ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЗАВЕДОС

(ZAVEDOS®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: idarubicin; 4-деметоксидаунорубіцин;

основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, щосамоблокуються (розмір №4), з непрозорою кришкою червоно-оранжевого кольору інепрозорим корпусом білого кольору, з радіально розташованим надписом“IDARUBICIN 10” на кришці, виконаним чорним чорнилом, містять порошокоранжевого кольору - для капсул 10 мг.

склад: 1 капсула містить 10 мг ідарубіцину гідрохлорид;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гліцерилупальмітостеарат; кришка капсули: заліза оксид червоний (Е172), титану діоксид(Е171), желатин; основа капсули: диоксид титану (Е171), желатин.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики і споріднені препарати.Код АТС L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцину гідрохлорид - антрацикліновий антибіотик,що має антибластну (антимітотичну і цитотоксичну) дію і застосовується вкомбінації з іншими цитотоксичними препаратами.

Ідарубіцин, вбудовуючись у молекулу ДНК, взаємодіє з топоізомеразою ІІі виявляє інгібуючий ефект на синтез нуклеїнових кислот. Препарат має вираженіліпофільні властивості, що призводить до збільшення швидкості проникненняпрепарату в клітину. Було показано, що ідарубіцин є ефективним засобом прилейкозі та лімфомі у мишей як при внутрішньовенному, так і при пероральномувведенні. Дослідження in vitro та in vivo на експериментальних моделяхпоказали, що його основний метаболіт ідарубіцинол виявляє протипухлиннуактивність. Ідарубіцинол, який вводився щурам у тій же дозі, що й вихіднийпрепарат, мав менш виражену кардіотоксичність, ніж ідарубіцин.

Фармакокінетика. Після перорального введення хворим з нормальноюфункцією нирок і печінки ідарубіцин швидко абсорбується з піком концентрації вплазмі через 2 – 4 години, препарат виводиться із системи циркуляції звеличиною періоду напіввиведення (Т 1/2) у плазмі в межах 10 - 35 годин іекстенсивно метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол, який виводитьсяіз системи циркуляції повільніше, з Т 1/2 у межах 33 - 60 годин. Препаратвиводиться з жовчю і через нирки, головним чином у формі ідарубіцинолу.Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові ікісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі. Швидкістьзниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже однакова з кінцевимперіодом напіврозпаду, який дорівнює приблизно 15 годинам. Кінцевий періоднапіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Показання для застосування.

-Для досягнення ремісії у дорослих з гостримнелімфоцитарним лейкозом (ГНЛЛ) при базисній терапії, рецидивах чи тяжкихформах перебігу захворювання, коли внутрішньовенне введення не може бутизастосованим (через медичні, психологічні або соціальні причини);

-Прогресуючий рак молочної залози після неефективноїбазисної терапії без застосування в ній антрациклінів.

Спосіб застосування та дози. При пероральному застосуванні Заведос можевикористовуватись у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами.

Дорослим при гострому нелімфоцитарному лейкозі препарат призначають ізрозрахунку 30 мг/м² 1 раз на добу протягом 3 діб як монотерапія або15 – 30 мг/м² 1 раз на добу протягом 3 діб у поєднанні з іншимихіміотерапевтичними засобами.

Для лікування прогресуючого раку молочної залози у випадку монотерапіїЗаведос призначають у дозі 45 мг/м² одноразово або протягом трьохдіб по 15 мг/м² 1 раз на добу; курс лікування повторюють кожні 3 – 4тижні з урахуванням гематологічного статусу. Якщо Заведос призначають упоєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами, то його призначають у дозі35 мг/м² одноразово.

Застосування для лікування хворих з порушенням функції печінки і нирок.Дозу препарату рекомендується зменшити, якщо рівень білірубіну та/абокреатиніну в сироватці хворих більше 2 мг%.

Рекомендується не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 400 мг/м².

Побічна дія. Під час застосування Заведосу можутьспостерігатися: кров – лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія,геморагії; серцево-судинна система – синусова тахікардія, зміни ЕКГ,тахіаритмія, блокади атріовентрикулярна і ніжок пучка Гіса, безсимптомнезменшення фракції викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність,перикардит, міокардит, флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія; травний тракт –анорексія, нудота, блювання, дегідратація, мукозит, стоматит, езофагіт, біль уживоті, печія, ерозії, виразки, шлунково-кишкові кровотечі, діарея, коліт (утому числі тяжкий ентероколіт і нейтропенічний коліт з перфорацією); печінка –підвищення активності печінкових ферментів і рівня білірубіну; ендокриннасистема – припливи; шкіра – алопеція, висипання, свербіж, гіперпігментаціяшкіри і нігтів, гіперчутливість опромінених ділянок шкіри, кропив’янка,еритема; сечовидільна система – червоний колір сечі через 1 – 2 дні від початкузастосування; інші – анафілаксія, інфекції, сепсис, септицемія, вториннийлейкоз, підвищення температури тіла, шок, гіперурикемія.

