ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ФРАКСИПАРИН®ФОРТЕ

(FRAXIPARINE®FORTE)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nadroparin; кальцієва сільдеполімеризованого гепарину;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтогокольору розчин, що злегка опалесціює;

склад: 1 мл розчину містить 19 000 МО анти-Ха-надропаринукальцію;

допоміжні речовини: кальцію гідроксид або кислотасоляна розведена, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій у попередньо заповнених шприцах.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. КодАТС B01A B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Надропарин - низькомолекулярнийгепарин, у якого антитромботичні та антикоагулянтні властивості стандартногогепарину розділені. Надропарин характеризується більш високою анти-Ха-факторноюактивністю в порівнянні з анти-Па-факторною або антитромботичною активністю.Відношення між анти-Ха факторної та анти-ІІа факторної активності становить2,5-4.

У профілактичних дозах надропарин не спричинюєвираженого зниження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Прикурсовому лікуванні, у період максимальної активності, АЧТЧ може збільшуватисяв 1,4 рази, що викликано залишковим антитромботичним ефектом надропарину.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивостівизначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми.

Біодоступность. Після підшкірного введення майже100% препарату швидко всмоктується.

Якщо надропарин вводиться два рази на добу, максимальнаактивність у плазмі досягається між 3-ю і 4-ю годиною після введення. Привведенні надропарину один раз на добу максимальна активність досягається між4-ю та 6-ю годиною після введення.

Метаболізм надропарину відбувається в основному впечінці (десульфатування, деполімеризація).

Розподіл. Період напіввиведення низькомолекулярнихгепаринів вище, ніж у нефракціонованих гепаринів, і після підшкірного введеннястановить 3-4 години. Анти-

Ха-факторна активність надропарину зберігаєтьсядовше, ніж анти-IІа-факторна активність.

Виведення відбувається через нирки, у первинній абомалозміненій формі.

Пацієнти групи ризику.

Хворі похилого віку. Оскільки фізіологічна функціянирок знижена, виведення сповільнюється. Однак це не впливає на дозу та режим введенняпрепарату при незначному порушенні функції нирок. Хворим старше 75 років слідсистематично проводити оцінку функції нирок за формулою Кокрофта (див.“Особливості застосування”).

Слабка та помірна ниркова недостатність (кліренскреатиніну > 30мл/хв). Щоб уникнути передозування препарату, рекомендуєтьсяконтролювати рівень анти-Ха- факторної активності препарату (див. “Особливостізастосування”).

Показання для застосування.

Лікування тромбозу глибоких вен.

Спосіб застосування та дози.

Фраксипарин^® Форте призначений дляпідшкірного введення.

Не застосовувати Фраксипарин^® Фортевнутрішньом’язово.

Техніка підшкірного введення. Рекомендується вводитипідшкірну ін’єкцію Фраксипарину^®Форте у положенні пацієнта лежачи впередньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву. Голку необхідновводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, якутримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Загальні рекомендації. У ході лікування необхіднорегулярно контролювати кількість тромбоцитів через ризик розвиткугепариніндукованої тромбоцитопенії (див. “Особливості застосування”).

Фраксипарин^®Фортевводять підшкірно 1 раз на добу звичайно протягом 10 днів у дозі, залежній відмаси тіла хворого:

Встановлення об’єму, що вводиться, проводитьсяпересуванням поршня градуйованого шприца до бажаного значення, у положеннішприца голкою догори.

Тривалість лікування. Лікування Фраксипарином^®Форте слід якомога раніше замінити пероральними антикоагулянтами, за виняткомтих випадків, коли останні протипоказані. Тривалість лікування Фраксипарином^®Форте не повинна перевищувати 10 днів, включаючи період стабілізації припереході на антагоністи вітаміну К (АВК), за винятком тих випадків, коливиникають труднощі стабілізації (див. “Особливості застосування”).

Побічна дія.

