ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЗАВЕДОС

(ZAVEDOS)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: idarubicin;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок червоно-оранжевогокольору;

склад: 1 флакон містить 5 мг ідарубіцину;

допоміжні речовини: лактоза.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін''єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики та споріднені препарати. КодАТС L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцину гідрохлорид - антрацикліновийантибіотик, що має антибластну активність.

Ідарубіцин, вбудовуючись в молекулу ДНК, взаємодіє з топоізомеразою 11і виявляє інгібуючий ефект на синтез нуклеїнових кислот. Модифікаціяантрациклінової структури у положенні 4 дає в результаті сполуку з високоюліпофільністю, що приводить до збільшення швидкості проникнення препарату вклітину у порівнянні з доксорубіцином і даунорубіцином. Було показано, щоідарубіцин має більш високу активність у порівнянні з доксорубіцином ідаунорубіцином і є ефективним засобом при лейкемії та лімфомі у мишей як привнутрішньовенному, так і при пероральному введенні. Дослідження іп vitro наклітинах людини і миші, резистентних до антрациклінів, показали меншуперехресну резистентність ідарубіцину у порівнянні з доксорубіцином ідаунорубіцином. Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцинмає вищий терапевтичний індекс, ніж доксорубіцин і даунорубіцин. Дослідження іпvitro та іп vivo наекспериментальних моделях показали, що його основний метаболіт індарубіцинолвиявляє протипухлинну активність. Ідарубіцинол, який вводився щурам у тій жедозі, що й вихідний препарат, мав очевидно менш виражену кардіотоксичність, ніжідарубіцин.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення хворим знормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин виводиться із системи циркуляціїз кінцевою величиною періоду напіввиведення у плазмі в діапазоні 11 - 25 годині екстенсивно метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол, якийвиводиться із системи циркуляції повільніше, з періодом напіввиведення вдіапазоні 41 і 69 годин. Препарат виводиться з жовчю і через нирки, головнимчином у формі ідарубіцинолу. Дослідження концентрації препарату в клітинах(ядровмісні клітини крові і кісткового мозку) показали, що пікові концентраціїідарубіцину в клітинах досягаються через декілька хвилин після ін''єкції.Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові ікісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі. Швидкістьзниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже однакова з кінцевимперіодом напіврозпаду і дорівнює приблизно 15 годин. Кінцевий періоднапіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Показання для застосування. Препарат застосовується в комбінації з іншимицитотоксичними препаратами.

При внутрішньовенному введенні Заведос застосовується:

Для досягнення ремісії у хворих на гостру нелімфоцитарну лейкемію(ГНЛЛ) як при базисній терапії, так і у хворих з рецидивом або при тяжкихформах перебігу хвороби;

при гострому лімфолейкозі як препарат другої черги для дорослих ідітей.

Спосіб застосування та дози. Заведос у флаконах по 5 мг, 10 мг або 20 мгслід розчинити відповідно в 5 мл, 10 мл чи 20 мл води для ін''єкцій.Приготований розчин є гіпотонічним і тому слід дотримуватися рекомендацій щодойого введення. Заведос слід вводити тільки внутрішньовенно. Отриманий розчинповинен вводитися повільно, протягом 5-10 хвилин з 0,9% розчином натрію хлориду. Попередньо слід впевнитися, що голка правильно введена у вену. Ця методикадає змогу звести до мінімуму ризик тромбозу і перивенозного крововиливу, якіможуть призвести до виникнення тяжких форм целюліту або некрозу.

Гостра нелімфоцитарна лейкемія

Дорослим при гострій нелімфоцитарній лейкемії препарат вводять ізрозрахунку 12 мг/м² внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів, упоєднанні з цитарабіном. Інша схема застосування при гострій нелімфоцитарній лейкемії- у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими препаратами із розрахунку 8мг/м² внутрішньовенно щоденно протягом 5 днів.

Гострий лімфолейкоз

При застосуванні препарату у вигляді монотерапії при гостромулімфолейкозі дозу для дорослих встановлюють із розрахунку 12 мг/м²внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів; для дітей - із розрахунку 10 мг/м²внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Всі ці схеми використання препарату повинні бути застосовані зурахуванням гематологічного статусу хворого, а також доз інших цитотоксичнихпрепаратів, що призначаються при комбінованому лікуванні.

Застосування для лікування хворих з порушеннямфункції печінки або нирок.За відсутністю достанього досвіду застосування таким хворим можна рекомендуватизменшення дози Заведосу для пацієнтів з рівнем білірубіну та/або креатинінупонад 2,0 мг%.

