ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату:

Ретровір™

(Retrovir™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: зидовудин; 3-азидо-3-деокситимідин;

основні фізико-хімічні властивості: капсули з твердого непрозорого білого желатинуз темно-блакитною смужкою у центрі та написом ”Wellcome”, “Y9C 100” ізображенням єдинорога;

склад: 1 капсула містить зидовудину 100 мг;

допоміжні речовини: серцевина – крохмаль кукурудзянй, целюлозамікрокристалічна, натрію крохмаль гліколят, магнію стеарат, оболонка – титанудіоксид, желатин, індигокармін, полісорбат-80, заліза оксид чорний.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусний препарат прямої дії. Нуклеозидні тануклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Зидовудин є противірусним препаратом, активним відносно ретровірусів,включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітину, препарат зазнає ряд послідовних перетворень, якікаталізуються ферментами клітини. На останньому етапі утворюєтьсязидовудин-трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК у результаті конкурентноївзаємодії із зворотною транскриптазою ВІЛ.

Дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогівнуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз більш ефективнадля пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат абопоєднання двох препаратів.

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності,червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованоюкров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом однієї-двох годин)застосовувати комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризикуінфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендуєтьсяпродовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючина швидке застосування антиретровірусних препаратів, сероконверсія все жможлива.

Фармакокінетика.

Зидовудин добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту, йогобіодоступність становить 60 - 70%. Максимальна концентрація у плазмі крові припероральному застосуванні Ретровіру у дозі 5 мг/кг кожні чотири годинистановить 7,1 мікроМ (1,9 мкг/мл). При внутрішньовенному введенні середнійперіод напіввиведення – 1,1 години, середній загальний кліренс – 27,1 мл/хв/кг,об’єм розподілу – 1,61/кг. Кліренс зидовудину значно перевищує кліренскреатиніну, що є свідоцтвом того, що суттєвим механізмом виведення є тубулярнасекреція. Зидовудин проникає крізь плаценту, виявляється в амніотичній рідиніта крові плоду. Зв’язування з білками плазми крові відносно низьке (34 – 38%).

Показання для застосування.

Комбіноване лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих разом з іншимиантиретровірусними препаратами .

Ретровір показаний для застосування у разі ВІЛ-позитивної реакції увагітних і новонароджених.

Спосіб застосування та дози.

Терапію Ретровіром повинен починати лікар, який має досвід лікуванняВІЛ-інфекції.

Застосування у лікуваннідорослих і підлітків віком від 12 років: рекомендованою дозою Ретровіру укомбінації з іншими антиретровірусними препаратами є 500 або 600 мг/день у 2 чи3 прийоми. Раніше у клінічних дослідженнях застосовувалась доза понад 1 000 мгу декілька прийомів. При лікуванні або попередженні неврологічних дисфункцій,пов’язаних з ВІЛ, ефективність препарату у дозі, меншій 1 000 мг, невідома.

Діти

6 - 12 років: рекомендованоюдозою Ретровіру є 360 – 480 мг/м² поверхні тіла на день, розподіленана 3 або 4 прийоми у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Прилікуванні або попередженні ВІЛ-асоційованих неврологічних дисфункційефективність препарату у дозі, меншій за 720 мг/м² поверхні тіла надень (180 мг/м² кожні 6 годин), не відома. Максимальна доза неповинна перевищувати 200 мг кожні 6 годин.

3 місяці – 6 років: препарат дітям до 6 років рекомендується призначатиу вигляді розчину для перорагльного застосування.

Попередження трансмісії вірусу від матері до плода

Було встановлено, що ефективними є нижченаведені режими дозуванняРетровіру.

Дослідження ACTG076: рекомендована доза препарату для вагітних(вагітність більше 14 тижнів) – 500 мг/день перорально (100 мг 5 разів на день)до початку пологів. Під час пологів Ретровір вводиться внутрішньовенно у дозі 2мг/кг маси тіла протягом 1 години з наступною внутрішньовенною інфузією по 1мг/кг/год до моменту перетину пуповини.

