ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

ФРАКСИПАРИН®

(FRAXIPARINE®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічнаназви: nadroparin;кальцієва сіль деполімеризованого гепарину;

основні фізико-хімічнівластивості: прозорий,безбарвний або світло-жовтого кольору розчин, що злегка опалесціює;

склад: 1 мл розчину містить 9500МО анти-Ха-надропарину кальцію;

допоміжні речовини: кальціюгідроксид або кислота соляна розведена, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби.Група гепарину. Код АТС B01A B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Надропарин - низькомолекулярнийгепарин, розроблений шляхом деполімерізації стандартного гепарину. Являє собоюглюкозаміноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропаринвиявляє високий рівень зв’язування з білком плазми антитромбіном ІІІ. Такаспорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском увисоку антитромботичну активність надропарину. Іншими механізмамиантитромботичної активності надропарину є стимуляція інгібітору факторатканинної провідності, активація фібринолізу шляхом прямого вивільненняактиватора тканинного плазміногена з клітин ендотелію, модифікаціягемореологічних параметрів (зменшення в’язкості крові та збільшення текучостітромбоцитів і мембранних гранулоцитів). Надропарин має високий рівеньспіввідношення між анти-Ха- і анти-ІІа-активністю. Він виявляє негайну іпролонговану антитромботичну дію. Порівняно з нефракціонованим гепариномнадропарин менш ефективно впливає на функцію і агрегацію тромбоцитів і дужемало впливає на первинний гемостаз.

Фармакокінетика. Фармакокінетичнівластивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми.

Біодоступность

Після підшкірного введення піканти-Ха-активності (Cmax) досягається через 3–5 годин (Tmax). Біодоступністьмайже повна (близько 98%).

Після внутрішньовенного введенняпік анти-Ха-активності (Cmax) досягається через 10 хвилин з періодомнапіввиведення 2 години.

Метаболізм надропарину відбуваєтьсяв основному в печінці (десульфатування, деполімеризація).

Виведення

Після підшкірного введення періоднапіввиведення становить приблизно 3,5 години.

Особливі групи пацієнтів

Хворі похилого віку

Оскільки фізіологічна функція нирокз віком знижується, виведення сповільнюється. Слід зважувати на можливістьрозвитку ниркової недостатності у цієї групи пацієнтів і відповідно коректуватидозу препарату.

Ниркова недостатність

За даними клінічних досліджень звивчення фармакокінетичних параметрів надропарину, при його внутрішньовенномувведенні хворим із різним ступенем ниркової недостатності була показанакореляція між кліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. Середня площа підкривою “концентрація/час” (AUC) і період напіввиведення збільшувались з 52 до87%, середній плазмовий кліренс зменшувався із 47 до 64% порівняно з таким уздорових добровольців. Спостерігалась широка індивідуальна варіабельність. Ухворих з тяжкою нирковою недостатністю підшкірне введення надропаринузбільшувало період напіввиведення приблизно до 6 годин.

Ці результати свідчать проможливість помірної акумуляції надропарину у хворих з нирковою недостатністювід легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну більше абодорівнює 30 мл/хв і менше 60 мл/хв), тому дозу надропарину слід зменшити на 25%для лікування пацієнтів з тромбоемболічними ускладенннями, хворих на нестабільнустенокардію та інфаркт міокарда без наявності зубця Q на ЕКГ. Хворим з тяжкоюнирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) лікуваннянадропарином цих захворювань протипоказано.

Очікується, що у хворих з нирковоюнедостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості, які отримуютьлікування надропарином для профілактики тромбоемболічних ускладнень, загальнийрівень надропарину не буде перевищувати такий у хворих з нормальною функцієюнирок, які отримують лікування терапевтичними дозами надропарину. Тому корекціядози для цієї групи пацієнтів не потрібна. Зменшення на 25% профілактичних дознадропарину для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю дозволитьмати рівень надропарину аналогічний такому у хворих з нормальними показникамикліренса креатиніну.

Показання для застосування.

Профілактика тромбоемболічнихускладнень

у результаті загальних абоортопедичних хірургічних втручань;

у хворих з високих ризиком тромбоемболічнихускладнень (дихальна недостатність, і/або інфекційні захворювання дихальнихшляхів, і/або серцева недостатність), госпіталізованих у відділення інтенсивноїтерапії.

Лікування тромбоемболічнихускладенень.

Профілактика згортання крові при гемодіалізі.

Лікування нестабільної стенокардіїта інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Спосіб застосування тадози.