Протипоказання. Заведос не слід призначати хворим з гіперчутливістюдо ідарубіцину або інших компонентів препарату, до інших антрациклінів таантрацинедіонів; з тяжкими ураженнями функції нирок або печінки; з тяжкоюсерцевою недостатністю; з недавно перенесеним (протягом останніх 6 місяців)інфарктом міокарда; з вираженою аритмією; з персистуючою мієлосупресією; зпопереднім лікуванням максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/абоіншими антрациклінами і антрацинедіонами.

Передозування. Можна припустити, що дуже високі дози ідарубіцинупризведуть до розвитку гострої кардіотоксичності у перші 24 години і тяжкоїмієлосупресії протягом 1-2 тижнів. У цей період слід призначити підтримуючутерапію як основний метод лікування, використовуючи при цьому такі засоби, якпереливання крові і догляд за хворим, що допоможе уникнути розвитку рецидиву.Розвиток пізньої серцевої недостатності спостерігався при застосуванніантрациклінів протягом декількох місяців після передозування. Необхідно встановитипильне спостереження за хворими при появі ознак серцевої недостатності іпризначити симптоматичну терапію.

Особливості застосування. Капсулу Заведосу слід ковтатицілою, запиваючи невеликою кількістю води; капсулу не слід смоктати,розкушувати чи розжовувати.

Заведос слід застосовувати підбезпосереднім спостереженням спеціалістів, які мають досвід застосуванняхіміотерапії при лейкемічних захворюваннях.

Перед початком лікування Заведосом пацієнти повинні бути пролікованівід гострих інтоксикацій чи наслідків (таких як стоматит, нейтропенія,тромбоцитопенія і генералізована інфекція) попереднього застосуванняцитотоксичних препаратів.

Вплив на серцеву функцію. Кардіотоксичний вплив при застосуванніантрациклінів може виявлятися ранніми (гострими) або пізніми (відстроченими)проявами.

Ранні (гострі) прояви. Ранні ознаки кардіотоксичності ідарубіцинувиявляються в основному синусовою тахікардією та/або змінами в ЕКГ, такими якнеспецифічні зміни зубців і інтервалу ST-T. Можуть також спостерігатися тахіаритмія,включаючи передчасні скорочення шлуночків і вентрикулярну тахікардію,брадикардія, а також блокада атріовентрикулярна чи ніжок пучка Гіса. Ці проявине є ознаками розвитку пізніх проявів кардіотоксичності, мають незначнеклінічне значення і, звичайно не вимагають припинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви. Пізні прояви кардіотоксичності виникаютьпісля закінчення курсу лікування Заведосом або через 2 - 3 місяці післязастосування препарату, однак описано розвиток проявів кардіотоксичності іпротягом року після завершення лікування. Пізня кардіоміопатія виявляєтьсязменшенням фракції викиду лівого шлуночка та/або ознаками і симптомамизастійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів,ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит,гідроторакс і ритм галопу. Також можуть зустрічатися підгострі прояви, такі якперикардит/міокардит. Загрозливі для життя прояви застійної серцевоїнедостатності є найважчими симптомами антрациклініндукованої кардіоміопатії і єознаками кумулятивної дозозалежної токсичності препарату.

Рівні кумулятивної дози для пероральної чи внутрішньовенної формиідарубіцину не встановлені. Однак ідарубіциніндукована кардіоміопатіязустрічалась у 5% пацієнтів, які отримували кумулятивні внутрішньовенні дозивід 150 до 290 мг/м². У пацієнтів, в лікуванні яких застосовувалипероральну загальну кумулятивну дозу понад 400 мг/м², проявикардіоміопатії були нечастими.

Для зменшення ризику тяжкого ураження серця слід визначитифункціональний стан серця перед початком застосування Заведосу та контролюватийого протягом лікування. Цей ризик може бути зменшений шляхом регулярногомоніторингу показників фракції викиду лівого шлуночка під час лікування танегайним припиненням застосування ідарубіцину при перших ознаках погіршання цихпоказників. Оптимальним кількісним методом повторних досліджень серцевоїфункції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальна радіонукліднаангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ЕхоКГ). Проведення оцінки основнихфункціональних показників серця за допомогою ЕКГ, MUGA та ЕхоКГ особливорекомендується у пацієнтів, які мають фактори ризику розвиткукардіотоксичності. Повторні MUGA та ЕхоКГ визначення показників фракції викидулівого шлуночка повинні бути застосовані у пацієнтів, які отримують високікумулятивні дози антрациклінів.

Фактори ризику щодо розвитку проявів кардіотоксичності включаютьактивні або приховані захворювання кардіоваскулярної системи, попередню абосупутню радіотерапію медіастенальної/перикардіальної зони, попередню терапіюіншими антрациклінами або антрацинедіонами і супутню терапію засобами, щоможуть пригнічувати здатність міокарда скорочуватися. Моніторинг функціональнихпоказників серця повинен бути особливо ретельним у хворих, які отримують високікумулятивні дози і мають зазначені фактори ризику. Однак ідарубіцин можесправляти кардіотоксичний вплив і при застосуванні низьких кумулятивних доз длялікування пацієнтів з/без наявності факторів ризику. Токсичний впливідарубіцину та інших антрациклінів чи антрацинедіонів може додаватися.

