ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

РЕТРОВІР™

(RETROVIR™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: зидовудин; 3-азидо-3-деокситимідин;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний, або блідо-жовтийрозчин, практично без видимих посторонніх домішок;

склад: 1 мл розчину містять 10 мг зидовудину;

допоміжні речовини: кислота соляна концентрована, натрію гідроксид,вода для ін´єкцій.

Форма випуску. Розчин для внутрішньовенних інфузій.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Код АТС J05A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Зидовудин є противірусним препаратом, активним відносно ретровірусів,включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітину, препарат зазнає ряд послідовних перетворень, якікаталізуються ферментами клітини. На останньому етапі утворюєтьсязидовудин-трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК в результаті конкурентноївзаємодії із зворотною транскриптазою ВІЛ.

Дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогівнуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз ефективніша дляпригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднаннядвох препаратів.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні середній період напіввиведення – 1,1години, середній загальний кліренс – 27,1 мл/хв./кг, об‘єм розподілу – 1,61/кг.Кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, що є свідоцтвом того,що суттєвим механізмом виведення є тубулярна секреція. Зидовудин проникає черезплаценту, виявляється в амніотичній рідині та крові плоду. Зв‘язування збілками плазми крові відносно низьке (34 – 38%).

Показання для застосування.

Ретровір для внутрішньовенних інфузій показаний для короткочасноголікування серйозних проявів ВІЛ-інфекціїї у хворих на СНІД, які не можутьприймати пероральні форми препарату.

Ретровір призначений також для лікування ВІЛ-позитивних вагітних жінок(вагітність понад 14 тижнів) та їх новонароджених немовлят, оскільки доведено,що Ретровір зменшує ризик трансплацентарної передачі ВІЛ.

Спосіб застосування та дози.

Терапія Ретровіром повинна починатися лікарем, який має досвід улікуванні ВІЛ-інфекції.

Ретровір для внутрішньовенних інфузій повинен призначатися шляхомповільної внутрішньовенної інфузії розведеного розчину, протягом не меншеоднієї години.

Ретровір для внутрішньовенних інфузій не можна вводитивнутрішньом´язево.

Розведення: розчин готують асептично безпосередньо передзастосуванням.

Застосування у дорослих та підлітків, старших 12років: 1-2мг зидовудину/кг маси тіла кожні 4 години. Єфективність нижчих доз длялікування та профілактики неврологічних порушень, пов´язаних з ВІЛ-інфекцією,невідома.

Призначається Ретровір для внутрішньовенних інфузій лише до того часу,коли можна застосовувати Ретровір для перорального застосування (таблетки аборозчин для перорального застосування).

Діти:

3 місяці - 12 років: дані по застосуваннюРетровіра для внутрішньовенного введення у дітей обмежені. Застосовувались дозиу межах від 80 до 160 мг/м² поверхні тіла кожні 6 годин (320–640мг/м² на добу).

Діти віком до 3 місяців: обмеженість наявних даних не дає можливостірекомендувати спеціальне дозування для цієї вікової групи.

Попередження трансмісії від матері до плода:

Було встановлено, що ефективним є наступний режим дозування Ретровіру:

Рекомендована доза препарату для вагітних жінок (вагітність понад 14тижнів) – 500 мг/день перорально (100 мг 5 разів на день) до початку пологів.Під час пологів Ретровір призначається внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тілапротягом 1 години з наступною внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/год. домоменту перетину пуповини.

Новонародженим немовлятам Ретровір призначається у дозі 2 мг/кг маситіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження ідо досягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, яким неможливо давати препарат per os,призначається Ретровір внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг ваги тіла протягом 30хвилин кожні 6 годин.

Ниркова недостатність

У хворих з тяжкою нирковою недостатністю відповідною дозою буде

1 мг/кг внутрішньовенно 3-4 рази на день ( еквівалентно пероральнійдозі для цієї групи пацієнтів у 300-400 мг). Наступна корекція дози можезнадобитись на підставі гематологічних показників або клінічної відповіді налікування.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не мають суттєвого впливу навиведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Дляхворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться нагемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6або 8 годин.

Печінкова недостатність

У хворих з цирозом печінки спостерігається акумуляція зидовудину,оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідна корекція дози,але з огляду на недостатність даних чітких рекомендацій зробити не можна. Привідсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознакинепереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічнимипобічними реакціями

У пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується у межах від 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів – у межах від0,75 х 10⁹/л до 1,0 х 10⁹/л, може бути необхіднимзменшення дози або перерва у лікуванні Ретровіром.

Хворі похилого віку

Фармакокінетика зидовудину у хворих віком понад 65 років не вивчалась,тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливоїуваги, оскільки з віком погіршується функція нирок та змінюються гематологічніпоказники. Рекомендується відповідний контроль перед та під час застосуванняРетровіру.

Побічна дія.

Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.

На фоні лікування Ретровіром спостерігаються побічні ефекти, які такожможуть бути проявами основної хвороби у сукупності з іншими медичнимипрепаратами, що застосовуються для її лікування. Тому взаємозв’язок між цимиефектами і застосуванням Ретровіру важко оцінити, особливо в ускладненихвипадках, характерних для розвинутої стадії ВІЛ-хвороби. Виправданим будезменшення дози або відміна Ретровіру для лікування побічних ефектів.

