ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

ЗАВЕДОС

(ZAVEDOS)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: idarubicin;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошокчервоно-оранжевого кольору;

склад: 1 флакон містить 5 мг ідарубіцину;

допоміжні речовини: лактоза.

Форма випуску. Порошок ліофілізований дляприготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотикита споріднені препарати. Код АТС L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцину гідрохлорид -антрацикліновий антибіотик, що має антибластну активність.

Ідарубіцин, вбудовуючись в молекулу ДНК, взаємодіє зтопоізомеразою 11 і виявляє інгібуючий ефект на синтез нуклеїнових кислот.Модифікація антрациклінової структури у положенні 4 дає в результаті сполуку звисокою ліпофільністю, що приводить до збільшення швидкості проникненняпрепарату в клітину у порівнянні з доксорубіцином і даунорубіцином. Булопоказано, що ідарубіцин має більш високу активність у порівнянні здоксорубіцином і даунорубіцином і є ефективним засобом при лейкемії та лімфоміу мишей як при внутрішньовенному, так і при пероральному введенні. Дослідженняіп vitro на клітинах людини і миші, резистентних до антрациклінів, показалименшу перехресну резистентність ідарубіцину у порівнянні з доксорубіцином ідаунорубіцином. Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцинмає вищий терапевтичний індекс, ніж доксорубіцин і даунорубіцин. Дослідження іпvitro та іп vivo на експериментальних моделях показали, що його основнийметаболіт індарубіцинол виявляє протипухлинну активність. Ідарубіцинол, якийвводився щурам у тій же дозі, що й вихідний препарат, мав очевидно меншвиражену кардіотоксичність, ніж ідарубіцин.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введенняхворим з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин виводиться із системициркуляції з кінцевою величиною періоду напіввиведення у плазмі в діапазоні 11- 25 годин і екстенсивно метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол,який виводиться із системи циркуляції повільніше, з періодом напіввиведення вдіапазоні 41 і 69 годин. Препарат виводиться з жовчю і через нирки, головнимчином у формі ідарубіцинолу. Дослідження концентрації препарату в клітинах(ядровмісні клітини крові і кісткового мозку) показали, що пікові концентраціїідарубіцину в клітинах досягаються через декілька хвилин після ін’єкції.Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові ікісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі. Швидкістьзниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже однакова з кінцевимперіодом напіврозпаду і дорівнює приблизно 15 годин. Кінцевий періоднапіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Показання для застосування. Препарат застосовується вкомбінації з іншими цитотоксичними препаратами.

При внутрішньовенному введенні Заведосзастосовується:

Для досягнення ремісії у хворих на гострунелімфоцитарну лейкемію (ГНЛЛ) як при базисній терапії, так і у хворих зрецидивом або при тяжких формах перебігу хвороби;

при гострому лімфолейкозі як препарат другої чергидля дорослих і дітей.

Спосіб застосування та дози. Заведос у флаконах по 5мг, 10 мг або 20 мг слід розчинити відповідно в 5 мл, 10 мл чи 20 мл води дляін’єкцій. Приготований розчин є гіпотонічним і тому слід дотримуватисярекомендацій щодо його введення. Заведос слід вводити тільки внутрішньовенно.Отриманий розчин повинен вводитися повільно, протягом 5-10 хвилин з 0,9%розчином натрію хлориду . Попередньо слід впевнитися, що голка правильновведена у вену. Ця методика дає змогу звести до мінімуму ризик тромбозу іперивенозного крововиливу, які можуть призвести до виникнення тяжких формцелюліту або некрозу.

Гостра нелімфоцитарна лейкемія

Дорослим при гострій нелімфоцитарній лейкеміїпрепарат вводять із розрахунку 12 мг/м² внутрішньовенно щоденнопротягом 3 днів, у поєднанні з цитарабіном. Інша схема застосування при гострійнелімфоцитарній лейкемії - у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншимипрепаратами із розрахунку 8 мг/м² внутрішньовенно щоденно протягом 5днів.

Гострий лімфолейкоз

При застосуванні препарату у вигляді монотерапії пригострому лімфолейкозі дозу для дорослих встановлюють із розрахунку 12 мг/м²внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів; для дітей - із розрахунку 10 мг/м²внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Всі ці схеми використання препарату повинні бутизастосовані з урахуванням гематологічного статусу хворого, а також доз іншихцитотоксичних препаратів, що призначаються при комбінованому лікуванні.

Застосування для лікування хворих з порушеннямфункції печінки або нирок. За відсутністю достанього досвіду застосування такимхворим можна рекомендувати зменшення дози Заведосу для пацієнтів з рівнембілірубіну та/або креатиніну понад 2,0 мг%.