Кровотечі в основному виникають

* за наявності супутніх факторів ризик: комбінації здеякими лікарськими засобами (див. “Протипоказання” та “Взаємодія з іншимилікарськими засобами”), вік, ниркова недостатність, виразкова хвороба шлунка тадванадцятипалої кишки, мала маса тіла хворого;

*у випадку недотримання умов лікування, особливотривалості терапії та установки дози на основі маси тіла (див. “Особливостізастосування”).

При застосуванні Фраксипарину^® Форте приспинномозковій анестезії, або епідуральній аналгезії, або анестезії зрідкавідмічалися випадки інтраспінальної гематоми, що призводила до неврологічнихпорушень різного ступеня тяжкості, включаючи тривалий або остаточний параліч(див. “Особливості застосування”).

Підшкірне введення препарату може спричинюватиутворення гематом у місці ін’єкції. Недотримання рекомендованого методувведення або використання невідповідного обладнання погіршує ситуацію. Твердівузлики, що зникають протягом декількох днів, відображають запальний процес, щоне потребує відміни препарату.

Відмічалися випадки тромбоцитопенії двох типів:

найбільш поширений – тип I – звичайно помірногоступеня тяжкості (> 100 000/мм³) і раннього настання (до 5-годня), що не потребує відміни препарату;

такий, що спричинявся рідко – тяжка імуноалергічнатромбоцитопенія II типу (ГІТ). Частота прояву цього типу тромбоцитопеніїдотепер не встановлена (див. “Особливості застосування”).

Рідко спостерігався некроз шкіри в місці введення,якому можуть передувати пурпура або еритематозні, інфільтруючі та болісніплями. Лікування повинно негайно припиняти.

Рідкі шкірні або системні алергійні прояви, щопотребують у деяких випадках відміни препарату.

При тривалому лікуванні можливий ризик виникненняостеопорозу.

Тимчасове підвищення рівня трансаміназ.

Рідкі випадки гіперкаліємії.

Протипоказання. Фраксипарин^®Форте НЕ СЛІД ЗАСТОСОВУВАТИ втаких випадках:

підвищена чутливість до надропарину;

тяжка гепариніндукована тромбоцитопенія II типу (абоГІТ), пов’язана із застосуванням нефракціонованого гепарину абонизькомолекулярного гепарину, в анамнезі (див. “Особливості застосування”);

ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотеч,пов’язаних з порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненогогепарином (див. “Особливості застосування”);

органічні ураження зі схильністю до кровоточивості;

внутрішньомозкова кровотеча;

через відсутність даних - тяжка ниркованедостатність (кліренс креатиніну близько 30 мл/хв при розрахунку за формулою Кокрофта),за винятком особливої ситуації гемодіалізу. При тяжкій нирковій недостатностірекомендується застосування нефракціонованого гепарину. Для розрахухунку заформулою Кокрофта необхідно знати реальну масу тіла хворого (див. “Особливостізастосування”);

при епідуральній або спинномозковій анестезії.

Препарат НЕ РЕКОМЕНДУЄТЬСЯзастосовувати в таких випадках:

великий ішемічний інсульт у гострій фазі, зпорушенням свідомості або без нього;

гострий інфекційний ендокардит (за винятком деяких емболігеннихкардіопатій);

слабка та помірна ниркова недостатність (кліренскреатиніну 30 – 60 мл/хв);

особам будь-якого віку в комбінації:

з ацетилсаліциловою кислотою в аналгетичних,антипіретичних і протизапальних дозах;

з нестероїдними протизапальними засобами (присистемному застосуванні);

з декстраном 40.

Передозування. Підшкірне введення великих доз Фраксипарину^®Форте може спричинювати кровотечі.

При кровотечі може бути показано застосуванняпротаміну сульфату з урахуванням такого:

його ефективність значно нижче, ніж описана взв’язку з передозуванням Фраксипарину^® Форте;

співвідношення “користь/ризик” при застосуванніпротаміну сульфату повинно бути ретельно оцінено, враховуючи можливістьрозвитку його побічних дій (особливо анафілактичного шоку).

Нейтралізація Фраксипарину^® Фортепроводиться шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфатуабо гідрохлориду).

