретровірусної терапії, пов’язане зпідвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під часантиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких входитьВІРАМУН.

Ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипом, у жіноквтричі більший, ніж у чоловіків (4,6% порівняно з 1,5%). Пацієнти з підвищеноюкількістю CD4 можуть також мати підвищений ризик виникнення печінкових уражень,пов’язаних з висипом, при прийомі ВІРАМУНУ. Досвід застосування препаратусвідчить, що жінки з рівнем CD4 >250 клітин/мм³ мали в 9 разіввищий ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипанням, порівняно зжінками, у яких кількість CD4 <250 клітин/мм³ (8,4% порівняно з0,9%). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків із кількістю CD4 >400клітин/мм³ порівняно з чоловіками, у яких кількість CD4 < 400клітин/мм³ (4,5% порівняно з 0,7%). Контроль за станом печінки. Підчас застосування ВІРАМУНУ повідомлялося про відхилення в показниках функціїпечінки, в деяких випадках у перші тижні терапії. Часто повідомляється пробезсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковопротипоказанням до застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівнягамаглютамілтрансферази не є протипоказанням до продовження терапії.

Настійливо рекомендується проводити аналізи показників функції печінкиз частими інтервалами, згідно з клінічними потребами пацієнта, особливопротягом перших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль повинентривати протягом усього часу лікування ВІРАМУНОМ. Лікарі і пацієнти повинніпильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, щосвідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія,ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що уразі виявлення цих ознак, слід звернутися по медичну допомогу.

Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ULN до або під час лікування, аналіз функціїпечінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. ВІРАМУНне слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ULN достабілізації висхідного рівня АСТ або АЛТ < 5X ULN.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ULN протягом лікування, прийомВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїхвисхідних рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомівгепатиту або загальних симптомів, і якщо результати аналізів не свідчать проякі-небудь порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ,ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку.Прийом ВІРАМУНУ слід поновити з підвищеною увагою з боку клінічних ілабораторних спостережень, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, післячого перейти на прийом 400 мг на добу. У разі повторного виникнення відхилень уфункції печінки, прийом невірапіну слід припинити зовсім.

У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризуєтьсяанорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів(такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (завинятком гама-глютамілтрансферази), прийом невірапіну слід повністю припинити.ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити йогоприйом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншимиантиретровірусними препаратами повідомлялося також про такі ускладнення:панкреатит, периферична невропатія або тромбоцитопенія. Ці захворювання єтиповими під час прийому інших антиретровірусних препаратів, їх появи можнаочікувати при прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими препаратами; протемалоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, що отримують ВІРАМУН або будь-яку іншуантиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції йінші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічнимнаглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із захворюваннями, пов’язанимиз ВІЛ. Терапія ВІРАМУНОМ не зменшує ризик горизонтальної передачі ВІЛ-1іншим особам.

Хоча ефективність застосування ВІРАМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1від матері до дитини вже була продемонстрована щодо жінок, які не отримувалиінші антиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити допологів лікування матері комбінацією з антиретровірусних препаратів, з метоюмінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

ВІРАМУН активно метаболізується печінкою, а метаболітиневірапіну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати даютьпідстави до вжиття застережних заходів при прийомі ВІРАМУНУ пацієнтами зпомірною печінковою дисфункцією. ВІРАМУН не можна призначати пацієнтам ізсерйозною печінковою дисфункцією. Фармакокінетичні результати свідчатьпро те, що в пацієнтів з нирковою недостатністю, які проходять діаліз,додаткова доза 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу можекомпенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс ВІРАМУНУ. В іншому разіпацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв. не мають потреби вкоригуванні дози ВІРАМУНУ (див. розділ “Фармакокінетика”).

Жінки, які приймають ВІРАМУН, не повинні застосовувати пероральніконтрацептиви й інші гормональні методи обмеження народжуваності як єдинийметод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобіву плазмі. Крім того, у разі використання пероральних контрацептивів длягормональної регуляції під час лікування ВІРАМУНОМ слід контролюватитерапевтичний ефект гормональної терапії.