Слід звернути особливу увагу наспецифічні дозові рекомендації щодо застосування кожного окремого препаратугрупи низькомолекулярних гепаринів, оскільки різні одиниці вимірювання (одиниціабо мг) застосовуються для визначення доз цих препаратів. Тому надропарин неможе бути застосований як заміна іншого низькомолекулярного гепарину під часкурсу лікування. Необхідні особлива обережність і дотримання конкретнихінструкцій із застосування для кожного лікарського препарату.

Фраксипарин^® непризначений для внутрішньом’язового введення.

Фраксипарин^® призначенийдля підшкірного введення та застосування в процесі гемодіалізу у дорослих.

Техніка підшкірного введення.Рекомендується вводити підшкірну ін’єкцію Фраксипарину^® у положенніпацієнта лежачи в передньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву таліву. Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складкушкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Дорослі

Профілактика тромбоемболічнихускладень

Загальна хірургія

Рекомендованою дозою надропарину є0,3 мл (2 850 МО анти-Ха-факторної активності), що вводиться підшкірно за 2–4години до хірургічного втручання. Подальші дози вводяться 1 раз на добупротягом наступних днів. Лікування повинно тривати не менше 7 діб і протягомусього періоду ризику до переведення хворого на амбулаторне лікування.

Ортопедичні хірургічні втручання

Препарат вводиться підшкірно удозах, що залежать від маси тіла пацієнта (див. Таблицю 1). Дози розраховуютьсяза умови наявності 38 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворогота збільшуються на 50% на четвертий післяопераційний день. Початкова дозавводится за 12 годин до операції, друга доза – через 12 годин після операції.Наступні дози вводяться 1 раз на добу протягом усього періоду ризику та допереведення хворого на амбулаторне лікування. Мінімальна тривалість лікуваннястановить 10 діб.

Таблиця 1

Хворі з високих ризикомтромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність, і/або інфекційнізахворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність)

Надропарин застосовується підшкірно1 раз на день. Доза розраховується згідно з масою тіла пацієнта, як наведено вТаблиці 2. Лікування повинно тривати весь період ризику виникненнятромбоемболії.

Лікування тромбоемболічнихускладнень

При лікуванні тромбоемболічнихускладнень слід застосовувати пероральні антикоагулянти якомога скоріше заумови відсутності протипоказань для їх призначення. Лікування надропарином неможна припиняти раніше досягнення відповідного рівня міжнародного нормалізованогоспіввідношення.

Рекомендується застосовуватинадропарин підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин), звичайно протягом 10днів. Доза розраховується згідно з масою тіла хворого, як наведено в Таблиці 3,за умови наявності 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тілахворого.

Таблиця 3

Профілактика згортання крові пригемодіалізі

Доза надропарину добираєтьсяіндивідуально, враховуючи також технічні умови проведення гемодіалізу.

Надропарин застосовується звичайноу вигляді одноразового інтраваскулярного введення в артеріальний шунт петлігемодіалізу на початку кожного сеансу гемодіалізу. Для хворих без підвищеногоризику виникнення кровотеч початкова доза розраховується згідно з масою тіла іє достатньою для сеансу гемодіалізу тривалістю до 4 годин ( див. Таблицю 5).

Таблиця 5

При підвищеному ризику виникненнякровотеч дозу слід зменшити наполовину.

При тривалості сеансу гемодіалазубільше 4 годин додатково може бути введена менша доза препарату. Ця дозавстановлюється залежно від індивідуальної реакції хворого, який весь часповинен знаходитись під ретельним контролем для виявлення ознак кровотечі абозгортання крові в діалізній системі.

Лікування нестабільної стенокардіїта інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Рекомендується застосуваннянадропарину підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин). Звичайна тривалістьлікування – 6 діб. У клінічних дослідженнях для лікування пацієнтів знестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без зубця Q на ЕКГ надропаринзастосовувася у комбінації з 325 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу.

Початкова доза вводиться у виглядівнутрішньовенної болюсної ін’єкції, наступні дози вводяться підшкірно.Розрахунок дози базується на масі тіла хворого за умови наявності 86 МОанти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого (див. Таблицю 6).

Таблиця 6

Діти та підлітки

Надропарин не рекомендується длялікування дітей та підлітків, оскільки недостатньо даних щодо безпеки таефективності застосування препарату для визначення дозування у цієї групипацієнтів.

Хворі похилого віку

Змінювати дозу не потрібно, якщотільки немає порушення функції нирок. Перед початком лікування рекомендуєтьсяперевірити функцію нирок.