Побічна дія. Під час застосування Заведосу виникали такі побічніпрояви: кров: лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія,геморагії; серцево-судинна система: синусова тахікардія, зміни на ЕКГ,тахіаритмія, атріовентрикулярна блокада пучка Гіса, асимптоматичне зменшеннявикиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, перикардіт, міокардіт,флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія; травний тракт: анорексія,нудота/блювання, дегідратація, мукозит/стоматит, езофагіт, біль в животі чипечія, ерозія/виразки, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, коліт, важкийентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією в тому числі; печінка:підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну; ендокринна система:припливи; шкіра: алопеція, місцеві токсичні прояви, висипання/свербіж,зміни шкіри, гіперпігментація шкіри та нігітв, гіперчутливість до подразненняшкіри, кропив’янка, акральна еритема; інші: анафілаксія, інфекції,сепсис/септицемія, вторинна лейкемія, гарячка, шок, гіперуремія; сечовидільнасистема: забарвлення сечі в червоний колір на 1 – 2 день після початкузастосування.

Протипоказання. Заведос не слід призначати хворим з гіперчутливістюдо ідарубіцину або інших компонентів препарату, до інших антрациклінів таантрацинедіонів; з тяжкими ураженнями функції нирок або печінки; з важкоюсерцевою недостатністю; з недавнім інфарктом міокарду; з вираженою аритмією; зперсистуючою мієлосупресією; з попереднім лікуванням максимальними кумулятивнимидозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами і антрацинедіонами.

Передозування. Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричинитирозвиток проявів гострої кардіотоксичності у перші 24 години і тяжкоїмієлосупресії протягом 1-2 тижнів. Після передозування антрациклінів можеспостерігатися відстрочена серцева недостатність.

Особливості застосування. Заведос слід застосовувати підбезпосереднім спостереженням спеціалістів, які мають досвід роботи в областізастосування хіміотерапії при лейкемічних захворюваннях.

Перед початком лікування Заведосом пацієнти повинні бути пролікованівід гострої інтоксикації чи наслідків попереднього застосування цитотоксичних препаратів(таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія і генералізована інфекція).

Вплив на серцеву функцію. Кардіотоксичний вплив при застосуванніантрациклінів може проявлятися ранніми (гострими) або пізніми (відстроченими)проявами.

Ранні (гострі) прояви. Ранні ознаки кардіотоксичності ідарубіцинупроявляються в основному синусовою тахікардією та/або змінами в ЕКГ, такими якнеспецифічні зміни зубців ST-T. Можуть також спостерігатися тахіаритмія,включаючи передчасні скорочення шлуночків і вентрикулярну тахікардію,брадікардія, а також блокади атріовентрикулярна чи ніжок пучка Гіса. Ці проявине є ознаками розвитку пізніх проявів кардіотоксичності, мають незначнеклінічне значення і, зазвичай, не вимагають припинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви. Пізні прояви кардіотоксичності виникають призакінченні лікування Заведосом або через 2 - 3 місяці після завершеннялікування, однак описано розвиток проявів кардіотоксичності і в період до рокупісля завершення лікування. Пізня кардіоміопатія проявляється зменшеннямфракції викиду лівого шлуночка та/або ознаками і симптомами застійної серцевоїнедостатності, такими як диспное, набряком легень, ортостатичним набряком,кардіомегалією і гепатомегалією, олігурією, асцитом, плевральним випотом таритмом галопу. Підгострі прояви такі як перикардіт/міокардіт також можутьзустрічатися. Загрозливі для життя прояви застійної серцевої недостатності єнайважчими антрациклініндукованої кардіоміопатії і є ознаками кумулятивноїдозозалежної токсичності препарату.

Рівні кумулятивної дози для пероральної чи внутрішньовенної формиідарубіцину не встановлені. Однак, ідарубіциніндукована кардіоміопатіязустрічалася в 5% пацієнтів, які отримували кумулятивні внутрішньовенні дозивід 150 до 290 мг/м². У пацієнтів, в лікуванні яких застосовувалипероральну загальну кумулятивну дозу понад 400 мг/м² проявикардіоміопатії були рідкими.

Для зменшення ризику важкого ураження серця слід визначитифункціональний стан серця перед початком застосування Заведосу та контролюватийого протягом лікування. Цей ризик може бути зменшений шляхом регулярногомоніторингу показників фракції викиду лівого шлуночка під час лікування танегайним припиненням застосування ідарубіцину при перших ознаках погіршення цихпоказників. Оптимальним кількісним методом повторних досліджень серцевоїфункції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальна радіонуклеїднаангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ECHO). Проведення оцінки основнихфункціональних показників серця за допомогою ЕКГ, MUGA та ЕхоКГ особливорекомендується у пацієнтів, які мають фактори ризику розвиткукардіотоксичності. Повторні визначення показників фракції викиду лівогошлуночка повинні бути застосовані у пацієнтів, які отримують високі,кумулятивні дози антрациклінів.