Новонародженим Ретровір призначається у дозі 2 мг/кг маси тілаперорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і додосягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, яким неможливо давати препарат per os,призначається Ретровір внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом 30хвилин кожні 6 годин.

Дослідження Таїландських центрів контролю захворюваності Рекомендованоюдозою Ретровіру для вагітних жінок після 36 тижнів вагітності є 300 мг 2 разина день до початку пологів, потім 300 мг препарату кожні 3 години від початкупологів до народження дитини.

Ниркова недостатність

Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю відповідною дозою буде 300 –400 мг на день. Наступна корекція дози може знадобитись на підставігематологічних показників або клінічної відповіді на лікування.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають суттєвого впливу на виведеннязидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих зтермінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться на гемодіалізі абоперитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин.

Печінкова недостатність

У хворих на цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину,оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози,але, з огляду на недостатність даних, чітких рекомендацій зробити не можна. Завідсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознакинепереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.

Корекція дози для пацієнтів згематологічними побічними реакціями

Для пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується у межах від 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів у межах від0,75 х 10⁹/л до 1,0 х 10⁹/л, може бути необхіднимзменшення дози або перерва у лікуванні Ретровіром.

Хворі похилого віку

Фармакокінетика зидовудину у хворих старше 65 років не вивчалась, томуспеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги,оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічніпоказники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосуванняРетровіру.

Побічна дія.

Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.

На фоні лікування Ретровіром спостерігаються нижченаведені побічніефекти. Вони також можуть бути проявами основної хвороби у сукупності з іншимимедичними препаратами, що застосовуються для її лікування. Тому взаємозв’язокміж цими ефектами і застосуванням Ретровіру важко оцінити, особливо вускладнених випадках, характерних для розвинутої стадії ВІЛ-хвороби.Виправданим буде зменшення дози або відміна Ретровіру для лікуваннянижсенаведених побічних ефектів. Частота виникнення побічних ефектівкласифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100,<1/10), не часто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко

(<1/10 000).

Кров і лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія талейкопенія. Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1 200 –

1 500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливопри поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворихз кількістю CD₄+ клітин менше 100/мм³. У зв’язку з цимипобічними ефектами може бути необхідно зменшити дозу або відмінити терапію.Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікуваннязидовудином була знижена кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітамінуВ₁₂ у сироватці.

Не часто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кістковогомозку.

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм і розлади травленння

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз, анорексія (див. розділ “Особливості застосування”).

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ“Особливості застосування”). Частота виникнення цього залежить від багатьохфакторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади

Рідко: неспокій, депресія.

Нервова система

Дуже часто:головний біль.

Часто:запаморочення.

Рідко: безсоння,парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Серцево-судиннасистема

Рідко:кардіоміопатія.

Дихальна система

Не часто:задишка.

Рідко: кашель.

Шлунково-кишковий тракт

Дуже часто:нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Не часто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів,диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищеннярівня печінкових ферментів і білірубіну.

Рідко: печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія із стеатозом.

Шкіра

Не часто: висип, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.

Опорно-руховий апарат

Часто: міалгія.

Не часто: міопатія.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: частесечовиділення.

Інші

Часто: погане самопочуття.

Не часто: пропасниця, генералізований біль, астенія.

Рідко: гінекомастія, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

За даними клінічних досліджень, частота виникнення нудоти та іншихчастих побічних ефектів суттєво зменшується після кількох тижнів терпаіїРетровіром

Побічні ефекти при попередженні материнсько-ембріональної трансмісії:

У плацебоконтрольованому дослідженні Ретровір у рекомендованих дозахдобре переносився вагітними. Частота побічних ефектів була такою ж, як і вгрупі, що отримувала плацебо.

За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, якілікувались Ретровіром, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, алегемотрансфузія не була потрібна. Анемія проходила через 6 тижнів післязавершення лікування Ретровіром. Інші побічні ефекти та зміни лабораторнихданих були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалась Ретровіром. Віддаленірезультати впливу препарату на плід та немовля не відомі.