Для визначення частоти виникнення побічної дії застосовується наступнакласифікація: дуже часто ³1/10, часто ³1/100 та <1/10, не часто³1/1000 та <1/100, рідко ³1/10,000 та <1/1000, дужерідко<1/10,000.

Побічна дія з боку системи крові та лімфатичноїсистеми:

Анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія.Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200–1500 мг/день) і упацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції (особливо при низькому резервікісткового мозку до початку лікування), зокрема у пацієнтів з кількістю CD4клітин, меншою за 100/мм³. У цьому випадку можуть бути необхіднимизменшення дози або відміна терапії зидовудином. Нейтропенія зустрічаєтьсячастіше у пацієнтів, у яких на початку терапії Ретровіром знижений рівеньнейтрофілів, гемоглобіну та вітаміну В₁₂ у плазмі.

Не часто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кістковогомозку. Рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболічні реакції та реакції. пов´язані зїжею:

Рідко: лактоацидоз без гіпоксемії, анорекції.

Психіатричні реакції:

Рідко: тривога та депресія.

Неврологічн реакціїі:

Дуже часто:головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, втрата гостроти розуму,конвульсії.

Серцево-судинні реакції:

Рідко: кардіоміопатія.

Респіраторні, грудна клітина та межистіння :

Не часто: задишка.

Рідко: кашель.

Гастроентерологічні:

Дуже часто:нудота.

Часто: блювання, біль у животі та діарея.

Не часто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, порушення смаку тадиспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарні:

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові дисфункції, такі як тяжка гепатомегалія із стеатозом.

Шкіра та підшкірні тканини:

Не часто: висипання та свербіж.

Рідко: пігментація нігтів та шкіри, кропив’янка, пітливість.

Скелетно-м’язові:

Часто: міалгії.

Не часто: міопатії.

Нирки та сечовивідна система:

Рідко: частесечовиділення.

Репродуктивна система та грудні залози:

Рідко:гінекомастія.

Загальні реакції та реакції у місті введенняпрепарату:

Часто:нездужання.

Не часто: гарячка,генералізований біль та астенія.

Рідко: озноб,біль у грудях, грипоподібний синдром.

Дані позастосуванню Ретровіру для внутрішньовенного введення протягом більше 2 тижнівобмежені, однак деякі пацієнти отримували лікування протягом 2 тижнів. Найбільшчастими побічними ефектами були анемія, нейтропенія та лейкопенія. Місцевіреакції виникали не часто

За даними клінічних досліджень із застосуванням перорального Ретровіру,частота нудоти та інших побічних ефектів, що часто зустрічаються, послідовно зменшуєтьсяз часом після перших тижнів лікування Ретровіром.

Побічні ефекти при попередженніматеринсько-ембріональної трансмісії:

У плацебо-контрольованому дослідженні Ретровір в рекомендованих дозахдобре переносився вагітними жінками. Частота побічних ефектів була такою ж, які в групі, що отримувала плацебо.

За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, якілікувались Ретровіром, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, алегемотрансфузія не була потрібна. Анемія проходила через 6 тижнів післязавершення лікування Ретровіром. Інші побічні ефекти та зміни лабораторнихданих були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалась Ретровіром. Віддаленірезультати впливу препарату на плід та немовля невідомі.

Спеціальні застереження.

Хворі повинні бути застережені від одночасного самостійногозастосування інших медикаментів.

Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатне попередититрансмісію ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті з зараженоюкров’ю. Тому потрібно вживати відповідні заходи безпеки.

Ретровір не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризикрозвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичніінфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичнихінфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми,недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби,ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувалисьРетровіром. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на фоні тривалоголікування Ретровіром ризик розвитку лімфоми невідомий.

Вагітні жінки, які вирішують питання про лікування Ретровіром з метоюпопередження ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у деяких випадках,незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції

У хворих зрозвинутою стадією ВІЛ-хвороби на фоні лікування Ретровіром можна очікуватирозвиток анемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідказустрічається раніше), нейтропенії (звичайно не раніше 4 тижнів після початкулікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною по відношенню донейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200–1500мг/день) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням,особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. Привнутрішньовенному введені Ретровіру аналізи крові слід робити не менше 1 разуна тиждень.

При зниженні рівня гемоглобіну у межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів у межах від 0,75 х 10⁹/лдо 1,0 х 10⁹/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознаквідновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2 – 4тижні) перерва у лікуванні Ретровіром. Відновлення кісткового мозкувідбувається звичайно в межах 2 тижнів, після чого можна знову почати терапіюРетровіром у зменшених дозах. Дані по застосуванню внутрішньовенного Ретровіруна протязі більше 2 тижнів обмежені. У разі значної анемії зменшення дозиРетровіру не виключає необхідності гемотрансфузій.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія із стеатозом

Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії зі стеатозом,включаючи летальні випадки, спостерігались при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогамиантиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин.Більшість цих випадків спостерігалась у жінок. Препарат повинен з обережністюпризначатися кожному пацієнту, але особливо хворим з факторами ризику розвиткузахворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвиткулактоацидозу або гепатотоксичності лікування Ретровіром слід припинити.