Ефективна доза протаміну залежить

від введеної дози гепарину (100 антигепариновиходиниць протаміну можуть бути застосовані для нейтралізації активності 100 МОанти-Ха-факторної активності Фраксипарину^®Форте);

від часу, який пройшов після введення гепарину, зможливим зниженням дози антидоту.

Однак цілком нейтралізувати анти-Ха-факторнуактивність Фраксипарину^® Форте неможливо.

Більш того, через кінетику абсорбції Фраксипарину^®Форте ця нейтралізація може мати тимчасовий характер і потребувати поділу всієїдози протаміну на кілька ін’єкцій (2 – 4), розділених на добу.

При прийомі внутрішньо навіть дуже великої дозиФраксипарину^® Форте (дотепер такого не відмічалося) серйознихнаслідків очікувати не доводиться, беручи до уваги дуже низьку абсорбціюпрепарату.

Особливості застосування. Незважаючи на те, що концентрацію різних препаратівнизькомолекулярних гепаринів виражають у міжнародних одиницях анти-Ха-факторноїактивності, їх ефективність не обмежується анти-Ха-факторною активністю. Замінаодного низькомолекулярного гепарину такою же дозою іншого небезпечна танеприпустима, тому що кожний режим доз був перевірений спеціальними клінічнимидослідженнями. Тому необхідні особлива обережність і дотримання конкретнихінструкцій із застосування для кожного лікарського препарату.

Спеціальні попередження.

Необхідно дотримуватися рекомендованих терапевтичнихдоз і тривалості лікування, щоб уникнути виникнення кровотечі, особливо ухворих груп ризику (хворі похилого віку, пацієнти з нирковою недостатністю).

Серйозні кровотечі спостерігалися

у хворих похилого віку, особливо у зв’язку зослабленням функції нирок з віком;

при нирковій недостатності;

у хворих з масою тіла менше 40 кг;

при тривалості лікування, яка перевищуєрекомендовану (10 днів);

при недотриманні рекомендованих умов лікування(особливо тривалості і встановлення дози на основі маси тіла хворого длякурсового застосування);

при комбінації з препаратами, які підсилюють ризиккровотечі (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

У будь-якому випадку необхідний особливий контрольстану хворих похилого віку та хворих з нирковою недостатністю, а також призастосуванні препарату більше 10 днів. Для виявлення накопичення препарату вдеяких випадках може бути корисно вимірювати анти-Ха-факторну активність.

Ризик розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії(ГІТ). Якщо у хворого, який отримує лікування Фраксипарином^® Форте(у курсових або профілактичних дозах), спостерігається тромбоз, флебіт, емболіялегенів, гостра ішемія нижніх кінцівок, інфаркт міокарда або інсульт, слідрозглядати це явище як маніфестацію гепариніндукованої тромбоцитопенії інегайно провести аналіз кількості тромбоцитів.

Застосування для лікування дітей. Через відсутністьданих застосування Фраксипарину^® Форте для лікування дітей нерекомендується.

Запобіжні заходи.

Функція нирок. Перед початком лікуванняФраксипарином^® Форте необхідно провести контроль функції нирок,особливо у хворих старше 75 років. Кліренс креатиніну (Сlсr) розраховують заформулою Кокрофта та на основі реальної маси тіла хворого: у чоловіків Сlсr =(140 – вік) х масу тіла / (0,814 х креатинін сироватки), виражаючи вік у роках,масу тіла в кілограмах, а креатинін сироватки - в мкмоль/л.

У жінок ця формула доповнюється помноженнямрезультату на 0,85.

Якщо креатинін виражається в мг/мл, результатмножать на 8,8.

Навність тяжкої ниркової недостатності (Сlсr близько30 мл/хв) є протипоказанням до застосування Фраксипарину^® Форте длякурсового лікування (див. “Протипоказання”).

Лабораторний контроль.

* Контроль кількості тромбоцитів.

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ). Є ризикрозвитку тяжкої тромбоцитопенії імунологічного походження (тромбоцитопенія IIтипу) (див. “Побічна дія”).