Побічна дія. Під час застосуванняЗаведосу виникали такі побічні прояви: кров: лейкопенія, нейтропенія, анемія,тромбоцитопенія, геморагії; серцево-судинна система: синусова тахікардія, змінина ЕКГ, тахіаритмія, атріовентрикулярна блокада пучка Гіса, асимптоматичнезменшення викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, перикардіт,міокардіт, флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія; травний тракт: анорексія,нудота/блювання, дегідратація, мукозит/стоматит, езофагіт, біль в животі чипечія, ерозія/виразки, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, коліт, важкийентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією в тому числі; печінка:підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну; ендокринна система: припливи;шкіра: алопеція, місцеві токсичні прояви, висипання/свербіж, зміни шкіри,гіперпігментація шкіри та нігітв, гіперчутливість до подразнення шкіри,кропив’янка, акральна еритема; інші: анафілаксія, інфекції, сепсис/септицемія,вторинна лейкемія, гарячка, шок, гіперуремія; сечовидільна система: забарвленнясечі в червоний колір на 1 – 2 день після початку застосування.

Протипоказання. Заведос не слід призначатихворим з гіперчутливістю до ідарубіцину або інших компонентів препарату, доінших антрациклінів та антрацинедіонів; з тяжкими ураженнями функції нирок абопечінки; з важкою серцевою недостатністю; з недавнім інфарктом міокарду; звираженою аритмією; з персистуючою мієлосупресією; з попереднім лікуванняммаксимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами іантрацинедіонами.

Передозування. Дуже високі дозиідарубіцину можуть спричинити розвиток проявів гострої кардіотоксичності уперші 24 години і тяжкої мієлосупресії протягом 1-2 тижнів. Після передозуванняантрациклінів може спостерігатися відстрочена серцева недостатність.

Особливості застосування. Заведос слід застосовувати підбезпосереднім спостереженням спеціалістів, які мають досвід роботи в областізастосування хіміотерапії при лейкемічних захворюваннях.

Перед початком лікування Заведосом пацієнти повиннібути проліковані від гострої інтоксикації чи наслідків попередньогозастосування цитотоксичних препаратів (таких як стоматит, нейтропенія,тромбоцитопенія і генералізована інфекція).

Вплив на серцеву функцію. Кардіотоксичний вплив призастосуванні антрациклінів може проявлятися ранніми (гострими) або пізніми(відстроченими) проявами.

Ранні (гострі) прояви. Ранні ознакикардіотоксичності ідарубіцину проявляються в основному синусовою тахікардієюта/або змінами в ЕКГ, такими як неспецифічні зміни зубців ST-T. Можуть такожспостерігатися тахіаритмія, включаючи передчасні скорочення шлуночків івентрикулярну тахікардію, брадікардія, а також блокади атріовентрикулярна чиніжок пучка Гіса. Ці прояви не є ознаками розвитку пізніх проявівкардіотоксичності, мають незначне клінічне значення і, зазвичай, не вимагаютьприпинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви. Пізні проявикардіотоксичності виникають при закінченні лікування Заведосом або через 2 - 3 місяціпісля завершення лікування, однак описано розвиток проявів кардіотоксичності ів період до року після завершення лікування. Пізня кардіоміопатія проявляєтьсязменшенням фракції викиду лівого шлуночка та/або ознаками і симптомамизастійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряком легень,ортостатичним набряком, кардіомегалією і гепатомегалією, олігурією, асцитом,плевральним випотом та ритмом галопу. Підгострі прояви такі якперикардіт/міокардіт також можуть зустрічатися. Загрозливі для життя проявизастійної серцевої недостатності є найважчими антрациклініндукованоїкардіоміопатії і є ознаками кумулятивної дозозалежної токсичності препарату.

Рівні кумулятивної дози для пероральної чивнутрішньовенної форми ідарубіцину не встановлені. Однак, ідарубіциніндукованакардіоміопатія зустрічалася в 5% пацієнтів, які отримували кумулятивнівнутрішньовенні дози від 150 до 290 мг/м². У пацієнтів, в лікуванніяких застосовували пероральну загальну кумулятивну дозу понад 400 мг/м²прояви кардіоміопатії були рідкими.

Для зменшення ризику важкого ураження серця слідвизначити функціональний стан серця перед початком застосування Заведосу таконтролювати його протягом лікування. Цей ризик може бути зменшений шляхомрегулярного моніторингу показників фракції викиду лівого шлуночка під часлікування та негайним припиненням застосування ідарубіцину при перших ознакахпогіршення цих показників. Оптимальним кількісним методом повторних дослідженьсерцевої функції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальнарадіонуклеїдна ангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ECHO). Проведення оцінкиосновних функціональних показників серця за допомогою ЕКГ, MUGA та ЕхоКГособливо рекомендується у пацієнтів, які мають фактори ризику розвиткукардіотоксичності. Повторні визначення показників фракції викиду лівогошлуночка повинні бути застосовані у пацієнтів, які отримують високі,кумулятивні дози антрациклінів.