Доступні фармакокінетичні дані свідчать про те, що супутнє використаннярифампіцину і невірапіну не рекомендується. Тому ці лікарські засоби не слідпризначати в комбінації. При необхідності поєднання схем лікування, в яківходить невірапін, і лікування туберкульозу, варто розглянути можливістьзастосування рифабутину. Рифабутин і невірапін можна призначати одночасно безкоригування дози (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати змеханізмами не проводилися.

Взаємодіяз іншими лікарськими засобами. Доведено, що ВІРАМУН є індуктором метаболічнихферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може викликати зниженняплазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною міроюметаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. Розділ “Фармакокінетика”). Отже, якщопацієнт був стабілізований на схемі лікування препаратами, які метаболізуютьсяCYP3A чи CYР2B, і починає лікування ВІРАМУНОМ, може виникнути потреба вкорекції дози.

Нуклеозидні аналоги: у разі призначення невірапіну в комбінації іззидовудином, диданозином чи залцитабіном коригувати дозу не потрібно. Припризначенні ламівудину з ВІРАМУНОМ виявилося, що ВІРАМУН не маєіндукованого ефекту на кліренс ламівудину.

Ненуклеозидні аналоги: фармакокінетичні показники стабільноїконцентрації невірапіну не змінюються при одночасному призначенні ефавіренцу.Проте рівень концентрації ефавіренцу знижується при прийомі невірапіну.

Саквінавір: одночасне призначення невірапіну і саквінавіру (твердіжелатинові капсули) призводить до середнього зниження на 38% площі під кривоюдля саквінавіру і до недостовірної зміни у вмісті невірапіну в плазмі крові.Клінічна значимість такої взаємодії не відома, але може бути доцільнимзбільшення дози саквінавіру. Вплив невірапіну на фармакокінетику саквінавіру(м’які гелеві капсули) при наявності 100 мг ритонавіру виявився помірним іклінічно недостовірним.

Ритонавір: коли ВІРАМУН приймають у комбінації з ритонавіром,коригувати дозу не потрібно.

Індинавір: не досягнуто жодних визначених клінічних висновків щодопотенційного впливу одночасного призначення невірапіну й індинавіру. Слідрозглянути можливість збільшення дози індинавіру до 1000 мг кожні 8 годин припризначенні індинавіру з невірапіном 200 мг двічі на добу.

Нелфінавір: Не виявлено достовірних змін фармакокінетичних параметрівнелфінавіру після додавання ВІРАМУНУ.

Лопінавір/ритонавір: невірапін при прийомі злопінавіром /ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) двічі на добу призводить дозниження середнього показникаAUC на 27% і зниження максимальної концентрації в крові (C_max) імінімальної концентрації в крові (C_min), відповідно, на 22% і 55%.Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру /ритонавіру до 533/133 мг двічі надобу (4 капсули) з їжею. При комбінованомузастосуванні з невірапіном, якщо у пацієнтів клінічно допустима зниженачутливість до лопінавіру /ритонавіру, можна збільшити дозу лопінавіру /ритонавіру до 13/3,25 мг/кг для дітей вагою 7 до <15 кг; 11/2,75 мг/кг длядітей вагою 15 — 45 кг; і до максимального рівня 533/133 мг для дітей вагою> 45 кг двічі на добу для пацієнтів віком від 6 місяців до 12 років.

При комбінованому застосуванні невірапіну з будь-якими інгібіторамипротеаз жодних підстав для занепокоєння щодо підвищення ризику застосування неспостерігалося.

Кетоконазол: кетоконазол і невірапін не слід призначати одночасно.Вплив невірапіну на ітраконазол не відомий.

Флюконазол: через ризик посиленої дії невірапіну, слід проявлятиобережність, якщо ці лікарські засоби призначаються одночасно, при цьому слідналагодити пильний контроль за станом пацієнтів. Клінічно значущого ефектуневірапіну на флюконазол не спостерігалося.