 Через небезпеку розвитку ГІТ необхіднийконтроль кількості тромбоцитів, незалежно від показання для застосування тапризначеної дози. Підрахунок тромбоцитів проводять до початку лікування абопротягом першої доби від початку лікування, а потім два рази на тижденьпротягом усього курсу лікування.

 Розвиток ГІТ можливий, якщо кількістьтромбоцитів <100 000/мм³ і/або спостерігається зменшеннякількості тромбоцитів на 30 – 50% відносно попереднього аналізу. ГІТрозвивається в основному між 5-м і 21 днем від початку лікування Фраксипарином^®Форте (найчастіше на 10-й день). Однак вона може виявлятись і значно раніше занаявності в анамнезі хворого тромбоцитопенії, пов’язаної з лікуваннямгепарином, і дуже рідко - через 21 день.

Тому необхідно ретельно вивчати анамнез хворого допочатку лікування. Крім того, ризик розвитку ГІТ при повторному введенніФраксипарину^® Форте може зберігатися протягом декількох років абонавіть невизначений час (див. “Протипоказання”).

Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на30 – 50% від початкового значення) повинно розглядатись як сигнал тривоги ще додосягнення критичних значень. При зменшенні кількості тромбоцитів необхідно

негайно повторити аналіз крові (перевірити кількістьтромбоцитів);

припинити введення Фраксипарину^® Фортепри підтвердженні зменшення кількості тромбоцитів і за відсутності іншихочевидних причин цього зменшення.

Необхідно відібрати зразок крові в цитратну пробіркудля проведення досліджень за агрегацією тромбоцитів in vitro і імунологічногоаналізу. Однак у такій ситуації негайні заходи не залежать від результатів циханалізів, їх проведення необхідно для встановлення точного діагнозуускладнення, оскільки при продовженні лікування Фраксипарином^®Фортеіснує дуже високий ризик розвитку тромбозу;

необхідно продовжувати антикоагуляційне лікування,Фраксипарин^® Форте треба замінити іншим класом антитромботичнихпрепаратів - натрію данапароїдом або гірудином - у профілактичних або лікувальнихдозах, залежно від ситуації.

Заміну на антагоністи вітаміну К можна проводититільки після нормалізації кількості тромбоцитів через ризик посиленнятромботичного явища цими препаратами.

* Заміна Фраксипарину^® антагоністамивітаміну К (АВК). У цьому випадку слід підсилити клінічний і лабораторнийконтроль (INR – міжнародне нормалізоване відношення) для спостереження за дієюАВК. Оскільки дія АВК виявляється не відразу, Фраксипарин^® Фортеслід продовжувати вводити в еквівалентній дозі, поки це необхідно длявстановлення INR на потрібному при даному показанні рівні при двох послідовниханалізах.

* Контроль анти-Ха-факторної активності. Оскількибільшість клінічних досліджень, що продемонстрували ефективністьнизькомолекулярних гепаринів, проводилась у дозах, установлених з урахуванняммаси тіла хворого та без будь-якого особливого лабораторного контролю, цінністьтакого типу контролю для оцінки ефективності Фраксипарину^® невстановлена.

Однак лабораторний контроль шляхом визначенняанти-Ха-факторної активності може бути корисним при ризику розвитку кровотечі врезультаті передозування під час курсового лікування Фраксипарином^®Форте у таких випадках:

при слабкій або помірній нирковій недостатності(кліренс, розрахований за формулою Кокрофта, 30 – 60 мл/хв) через зниженнявиведення препарату нирками може виникнути відносне передозування (при тяжкійнирковій недостатності застосування Фраксипарину^® Фортепротипоказано);

при зменшенні масі тіла або виснаженні та ожирінні;

при кровотечі, причини якої не відомі.

Однак лабораторний контроль не рекомендується призастосуванні профілактичних доз Фраксипарину^® Форте, якщо лікуванняпроводиться відповідно до рекомендацій (особливо щодо тривалості) і пригемодіалізі.

Для виявлення можливої кумуляції після повторноговведення рекомендується брати кров у хворого по можливості при максимальнійактивності препарату (відповідно до наявних даних), тобто:

приблизно через 4 години після третього введення,якщо препарат застосовується у формі двох підшкірних ін’єкцій на добу;

приблизно через 4 години після другого введення,якщо препарат застосовується у формі однієї підшкірної ін’єкції на добу.