Протипоказання.

Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.

Ретровір протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістюнейтрофілів (менше 0,75 х 10⁹/л) або аномально низьким рівнемгемоглобіну (менше 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці донеактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуютьсяшляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційноможуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не євичерпними, але представляють класи медичних препаратів, при призначенні якихслід бути обережними.

Ламівудин: помірне збільшення С_max (28%) зидовудинуспостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальнаконцентрація (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає нафармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну у крові деяких хворих, якіотримували Ретровір, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Цідані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельноконтролювати рівень фенітоїну.

Пробеніцид: за обмеженими даними, пробеніцид збільшує середнійперіод напіввиведення та площу під кривою концентрація/час для зидовудинушляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо, ісамого зидовудину) зменшується в присутності пробеніциду.

Рибавірин: аналог нуклеозиду рибавірин є антагоністом in vitrоантивірусної активності зидовудину, тому слід уникати їх одночасногопризначення.

Рифампіцин: за обмеженими даними, спільне застосуваннязидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48% ± 34%, проте клінічнезначення цього явища невідоме.

Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудинупри одночасному призначенні обох медичних препаратів. Тому ставудин нерекомендується поєднувати з зидовудином.

Інші взаємодії: інші активні речовини, серед яких – аспірин, кодеїн,морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам,циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цимипрепаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентногопригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомальногометаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенніцих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, в комбінації зРетровіром.

Спільне застосування, здебільшого в гострих випадках, з потенційнонефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, системнимпентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином,флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином тадоксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Ретровіру. Колиспільне застосування цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельноконтролювати функцію нирок та гематологічні параметри, у разі необхідностізменшувати дозу одного або декількох препаратів.

Оскільки деякі хворі, які отримують Ретровір, можуть страждати відопортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначенняантимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол,пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені даніклінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цимипрепаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій наРетровір.

Передозування.

Є досвід застосування високих 7,5 мг/кг маси тіла внутрішньовенногоРетровіру кожні 4 години протягом 4 тижнів у 5 пацієнтів. У одного пацієнтаз´явилось відчуття тривоги, у 4 інших– ніяких небажаних явищ.

Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину,окрім тих, що перераховані у розділі побічних ефектів (стомлюваність, головнийбіль, блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. За повідомленнямпро вживання пацієнтом невідомої кількості зидовудину, рівні зидовудину в кровібільш ніж у 16 разів перевищували нормальні терапевтичні рівні, але при цьомуне спостерігалося ніяких клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків.

У випадку передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метоювиявлення ознак інтоксикації та призначити відповідну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведеннязидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Особливості застосування.

Вагітність

Було встановлено, що зидовудин проникає через плаценту у людини. Згідноз обмеженими даними про застосування Ретровіру під час вагітності,застосовувати Ретровір до 14 тижнів вагітності слід лише тоді, коли потенційнакористь для матері буде вищою за можливий ризик для плоду.

Трансмісіявід матері до плода

У дослідженні ACTG076 застосування Ретровіру у вагітних жінок з терміномвагітності більше 14 тижнів та наступне лікування новонароджених дітей призвелодо значного зменшення рівня трансмісії ВІЛ від матері до плода (23% уплацебо-групі порівняно з 8% у групі, яка лікувалась Ретровіром). Пероральнатерапія Ретровіром починалась між 14 та 34 тижнем вагітності і тривала допочатку пологів. Під час пологів Ретровір застосовувався внутрішньовенно.Новонарджені діти отримували Ретровір по досягненні віку 6 тижнів. Немовлятам,які не могли перорально приймати Ретровір, він призначався внутрішньовенно.

Віддалених даних про вплив Ретровіру на плід та немовля немає.Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах,ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих даних повідношенню до інфікованих та неінфікованих немовлят, що лікуються Ретровіром,невідома. Однак вагітні жінки, які вирішують лікуватися Ретровіром, повиннізнати про це.

Лактація

Експерти охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам поможливості утримуватися від годування своїх дітей груддю, щоб уникнути передачіВІЛ. Після призначення однократної дози зидовудину 200 мг ВІЛ-інфікованимжінкам середня концентрація препарату в грудному молоці та сироватці крові булаприблизно однаковою. Враховуючи, що зидовудин та вірус потрапляють в груднемолоко, матерям, що приймають Ретровір, не рекомендується годувати дітейгруддю.

Фертильність

Даних про вплив Ретровіру на жіночу фертильність немає. Встановлено, щоРетровір не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів учоловіків.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншимимеханізмами

З даних фармакології активної речовини не випливає можливість будь-якогошкідливого впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Але,незважаючи на це, слід завжди мати на увазі загальний стан пацієнта та профільпобічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цихвидів діяльності.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30°С у захищеному від світла танедоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.