Фактори ризику щодо розвитку проявівкардіотоксичності включають активні або приховані захворювання кардіоваскулярноїсистеми, попередню або супутню радіотерапію медіастенальної/перикардіальноїзони, попередню терапію іншими антрациклінами або антрацинедінами та попереднютерапію засобами, що можуть пригнічувати здатність міокарду до скорочень.Моніторинг функціональних показників серця повинен бути особливо ретельним ухворих, які отримують високі кумулятивні дози і мають вказані фактори ризику.Однак, ідарубіцин може здійснювати кардіотоксичний вплив і при застосуваннінизьких кумулятивних доз у пацієнтів з або без наявності факторів ризику.Токсичний вплив ідарубіцину та інших антрациклінів чи антрацинедіонів можесумуватися.

Гематологічна токсичність. Заведос є потужнимсупресором кісткового мозку. Важка мієлосупресія відмічається у всіх хворих,які отримують терапевтичну дозу даного препарату, у зв’язку з чим необхіднийпильний контроль за гематологічним статусом до початку і в процесі лікування,включаючи визначення лейкоцитарної формули. Найбільш частим проявомгематологічної токсичності і найбільш частим проявом гострої дозозалежноїтоксичності ідарубіцину є зворотня лейкопенія та/або гранулоцитопенія(нейтропенія). Прояви лейкопенії і нейтропенії зазвичай важкі; також можеспостерігатися тромбоцитопенія і анемія. Нейтропенія та тромбоцитопенія досягаєнайбільшої вираженості на 10 – 14 день застосування препарату. Відновленнянормальної кількості нейтрофілів та тромбоцитів відбувається протягом третьоготижня. Клінічними проявами важкої мієлосупресії можуть бути підвищеннятемператури, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотечі, гіпоксіятканин чи настання летального наслідку.

Вторинна лейкемія. Вторинна лейкемія з або безпроявів прелейкемічної фази може розвиватися у пацієнтів, для лікування якихзастосовують антрацикліни. Вторинна лейкемія розвивається частіше, коли Заведосзастосовують в комбінації з антинеопластичними засобами, що впливають на ДНК,коли пацієнти попередньо отримували великі дози цитотоксичних засобів чи колизастосовують підвищені дози антрациклінів. Така лейкемія може проявитися через1 – 3-річний латентний період.

Канцерогенез, мутагенез та пошкоджуючий вплив нафертильність. Ідарубіцин виявляв генотоксичну дію в більшості тестів in vitroта in vivo. При внутрішньовенному введенні ідарубіцин виявляв токсичний впливна репродуктивні органи, канцерогенну, ембріотоксичну та тератогенну дію ущурів.

Травний тракт. Ідарубіцин має еметогенну дію.Мукозити (найчастіше – стоматит, рідше – езофагіт) найчастіше проявляються напочатку застосування препарату і у важких випадках за кілька днів прогресуютьдо утворення виразок на слизовій. В більшості випадків такі ускладненнярозвиваються на третій тиждень лікування.

У хворих на гостру лейкемію, з іншими захворюваннямив анамнезі, у тих, які лікувалися препаратами з пошкоджуючим впливом на органитравного тракту при пероральному прийомі ідарубіцину зрідка спостерігалисявипадки серйозних побічних проявів з боку травного тракту (перфорація абокровотеча). У хворих з проявами активних захворювань травного тракту і звисоким ризиком виникнення кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважуватиризик та користь при пероральному застосуванні ідарубіцину.

Вплив на функцію печінки та нирок

Оскільки порушення функцій печінки і/або нирок можевплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно контролювати їх традиційнимиклініко-лабораторними методами (з використанням показників сироватковогобілірубіну і сироваткового креатиніну) до і під час лікування. У ряді клінічнихдосліджень фази III лікування не проводили, якщо сироваткові рівні білірубінуі/або креатиніну перевищували 2 мг%. При застосуванні інших антрациклінів якщорівні білірубіну і креатиніну коливаються в межах 1,2-2 мг%, то звичайно дозузнижують на 50%.

Побічні прояви в місці введення. При виконанніін’єкції в тонкі венозні судини або при повторних ін’єкціях в одне й те самемісце може розвинутися флебосклероз. Дотримання рекомендацій щодо введенняпрепарату мінімізує ризик розвитку флебітів та тромбофлебітів в місці ін’єкції.

Інші прояви. Ідарубіцин може призвести догіперуремії внаслідок інтенсифікації катаболізму пурину, що супроводжує швидкийлізис неопластичних клітин під дією препарату (синдром лізису пухлини). Рівеньсечової кислоти, іонів калію, кальцію, фосфатів та креатиніну в крові можепідвищуватися на початку лікування. Гідратація, забезпечення лужного середовищасечі та профілактика гіперуремії алопуринолом можуть мінімізувати можливіпрояви синдрому лізису пухлини.