Повторне визначення анти-Ха-факторної активності длявимірювання рівня Фраксипарину^® Форте у сироватці (наприклад кожні 2або 3 дні) проводять залежно від результатів попереднього аналізу і, занеобхідності, змінюють дозування Фраксипарину^®Форте.

Згідно з наявними даними - при застосуванніхромогенного (амідолітичного) методу-, середня анти-Ха-факторна активність (±стандартне відхилення), що спостерігається на 4-й годині після введенняФраксипарину^®Форте у дозі 83 МО/кг у формі 2 ін’єкцій на добу,становила 1,01 ± 0,18 МО, у дозі 168 МО/кг у формі 1 ін’єкції на добу - 1,34 ±0,15 МО.

*Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).Деякі низькомолекулярні гепарини помірковано подовжують АЧТЧ, тому завідсутності встановленої клінічної значущості будь-який контроль, заснований нацьому аналізі, може бути помилковим.

* Ситуації, які являють собою небезпеку. Посиленняконтролю за лікуванням потрібно в таких випадках:

недостатність функції печінки;

шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураженнязі схильністю до кровотечі в анамнезі;

судинні захворювання хоріоретини;

період після операцій на головному та спинномумозку.

Через можливість інтраспінальної кровотечі слідретельно зважити необхідність проведення люмбальної пункції і, по можливості,відкласти її проведення.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконуватироботи, що потребують підвищеної уваги. Не впливає.

Вагітність. Дослідження на тваринах не показалитератогенного ефекту Фраксипарину^® Форте, тому не слід очікуватипояви пороків розвитку у людини. Через відсутність даних не рекомендуєтьсязастосування Фраксипарину^®Форте для профілактичного лікування в Ітриместрі вагітності або для курсового лікування в період вагітності загалом..

Кілька випадків застосування Фраксипарину^®Форте у ІІ і ІІІ триместрах вагітності не виявили на даний час тератогенної абофетотоксичної дії препарату. Однак необхідні подальші дослідження, томузастосовувати Фраксипарину^® Форте для профілактичного лікування в ІІі ІІІ триместрах вагітності можливо лише у разі гострої потреби.

Лактація. Оскільки гастроінтестинальне всмоктуванняпрепарату у немовлят, у принципі, малоймовірно, лікування Фраксипарином^®Форте жінок, які годують груддю, не протипоказано.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Деякі лікарські засоби спричинюють розвитокгіперкаліємії, а саме: солі калію, калійзберігаючи діуретики, інгібітори конвертуючихферментів, інгібітори ангіотензину II, нестероїдні протизапальні препарати,гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин і такролімус,триметоприм. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищується при застосуванні такихлікарських засобів і за наявності факторів ризику.

Не рекомендуються такі комбінації:

ацетилсаліцилова кислота в аналгетичних,антипіретичних і протизапальних дозах (і інші саліцилати) через посиленняризику кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів і агресивна дія саліцилатівна гастродуоденальну слизову оболонку). Рекомендується застосовуватижарознижувальні аналгетики несаліцилатної структури (наприклад парацетамол);

НПЗЗ (системне застосування) через посилення ризикукровотечі (пригнічення функції тромбоцитів і пошкодження слизової оболонкишлунка). Якщо комбінація необхідна, рекомендується ретельний клінічнийконтроль;

декстран 40 через посилення ризику кровотечі(пригнічення функції тромбоцитів декстраном 40).

Комбінації, які потребуютьобережності при застосуванні:

пероральні антикоагулянти через посиленняантикоагулянтної дії. При переході з гепарину на пероральний антикоагулянтпотрібно підсилити клінічний контроль.

Комбінації, які заслуговують наувагу:

інгібітори агрегації тромбоцитів - абсиксимаб,ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних іневрологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост,тиклопідин, тирофібан через посилення ризику кровотечі.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місціпри температурі до 30°С, подалі від нагрівальних приладів. Термін придатності -3 роки.