ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
ЗИДОВУДИН
(ZIDOVUDINE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: зидовудин (zidovudinum);
3’-Азидо-3’-дезокситимідин
основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, круглі,двоопуклі, білого кольору, з відбитком “D” на одному боці та “11” на другому;
склад: одна таблетка, вкрита оболонкою, містить зидовудину 300 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза 2910, натріюкрохмаль гліколят, магнію стеарат, опадрі білий (гіпромелоза - 62,5% титанудіоксид - 31,25% поліетиленгліколь 400 - 6,25 %), вода очищена.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Зидовудин.
Код АТС J05A F01.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Противірусний засіб, із високоюактивністю по відношенню до ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини(ВІЛ). Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікаціювірусної ДНК.
Попадаючи в клітину (як в інфіковану, так і вінтактну), діюча речовина препарату − зидовудин, за участю клітиннихкіназ піддається фосфорилюванню з утворенням трифосфатного з’єднання.Зидовудин-трифосфат діє як інгібітор і, одночасно, як субстрат для зворотноїтранскриптази віруса. Утворення вірусної ДНК також блокується завдякивпровадженню зидовудина-фосфата в відповідні ланцюжки ії молекули з наступнимрозривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія зидовудина-трифосфата із зворотноютранскриптазою віруса імунодефіциту людини приблизно в 100 разів сильніша, ніжіз людською α-полімеразою.
Фармакокінетика. Всмоктування. Зидовудин швидко абсорбується ізкишечника, біодоступність становить 60-70 %. Максимальна концентрація всироватці крові після внутрішнього прийому досягається через 30 хвилин.Зв’язування із білками плазми крові становить 34-38 %.
Розподіл. Проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри.Концентрація у спинномозковій рідині становить приблизно 50 % від зміступрепарата в плазмі. Виявляється у спермі, грудному молоці, амніотичній рідині,крові плода. Не кумулює. Концентрація препарата в плазмі крові дитини принародженні аналогічна концентрації препарату в плазмі крові матері при пологах.
Виведення. Піддається розпаду в печінці шляхомкон’югації із глюкуроновою кислотою. Основний метаболіт –5-глюкуронілазидотимідин, екскретується нирками і не виявляє противірусноїактивності. 30 % препарата виводиться нирками в незміненому вигляді.
При нирковій недостатності можливе накопиченняметаболітів, що підвищує ризик проявів токсичної дії. При печінковій недостатностіта у хворих на цироз печінки можлива кумуляція внаслідок зниження інтенсивностізв’язування препарата з глюкуроновою кислотою. Гемо- і перитонеальний діаліз невпливають на елімінацію зидовудина.
Показання для застосування. Лікування ВІЛ-інфекції в складі комбінованоїантиретровірусної терапії у дорослих та дітей.
Хіміопрофілактика у ВІЛ-позитивних вагітних жінок під час вагітності,починаючи з 28 тижня, та під час пологів з метою запобігання передачі вірусадитині від матері і початкової профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених.
Для постконтактної профілактики інфікування осіб, які отримали уколиабо порізи при роботі з забрудненими ВІЛ матеріалами, або мали статеві контактиіз особами, інфікованими вірусом імунодефіциту людини.
Спосіб застосування та дози. Дорослим для лікування ВІЛ-інфекціїпрепарат призначають у складі комплексної антиретровірусної терапії внутрішньо,незалежно від прийому їди. Таблетку слід ковтати цілою і запивати водою.Середня добова доза становить 600 мг зидовудина, призначається по 300 мг (1таблетка) двічі на день.
За призначенням лікаря початкова доза для дорослих пацієнтів ізнормальною функцією печінки та нирок та із середньою масою тіла близько 70 кгможе становити 1200 – 1500 мг на добу, призначається по 300 мг зидовудина (1таблетка) 4 або 5 разів на день.
Тривалість терапії визначається лікарем за допомогою моніторингукількості CD4 лімфоцитів пацієнта.
Для лікування ВІЛ-інфекції у дітей препарат призначають у складікомплексної антиретровірусної терапії внутрішньо, під час їди, в середнійтерапевтичній дозі 360 мг/м2 поверхні тіла на добу, розподіляючидобову дозу на два прийоми.