При застосуванні ідарубіцину, як і при застосуванніінших цитотоксичних препаратів, можуть виникати тромбофлебіти і тромбемболії, втому числі – емболія легеневої артерії.

При лікуванні Заведосом необхідне пильнеспостереження за хворими і систематичний контроль лабораторних показників.Необхідно проводити посилену підтримуючу терапію хворих старших 55 років під часапластичної фази. При вторинній гіперурикемії внаслідок швидкого лізисулейкемічних клітин необхідно встановити спостереження за рівнями сечовоїкислоти в крові і призначити відповідну терапію при розвитку гіперурикемії.Відповідних заходів для боротьби з будь-якими системними інфекціями слідвживати до початку лікування. Екстравазація у місці внутрішньовенної ін’єкціїЗаведосу може викликати біль та тяжкий локальний некроз тканини. Відчуттягострого болю або печіння у місці введення препарату свідчить про виникненняекстравазації. При цьому слід негайно припинити вливання і продовжити його віншу вену.

Вагітність і лактація

Дослідження результатів застосування Заведосу увагітних не проводилися. Препарат може бути застосований під час вагітностілише у випадках, коли потенційна користь від його застосування значно перевищуєризик можливого ушкодження плоду. Хворі повинні бути попереджені про потенційнунебезпеку для плоду.

Слід рекомендувати матерям, які проходять курсхіміотерапії цим препаратом, відмовитися на час лікування від грудноговигодовування.

Заведос може спричинити пошкодження хромосомлюдських сперматозоїдів. Виходячи з цього чоловіки, які приймають Заведос,повинні дотримуватися контрацептивних заходів.

Запобіжні заходи. Враховуючи токсичність препаратуслід дотримуватися певних запобіжних заходів:

• Необхідно організувати навчання персоналукваліфікованому володінню технічними прийомами при роботі з препаратом;

• Від роботи з препаратом слід звільнити вагітнихспівробітниць;

• Персонал, що працює з препаратом, повиненкористуватися захисним одягом (захисні окуляри, халати, рукавички і маски дляодноразового використання);

• Для приготування розчину слід використовуватиспеціально відведене місце (перевагу віддають вертикальній системі ламінарногопотоку). Слід оберігати відкриті поверхні робочого місця, накриваючи їхпоглинальним папером на пластмасовій підкладці одноразового використання;

• Всі предмети, що використовуються для приготуваннярозчинів препарату, введення, а також санітарної обробки, включаючи рукавички,необхідно помістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, якіспалюють при високих температурах;

• У разірозхлюпування або витоку препарату необхідно провести обробку слабким розчиномгіпохлориту натрію (1% активного хлору), спочатку промокнути, а потім змитиводою.

• Матеріалом,який використано при обробці, слід розпорядитися, як вказано вище.

• При потраплянні препарату на шкіру чи очі його видаляютьрясним промиванням водою, або з милом та водою, або розчином натріюбікарбонату;

• Слід відмовитися від будь-якого невикористаногорозчину.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.Заведос є сильним мієлосупресантом і можна припустити, що схеми комбінованоїхіміотерапії, що включають інші препарати аналогічної дії, призведуть доадитивних токсичних ефектів, особливо щодо кісткового мозку, гематологічні тагастоінтестинальні прояви.

Застосування Заведосу в комбінованій хіміотерапіїразом з іншими медикаментами, що мають кардіотоксичну дію та супутнєзастосування інших кардіоактивних препаратів (напр., блокатори кальцієвихканалів), вимагає моніторингу функції серця протягом лікування. Зміни функціїпечінки, спричинені одночасним прийомом інших медикаментів, може змінитиметаболізм ідарубіцину, його фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/аботоксичність.

Мієлосупресивний ефект може посилюватися призастосуванні променевої терапії одночасно або за 2 – 3 тижні перед початкомзастосування Заведосу.

Ідарубіцин не слід змішувати з іншими розчинами.Слід уникати контакту препарату з будь-яким розчином з лужною рН, оскільки цеможе призвести до руйнування препарату.

Заведос не можна змішувати з гепарином із-заможливого утворення осаду.

Умови та термін зберігання. Порошок ліофілізований дляприготування розчину для внутрішньовенних ін’єкцій зберігається при кімнатнійтемпературі (20 - 25°С).

Розчин препарату хімічно стабільний, якщозберігається не більше 48 годин при температурі 2 - 8°С і 24 години прикімнатній температурі;

однак, згідно з правилами, встановленими уфармацевтичній практиці, розчин не слід зберігати більше 24 годин притемпературі 2 - 8°С.

Термін придатності - 3 роки.