Гематологічна токсичність. Заведос є потужним супресором кістковогомозку. Тяжка мієлосупресія відмічається у всіх хворих, які отримуютьтерапевтичну дозу даного препарату, у зв’язку з чим необхідний пильний контрольгематологічного статусу до початку і в процесі лікування, включаючи визначеннялейкоцитарної формули. Найбільш частим проявом гематологічної токсичності інайбільш частим проявом гострої дозозалежної токсичності ідарубіцину є оборотналейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія). Прояви лейкопенії інейтропенії звичайно тяжкі; також можуть спостерігатися тромбоцитопенія іанемія. Нейтропенія та тромбоцитопенія досягає найбільшої вираженості на 10 –14-й день застосування препарату. Відновлення нормальної кількості нейтрофіліві тромбоцитів відбувається протягом 3-го тижня. Клінічними проявами тяжкоїмієлосупресії можуть бути підвищення температури, інфекції, сепсис/септицемія,септичний шок, кровотечі, гіпоксія тканин або настання смерті.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз з або без прелейкемічної фази можеспостерігатись у хворих, які отримують антрацикліни. Ризик виникненнявторинного лейкозу збільшується, якщо Заведос застосовується одночасно зантинеопластичними засобами, які впливають на синтез ДНК, якщо хворий вжепройшов курс лікування цитотоксичними засобами або коли застосовуються високідози антрациклінів. Вторинний лейкоз може мати 1–3-річний латентний період.

Заведос виявляв генотоксичну дію в більшості досліджень як in vitro, такin vivo.

Вплив на травний тракт. Заведос має еметогенну дію. Мукозити (частіше –стоматит, рідше – езофагіт) виникають незабаром після початку застосуванняпрепарату і в тяжких випадках можуть швидко (протягом кількох днів)прогресувати до утворення виразок на слизових оболонках. Найчастіше такі проявивиникають протягом 3-го тижня лікування.

Інколи у хворих на гострий лейкоз, інші захворювання або після прийомуінших препаратів, що мають ушкоджуючий вплив на травний тракт, можутьспостерігатись і більш серйозні ураження травного тракту, такі як перфораціяабо кровотеча. Відносно пацієнтів із захворюваннями травного тракту в активнійфазі, з високим ризиком виникнення кровотечі або перфорації слід зважитикористь і ризик застосування Заведосу.

Оцінка функції печінки і нирок. Оскільки порушення функцій печінкиі/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно контролювати їхтрадиційними клініко-лабораторними методами (з використанням показниківсироваткового білірубіну і сироваткового креатиніну) до і під час лікування. Уряді клінічних досліджень фази III лікування не проводили, якщо сироватковірівні білірубіну і/або креатиніну перевищували 2 мг%. При застосуванні іншихантрациклінів звичайно дозу знижують на 50%, якщо рівні білірубіну і креатинінуколиваються в межах 1,2-2 мг%.

Внаслідок швидкого медикаментозного лізису пухлинних клітин (синдромлізису пухлини) і екстенсивного катаболізму пуринів Заведос може спричинитирозвиток гіперурикемії. Тому після початку застосування препарату слід визначитирівні сечової кислоти, калію, кальцію, фосфату і креатиніну. Для профілактикигіперурикемії і зменшення негативних наслідків синдрому лізису пухлинирекомендується проведення гіпергідратації, заходів, що викликають лужний рНсечі, та застосування аллопуринолу.

При застосуванні Заведосу можуть виникати тромбофлебіти ітромбоемболії, в тому числі тромбоемболії легеневих артерій.

Вагітність і лактація. Ембріотоксичний вплив Заведосу виявлявся вдослідженнях in vitro та in vivo. За необхідності застосування Заведосу вперіод вагітності хвору слід попередити про можливу небезпеку для плода.Заведос слід застосовувати для лікування вагітних лише тоді, коли користь відзастосування препарату переважає ризик. Слід також рекомендувати матерям, якіпроходять курс хіміотерапії цим препаратом, відмовитися на цей час від грудноговигодовування.

Заведос може ушкоджувати хромосоми людських сперматозоїдів, томучоловіки, які отримують Заведос, повинні вживати контрацептивних заходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Заведос є сильним мієлосупресантом, і можнаприпустити, що схеми комбінованої хіміотерапії, які включають інші препаратианалогічної дії, призведуть до адитивних токсичних ефектів, особливо стосовнокісткового мозку, гематологічних і гастроінтестинальних проявів. ЗастосовуватиЗаведос у комбінованій хіміотерапії разом з іншими потенційно кардіотоксичнимизасобами (наприклад з блокаторами кальцієвих каналів) слід під контролемфункції серця протягом усього курсу лікування.

Посилення мієлосупресивного ефекту може спостерігатися тоді, коліпрепарат застосовують разом з променевою терапією або променева терапіяпроводилася за 1 – 2 тижні до застосування Заведосу.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, недоступному для дітей місціпри температурі не вище 25 ºС.

Термін придатності - 3 роки.