Фактори ризику щодо розвитку проявів кардіотоксичності включаютьактивні або приховані захворювання кардіоваскулярної системи, попередню абосупутню радіотерапію медіастенальної/перикардіальної зони, попередню терапіюіншими антрациклінами або антрацинедінами та попередню терапію засобами, щоможуть пригнічувати здатність міокарду до скорочень. Моніторинг функціональнихпоказників серця повинен бути особливо ретельним у хворих, які отримують високікумулятивні дози і мають вказані фактори ризику. Однак, ідарубіцин можездійснювати кардіотоксичний вплив і при застосуванні низьких кумулятивних доз упацієнтів з або без наявності факторів ризику. Токсичний вплив ідарубіцину таінших антрациклінів чи антрацинедіонів може сумуватися.

Гематологічна токсичність. Заведос є потужним супресором кісткового мозку.Важка мієлосупресія відмічається у всіх хворих, які отримують терапевтичну дозуданого препарату, у зв''язку з чим необхідний пильний контроль за гематологічнимстатусом до початку і в процесі лікування, включаючи визначення лейкоцитарноїформули. Найбільш частим проявом гематологічної токсичності і найбільш частимпроявом гострої дозозалежної токсичності ідарубіцину є зворотня лейкопеніята/або гранулоцитопенія (нейтропенія). Прояви лейкопенії і нейтропенії зазвичайважкі; також може спостерігатися тромбоцитопенія і анемія. Нейтропенія татромбоцитопенія досягає найбільшої вираженості на 10 – 14 день застосуванняпрепарату. Відновлення нормальної кількості нейтрофілів та тромбоцитіввідбувається протягом третього тижня. Клінічними проявами важкої мієлосупресіїможуть бути підвищення температури, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок,кровотечі, гіпоксія тканин чи настання летального наслідку.

Вторинна лейкемія. Вторинна лейкемія з або без проявів прелейкемічноїфази може розвиватися у пацієнтів, для лікування яких застосовуютьантрацикліни. Вторинна лейкемія розвивається частіше, коли Заведос застосовуютьв комбінації з антинеопластичними засобами, що впливають на ДНК, коли пацієнтипопередньо отримували великі дози цитотоксичних засобів чи коли застосовуютьпідвищені дози антрациклінів. Така лейкемія може проявитися через 1 – 3-річнийлатентний період.

Канцерогенез, мутагенез та пошкоджуючий вплив нафертильність. Ідарубіцинвиявляв генотоксичну дію в більшості тестів in vitro та in vivo.При внутрішньовенному введенні ідарубіцин виявляв токсичний вплив нарепродуктивні органи, канцерогенну, ембріотоксичну та тератогенну дію у щурів.

Травний тракт. Ідарубіцин має еметогенну дію. Мукозити(найчастіше – стоматит, рідше – езофагіт) найчастіше проявляються на початкузастосування препарату і у важких випадках за кілька днів прогресують доутворення виразок на слизовій. В більшості випадків такі ускладненнярозвиваються на третій тиждень лікування.

У хворих на гостру лейкемію, з іншими захворюваннями в анамнезі, у тих,які лікувалися препаратами з пошкоджуючим впливом на органи травного тракту припероральному прийомі ідарубіцину зрідка спостерігалися випадки серйознихпобічних проявів з боку травного тракту (перфорація або кровотеча). У хворих зпроявами активних захворювань травного тракту і з високим ризиком виникненнякровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважувати ризик та користь припероральному застосуванні ідарубіцину.

Вплив на функцію печінки та нирок

Оскільки порушення функцій печінки і/або нирок може вплинути нарозподіл ідарубіцину, необхідно контролювати їх традиційнимиклініко-лабораторними методами (з використанням показників сироватковогобілірубіну і сироваткового креатиніну) до і під час лікування. У ряді клінічнихдосліджень фази III лікування не проводили, якщо сироваткові рівні білірубінуі/або креатиніну перевищували 2 мг%. При застосуванні інших антрациклінів якщорівні білірубіну і креатиніну коливаються в межах 1,2-2 мг%, то звичайно дозузнижують на 50%.

Побічні прояви в місці введення. При виконанні ін’єкції в тонкі венознісудини або при повторних ін’єкціях в одне й те саме місце може розвинутисяфлебосклероз. Дотримання рекомендацій щодо введення препарату мінімізує ризикрозвитку флебітів та тромбофлебітів в місці ін’єкції.

Інші прояви. Ідарубіцин може призвести до гіперуремії внаслідокінтенсифікації катаболізму пурину, що супроводжує швидкий лізис неопластичнихклітин під дією препарату (синдром лізису пухлини). Рівень сечової кислоти,іонів калію, кальцію, фосфатів та креатиніну в крові може підвищуватися напочатку лікування. Гідратація, забезпечення лужного середовища сечі тапрофілактика гіперуремії алопуринолом можуть мінімізувати можливі проявисиндрому лізису пухлини.