За призначенням лікаря початкова терапевтична доза може становити 150 –180 мг/м2 поверхні тіла кожні 6 годин (4 рази на день), максимальнаразова доза при такій схемі призначення не повинна перевищувати 200 мгЗидовудина кожні 6 годин.
Тривалість терапії визначається лікарем. Кожні три місяці необхіднекорегування дози в залежності від ваги тіла дитини.
Для профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених дітей препаратпризначають у комплексі із іншими антиретровірусними препаратами вагітнимВІЛ-інфікованим жінкам, починаючи з 28 тижня вагітності до настання пологів іпід час пологів по 300 мг Зидовудина два рази на день. За призначенням лікаряможливе застосування препарату, починаючи із 14 тижня гестації.
Для постконтактної профілактики ВІЛ-інфікування дорослих осіб препаратпризначають не пізніше 72 годин від уколу/порізу ВІЛ-інфікованими матеріаламиабо статевого контакту з ВІЛ-інфікованою особою у комплексі з іншимиантиретровірусними препаратами у дозі 300 мг Зидовудина два рази на деньпротягом 4 тижнів.
Корекція дозування у пацієнтів із гематологічними побічними реакціями.При зниженні рівня гемоглобіну крові до 75 – 90 г/л та зменшенні кількостінейтрофільних гранулоцитів до 0,75 – 1,0 х 109/л, які найчастішеспостерігаються при призначенні максимальних доз препарата (1200-1500 мг надобу), добову дозу зидовудина необхідно знизити удвічі і призначити двократнийприйом препарата із інтервалом 8 годин. Нормалізація гематологічних показниківприскорюється при перерві в прийомі препарата протягом двох тижнів. Післянормалізації зазначених показників дозу Зидовудина можна підвищити до вихіднихзначень.
Корекція дозування при нирковій недостатності. Пацієнтам із серйознимиклінічними проявами ниркової недостатності і кліренсом креатинина ≤ 10 млна хвилину рекомендується зменшити добову дозу препарата до 300 – 400 мг,розподіляючи ії на два прийоми.
Побічна дія. Побічні ефекти, зареєстровані частіше, ніж одиничніспостереження, перелічені нижче за органами і системами.
Загальні прояви: нездужання, втомлюваність,лихоманка, грипоподібний синдром, задишка, кашель, больовий синдром різноїлокалізації, астенія.
З боку центральної і периферичної нервової системи, психічної сфери:головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, сонливість, судоми,зниження швидкості мислення, тривога, депресія.
З боку системи кровотворення:анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластичнаанемія.
З боку травної системи:нудота, блювання, порушення смаку, діарея, біль у верхніх відділах живота,метеоризм, пігментація слизової оболонки порожнини рота, підвищення рівнябілірубіна і активності печінкових ферментів, гепатомегалія із стеатозом.
З боку шкіри і її придатків: свербіж, висип,пігментація нігтів і шкіри, кропивниця, підвищене потовиділення.
З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.
З боку опорно-рухового апарату: міалгія, міопатія.
З боку сечовидільної системи:прискорене сечовипускання.
З боку ендокринної системи таобміну речовин: гінекомастія, молочнокислий ацидоз.
Протипоказання. Підвищена чутливість до зидовудину чи докомпонентів, які входять до складу препарата, вагітність до 14 тижня гестації,період лактації.
Препарат не призначають пацієнтам з рівнем гемоглобіну менш ніж 75 г/лта кількістю нейтрофільних гранулоцитів у периферійній крові менш ніж 0,75 х 109/л.
Передозування. Симптоми передозування: слабкість, головний біль,блювання, посилення проявів побічної дії.
Лікування: промивання шлунка та кишечника, застосування ентеросорбентів(активоване вугілля), симптоматична терапія. Гемо- та перитонеальний діалізнеефективні для видалення зидовудину, але посилюють виведення його метаболіту –глюкуроніду.
Особливості застосування. Лікування препаратом повинно проходити підспостереженням лікаря, якій має досвід лікування пацієнтів, інфікованих вірусомімунодефіциту людини та хворих на СНІД. В ході лікування необхідний моніторингвірусного навантаження пацієнта та кількості CD4 лімфоцитів.
Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препаратане запобігає зараженню вірусом імунодефіциту людини через статевий контакт абочерез заражену кров, і що препарат не виліковує від ВІЛ-інфекції, і тому у пацієнтівзберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби із пригніченнямімунітету та виникненням опортуністичних інфекції і злоякісних новоутворень.
Пацієнтам, якім призначене лікування Зидовудином,необхідний контроль розгорнутих аналізів периферичної крові. На ранньої стадіїзахворювання на ВІЛ-інфекцію аналізи крові можна контролювати через кожні 1 – 3місяця. При розгорнутій клінічній картині захворювання контроль необхідний одинраз на 2 тижня протягом перших трьох місяців терапії, у послідуючому – один разна місяць.
Молочнокислий ацидоз (лактоацидоз), вираженігепатомегалія із стеатозом, які спостерігаються при лікуванніантиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, і приводять до важкихнеоборотних порушень печінкової і ниркової діяльності, можуть спостерігатисячерез декілька місяців лікування препаратом. Тому під час лікування необхіднийконтроль маси тіла, розмірів печінки, біохімічних показників крові. У разіклінічних проявів лактатацидозу і значного погіршення лабораторних показниківфункції печінки лікування препаратом слід відмінити.
Ризик розвитку лактатацидозу та важких порушеньфункції печінки зростає у пацієнтів із супутнім захворюванням на хронічнийгепатит В і С, у жінок із значним ступенем ожиріння, у пацієнтів із алкогольнимабо токсичним ураженням печінки, тому лікування пацієнтів із зазначеноюсупутньою патологією повинно проходити під суворим наглядом лікаря.
Недостатність функції печінки у ВІЛ-інфікованихпацієнтів із супутньою патологією печінки може призвести до кумулюванняпрепарату в організмі і потребує коригування дози. Якщо визначення Зидовудину уплазмі пацієнта неможливе, необхідне спостереження за проявами непереносимості,як клінічними, так і лабораторними (анемія, лейкопенія, нейтропенія) ізменшення дози Зидовудину або збільшення інтервалу між прийомом препарата.
При призначенні препарата дітям, перерахунок дози зурахуванням маси тіла дитини проводять кожні 3 місяці лікування. У противномувипадку дози згодом стануть недостатніми, що загрожує виникненням резистентнихштамів ВІЛ.
Застосування при вагітності та в період лактації.Застосування препарату раніше 14 тижнів вагітності можливе, якщо очікуванийефект від терапії перевищує потенціальний ризик для плода. Під час лікуванняслід припинити грудне вигодовування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ламівудин помірно підвищує Cmaxзидовудина (на 28%), але не змінює AUC. Зидовудин не впливає на фармакокінетикуламивудина.
Пробенецид знижує глюкуронізацію и підвищує Т1/2 и AUCзидовудина. Ниркова екскреція глюкуроніду и зидовудина в присутностіпробенециду знижується.
Рибавірин є антагоністом зидовудину (слід уникати їх комбінації).
Комбінація із рифампіцином призводить до зниження AUC для зидовудина на48±34% (клінічне значення цього змінення не відоме).
Зидовудин пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилюванню ставудину; знижуєконцентрацію фенітоїну в крови (при одночасному застосуванні необхіднийконтроль рівня фенітоїну у плазмі).
Парацетамол, аспірин, кодеїн, морфін, індометацин, кетопрофен, напроксен,оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон, ізопринозин можутьпорушувати метаболізм зидовудина (конкурентно інгібують глюкуронізацію абопригнічують мікросомальний метаболізм в печінці). До таких комбінацій слідпідходити з обережністю.
Комбінація Зидовудина із нефротоксичними або мієлотоксичнимипрепаратами — пентамідином, дапсоном, пиріметаміном, ко-тримоксазолом,амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином,вінбластином, доксорубіцином — підвищує ризик виникнення побічних реакційЗидовудина (необхідний контроль функції нирок, показників крові та зниженнядоз, якщо потрібно).
Променева терапія посилює мієлосупресивну дію зидовудина.
Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступномудля дітей місці, при температурі не вище 30°С, в оригінальній упаковці.
Термін придатності − 2 роки.