Протипоказання.

Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.

Ретровір протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістюнейтрофілів (менше 0,75 х 10⁹/л) або аномально низьким рівнемгемоглобіну (менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л).

Передозування.

Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину,окрім тих, що перелічені у розділі “Побічна дія” (стомлюваність, головний біль,блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. За повідомленням провживання пацієнтом невідомої кількості зидовудину, рівні зидовудину в кровібільш ніж у 16 разів перевищували нормальні терапевтичні рівні, але при цьомуне спостерігалося ніяких клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків.

У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метоювиявлення ознак інтоксикації та призначити відповідну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведеннязидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Особливості застосування.

Хворі повинні бути застережені щодо одночасного самостійногозастосування інших медикаментів.

Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатне попередититрансмісію ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті із зараженоюкров’ю. Тому потрібно вживати відповідних заходів безпеки.

Ретровір не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризикрозвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичніінфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичнихінфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо.За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвиткулімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувались Ретровіром. Упацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на фоні тривалого лікуванняРетровіром ризик розвитку лімфоми не відомий.

Вагітні, які вирішують питання про лікування Ретровіром з метоюпопередження ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у деяких випадках,незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції

У хворих з розвинутоюстадією ВІЛ-хвороби на фоні лікування Ретровіром можна очікувати розвитоканемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідказустрічається раніше), нейтропенії (звичайно не раніше 4 тижнів від початкулікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною по відношенню донейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1 200 – 1500 мг/день) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку передлікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутійстадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць уподальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кістковогомозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають не часто. Залежновід клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1– 3 місяці.

При зниженні рівня гемоглобіну від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів від 0,75 х 10⁹/л до 1,0 х10⁹/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновленнякісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2 – 4 тижні)перерва у лікуванні Ретровіром. Відновлення кісткового мозку відбуваєтьсязвичайно протягом 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію Ретровіром узменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози Ретровіру не виключаєнеобхідності гемотрансфузій.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія ізстеатозом

Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії із стеатозом,включаючи летальні випадки, спостерігались при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогамиантиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин.Більшість цих випадків спостерігалась у жінок.

Клінічними ознаками розвитку лактоацидозу можуть бути генералізованаслабкість, анорексія та раптове непередбачуване зменшення маси тіла,гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (задишка татахіпное).

Препарат повинен з обережністю призначатися кожному пацієнту, алеособливо хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появіклінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу або гепатотоксичностілікування Ретровіром слід припинити (навіть за відсутності підвищення рівнятрансаміназ).

 Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жировихвідкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жировихвідкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках таобличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці кровіта рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разому деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

У той час як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторівпротеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів можливо виникненняодного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бутивіднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення призастосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, демає значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалістьантиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічнийефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознакиперерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкозикрові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити в клініці.

Вагітність

Було встановлено, що зидовудин проникає крізь плаценту у людини. Згідноз обмеженими даними про застосування Ретровіру під час вагітності,застосовувати Ретровір до 14 місяців вагітності слід лише тоді, коли потенційнакористь для матері буде вищою за можливий ризик для плоду.

Існують повідомлення про помірне транзиторне підвищення рівнясироваткового лактату, що може бути наслідком мітохондріальної дисфункції уновонароджених і немовлят, на яких мали вплив інгібітори зворотноїтранскриптази нуклеозидів під час знаходження у череві матері або під часпологів. Клінічне значення цього не відоме. Є також поодинокі повідомлення прозатримку розвитку, напади та інші неврологічні захворювання. Однак причиннийвзаємозв’язок між цими випадками та впливом інгібіторів зворотної транскриптазинуклеозидів під час знаходження у череві матері або під час пологів, невстановлений. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосуванняантиретровірусних препаратів у вагітних з метою запобігання вертикальнійтрансмісії ВІЛ.