Антикоагулянти: при супутньому призначенні цих препаратів концентраціяварфарину в плазмі може змінитися, при цьому існує ймовірність як збільшення,так і скорочення часу зсідання крові. Чистий ефект взаємодії може змінюватисяпротягом перших тижнів супутнього призначення цих препаратів або припиненняприйому невірапіну. При супутньому призначенні варфарину і невірапіну слідстежити за протромбіновим часом.

Інгібітори ізоферменту CYP:

Рифампіцин: рифампіцин і невірапін одночасно призначати не слід, ілікарям, які хочуть застосувати рифампіцин для лікування мікобактеріальнихінфекцій для пацієнтів, які приймають невірапін, слід замінити рифампіцинрифабутином.

Рифабутин: призначення невірапіну 200 мг двічі на добу з рифабутином300 мг чотири рази на добу (або 150 мг чотири рази на добу, якщо супутньопризначено зидовудин або інгібітори протеази), призводить до недостовірних змінконцентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12% і мінімальної концентраціїв плазмі при стабільному стані (C_minss) на 3%), а такождо достовірного зменшення (20%) середнього піку концентрації в плазмі пристабільному стані (C_maxss). Не спостерігалося жодних достовірнихзмін у концентрації активного метаболіту 25-О-десацетил-рифабутину. Проте вищаваріабельність між пацієнтами може виявитися у деяких пацієнтів, у якихспостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшитидля них ризик токсичності.

Супутнє використання ВІРАМУНУ й звіробою (Нypericumperforatum) чи продуктів, що містять звіробій, не рекомендується, виходячи зповідомлення про взаємодію між звіробоєм і іншим антиретровірусним препаратом.Є припущення, що одночасний прийом ненуклеозидних інгібіторів зворотноїтранскриптази (ННІЗТ), включаючи ВІРАМУН, і звіробою знижує концентрацію ННІЗТі, таким чином, це може призвести до субоптимального рівня ВІРАМУНУ і,як наслідок, до втрати вірусологічної реакції та можливої стійкості до ВІРАМУНУчи цілого класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Інгібітори ізоферменту CYP: при супутньому призначенні невірапіну йкларитроміцину коригування дози не потрібно.

Пероральні контрацептиви: сумісне призначення невірапіну 200 мг двічіна добу з одноразовою дозою перорального контрацептиву, що міститьетилестрадіол (EE) 0,035 мг і норетиндрон (NET) 1,0 мг (Орто-Новум^®1/35), може потребувати коригування дози перорального контрацептиву з метоюадекватного лікування інших, аніж контрацепція, показань (наприклад,ендометріоз), якщо він використовується одночасно з невірапіном. Утім, не можнавиключати ризик, що при використанні пероральних контрацептивів, які містятьестроген/прогестерон, вони не матимуть ефекту. При призначенні невірапінужінкам дітородного віку рекомендується застосовувати інші засоби контрацепції(такі як бар’єрні методи). У випадках з іншими терапевтичними призначеннями, щопотребують гормональної регуляції, слід контролювати терапевтичний ефект упацієнтів, які приймають невірапін.

Інша інформація: утворення невірапін-гідроксильних метаболітів непорушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну йтриметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібуютьутворення невірапін-гідроксильних метаболітів.

Слід звернути увагу, що концентрація інших сполук у плазмі, які єсубстратами CYP3A чи CYP2B6, при їх одночасному застосуванні з ВІРАМУНОМ можезнижуватися.

Виходячи з відомого метаболізму метадону, невірапін може зменшуватиконцентрації метадону в плазмі, підсилюючи його метаболізм печінкою.Повідомлялося, що в пацієнтів, які одночасно отримували ВІРАМУН іметадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. Пацієнтів, якірозпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба спостерігати зприводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

Умови та термін зберігання. Препарат зберігають при температуріне вище 30°С, у місці, недоступному для дітей. Термін придатності – 3 роки.