При застосуванні ідарубіцину, як і при застосуванні інших цитотоксичнихпрепаратів, можуть виникати тромбофлебіти і тромбемболії, в тому числі –емболія легеневої артерії.

При лікуванні Заведосом необхідне пильне спостереження за хворими ісистематичний контроль лабораторних показників. Необхідно проводити посиленупідтримуючу терапію хворих старших 55 років під час апластичної фази. Привторинній гіперурикемії внаслідок швидкого лізису лейкемічних клітин необхідновстановити спостереження за рівнями сечової кислоти в крові і призначитивідповідну терапію при розвитку гіперурикемії. Відповідних заходів для боротьбиз будь-якими системними інфекціями слід вживати до початку лікування.Екстравазація у місці внутрішньовенної ін''єкції Заведосу може викликати біль татяжкий локальний некроз тканини. Відчуття гострого болю або печіння у місцівведення препарату свідчить про виникнення екстравазації. При цьому сліднегайно припинити вливання і продовжити його в іншу вену.

Вагітність і лактація

Дослідження результатів застосування Заведосу у вагітних непроводилися. Препарат може бути застосований під час вагітності лише увипадках, коли потенційна користь від його застосування значно перевищує ризикможливого ушкодження плоду. Хворі повинні бути попереджені про потенційну небезпекудля плоду.

Слід рекомендувати матерям, які проходять курс хіміотерапії цимпрепаратом, відмовитися на час лікування від грудного вигодовування.

Заведос може спричинити пошкодження хромосом людських сперматозоїдів.Виходячи з цього чоловіки, які приймають Заведос, повинні дотримуватисяконтрацептивних заходів.

Запобіжні заходи. Враховуючи токсичність препарату слід дотримуватисяпевних запобіжних заходів:

• Необхідно організувати навчання персоналу кваліфікованому володіннютехнічними прийомами при роботі з препаратом;

• Від роботи з препаратом слід звільнити вагітних співробітниць;

• Персонал, що працює з препаратом, повинен користуватися захиснимодягом (захисні окуляри, халати, рукавички і маски для одноразовоговикористання);

• Для приготування розчину слід використовувати спеціально відведенемісце (перевагу віддають вертикальній системі ламінарного потоку). Слідоберігати відкриті поверхні робочого місця, накриваючи їх поглинальним паперомна пластмасовій підкладці одноразового використання;

• Всі предмети, що використовуються для приготування розчинівпрепарату, введення, а також санітарної обробки, включаючи рукавички, необхіднопомістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, які спалюютьпри високих температурах;

• У разі розхлюпуванняабо витоку препарату необхідно провести обробку слабким розчином гіпохлоритунатрію (1% активного хлору), спочатку промокнути, а потім змити водою.

• Матеріалом,який використано при обробці, слід розпорядитися, як вказано вище.

• При потраплянні препарату на шкіру чи очі його видаляють ряснимпромиванням водою, або з милом та водою, або розчином натрію бікарбонату;

• Слід відмовитися від будь-якого невикористаного розчину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Заведос є сильним мієлосупресантом і можнаприпустити, що схеми комбінованої хіміотерапії, що включають інші препаратианалогічної дії, призведуть до адитивних токсичних ефектів, особливо щодокісткового мозку, гематологічні та гастоінтестинальні прояви.

Застосування Заведосу в комбінованій хіміотерапії разом з іншимимедикаментами, що мають кардіотоксичну дію та супутнє застосування іншихкардіоактивних препаратів (напр., блокатори кальцієвих каналів), вимагаємоніторингу функції серця протягом лікування. Зміни функції печінки, спричиненіодночасним прийомом інших медикаментів, може змінити метаболізм ідарубіцину,його фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність.

Мієлосупресивний ефект може посилюватися при застосуванні променевоїтерапії одночасно або за 2 – 3 тижні перед початком застосування Заведосу.

Ідарубіцин не слід змішувати з іншими розчинами. Слід уникати контактупрепарату з будь-яким розчином з лужною рН, оскільки це може призвести доруйнування препарату.

Заведос не можна змішувати з гепарином із-за можливого утворення осаду.

Умови та термін зберігання. Порошок ліофілізований для приготування розчину длявнутрішньовенних ін''єкцій зберігається при кімнатнійтемпературі (20 - 25°С).

Розчин препарату хімічно стабільний, якщо зберігається не більше 48годин при температурі 2 - 8°С і 24 години при кімнатній температурі;

однак, згідно з правилами, встановленими у фармацевтичній практиці,розчин не слід зберігати більше 24 годин при температурі 2 - 8°С.

Термін придатності - 3 роки.