Трансмісія від матері до плода

У дослідженні ACTG076 застосування Ретровіру у вагітних з терміномвагітності більше 14 тижнів і подальше лікування новонароджених привело дозначного зменшення рівня трансмісії ВІЛ від матері до плода (23% уплацебо-групі порівняно з 8% у групі, яка лікувалась Ретровіром). Пероральнатерапія Ретровіром починалась між 14-м і 34-м тижнем вагітності і тривала допочатку пологів. Під час пологів Ретровір застосовувався внутрішньовенно.Новонарджені отримували Ретровір по досягненні віку 6 тижнів. Немовлятам, якіне могли перорально приймати Ретровір, він призначався внутрішньовенно.

За даними Таїландського дослідження CDC, застосування лише пероральногоРетровіру з 36 тижнів вагітності до початку пологів зменшувало рівеньтрансмісії ВІЛ від матері до плода з 19% у плацебо-групі до 9% у групі, щоотримувала Ретровір. У цьому дослідженні ніхто з матерів не годував дитинугруддю.

Віддалених даних про вплив Ретровіру на плід та немовля немає.Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах,ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих данихвідносно інфікованих і неінфікованих немовлят, які лікуються Ретровіром, невідома. Однак вагітні, які вирішують лікуватися Ретровіром, повинні знати проце.

Лактація

Експерти охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам поможливості утримуватися від годування своїх дітей груддю, щоб запобігтипередачі ВІЛ. Після застосування одноразової дози зидовудину 200 мгВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація препарату в грудному молоці тасироватці крові була приблизно однаковою. Враховуючи, що зидовудин і віруспотрапляють в грудне молоко, жінкам, які приймають Ретровір, не рекомендуєтьсягодувати дітей груддю.

Фертильність

Даних про вплив Ретровіру на жіночу фертильність немає. Встановлено, щоРетровір не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів учоловіків.

Вплив на здатність керуватиавтомобілем та іншими механізмами

З даних фармакології активної речовини не витікає можливість будь-якогошкідливого впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Але,незважаючи на це, слід завжди мати на увазі загальний стан пацієнта та профільпобічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цихвидів діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці донеактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуютьсяшляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційноможуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не євичерпними, але становлять класи медичних препаратів, при призначенні яких слідбути обережними.

Ламівудин: помірне збільшення С_max (28%) зидовудинуспостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальнаконцентрація (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає нафармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну у крові деякиххворих, які отримували Ретровір, хоча в одного хворого був виявлений високийрівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слідретельно контролювати рівень фенітоїну.

Пробенецид: за обмеженими даними, пробенецид збільшує середній періоднапіввиведення та площу під кривою “концентрація/час” для зидовудину шляхомзменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо і самогозидовудину) зменшується в присутності пробенециду.

Рибавірин: аналог нуклеозиду рибавірин є антагоністом in vitrоантивірусної активності зидовудину, тому слід уникати їх одночасногопризначення.

Рифампіцин: за обмеженими даними, спільне застосування зидовудину тарифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48% ± 34%, проте клінічне значення цьогоявища не відоме.

Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилюванняставудину при одночасному застосуванні обох медичних препаратів. Тому ставудинне рекомендується поєднувати із зидовудином.

Інші взаємодії: інші активні речовини, серед яких – ацетилсаліциловакислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен,оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік необмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудинушляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригніченняпечінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливістьвзаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічноголікування, в комбінації з Ретровіром.

Сумісне застосування, переважно в гострих випадках, з потенційнонефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад системнимпентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином,флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином)також може збільшувати ризик побічної дії Ретровіру. Коли спільне застосуванняцих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирокі гематологічні параметри, у разі необхідності зменшувати дозу одного абодекількох препаратів.

Оскільки деякі хворі, які отримують Ретровір, можуть страждати відопортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначенняантимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол,пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені даніклінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цимипрепаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій наРетровір.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С у сухому, захищеному від світла,недоступному для дітей місці. Термін придатності – 5 років.