Ниркова недостатність

Профілактика тромбоемболічнихускладенень

Не потрібно змінювати дозу хворим знирковою недостатністю легкого або помірного ступеня вираженості ( кліренскреатиніну більше або дорівнює 30 мл/хв і менше 60 мл/хв), які отримуютьпрофілактичні дози надропарину. Для лікування хворих з тяжкою нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу слід зменшити на 25%.

Лікування тромбоемболічнихускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічногозубця Q на ЕКГ

Для лікування зазначених вищестанів у хворих з легким і помірним ступенем ниркової недостатності дозунадропарину слід зменшити на 25%. Для лікування цих станів у хворих з тяжкоюнирковою недостатністю надропарин протипоказаний.

Печінкова недостатність

Клінічних досліджень у цієї групихворих не проводилось.

Побічна дія.

Побічна дія, наведена нижче, класифікована за органамиі системами та за частотою виникнення. Застосовується така класифікація частотивиникнення: дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 і < 1/10, не часто ≥1/1 000 і < 1/100, рідко ≥ 1/10 000 і < 1/1 000, дуже рідко <1/10 000.

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі у різних місцях, що виникаютьчастіше у пацієнтів з факторами ризику.

Рідко: тромбоцитопенія, інколи тромбогенна.

Дуже рідко: еозинофілія, оборотна при припиненнілікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичнийнабряк і шкірні реакції).

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов’язана згепариніндукованим пригніченням альдостерону, головним чином у хворих зфакторами ризику.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня трансаміназ, звичайнооборотне.

Шкіра ті підшкірні тканини

Дуже часто: невеликі гематоми в місці введення.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, щозникають через декілька днів.

Дуже рідко: некроз шкіри в місці введення.

Некрозу шкіри передує пурпура або інфільтруючі абоеритематозні і болісні плями з або без загальних симптомів. У цьому випадкулікування слід негайно припинити.

Репродуктивна система

Дуже рідко: пріапізм.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до надропарину та будь-якогоіншого компоненту препарату.

Тромбоцитопенія, пов’язана із застосуваннямнадропарину в анамнезі.

Ознаки кровотечі або підвищений ризику кровотеч,пов’язаних з порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненогогепарином.

Органічні ураження зі схильністю докровоточивості (наприклад гостра виразка шлунку або 12-палої кишки).

Геморагічні цереброваскулярнітравми.

Гострий інфекційний ендокардит.

Тяжка ниркова недостатність(кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у хворих при лікуванні тромбоемболічнихускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічногозубця Q на ЕКГ.

Передозування.

Головною клінічною ознакою передозування припідшкірному або внутрішньовенному введенні є кровотеча. Кількість тромбоцитів іінші параметри згортання крові повинні бути перевірені. Незначні кровотечі дужерідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім будезменшення дози або відстрочення введення чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протамінусульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, аледеяка анти–Ха-активність залишається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізуєприблизно 950 МО анти-Ха- факторної активності надропарину. При вирішенніпитання про кількість протаміну сульфату, яку необхідно ввести, слід брати доуваги час, що пройшов після введення гепарину, оскільки може знадобитисязменшення дози.

Особливості застосування.

Тромбоцитопенія

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованоїтромбоцитопенії, під час усього курсу лікування надропарином слід контролюватикількість тромбоцитів.

Повідомлялось про поодинокі випадки тромбоцитопенії,інколи тяжкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом.Такий діагноз може бути припущений у таких ситуаціях:

тромбоцитопенія;

будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (від30 до 50% порівняно з вихідним рівнем);

негативна динаміка тромбозу, з приводу якогопризначено лікування;

поява тромбозу під час лікування;

десиміноване внутрішньосудинне згортання.

У разі появи цих явищ лікування надропарином слідприпинити.

Вищезазначені ефекти мають імуноалергічну природу іякщо лікування застосовується вперше, виникають між 5-м і 21-м днем лікування,але можуть виникнути значно раніше за наявності у хворого в анамнезітромбоцитопенії, пов’язаної з лікуванням гепарином.

Хворим на тромбоцитопенію, що виникла при лікуваннігепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) в анамнезі, лікуваннянадропарином за необхідності призначати можна. У такому випадку необхідноретельне клінічне спостереження та визначення кількості тромбоцитів кожногодня. У разі появи тромбоцитопенії лікування надропарином слід припинитинегайно.

У раз появі тромбоцитопенії при лікуванні гепарином(як стандартним, так і низькомолекулярним) лікування слід замінити препаратоміншого класу антитромботичних препаратів. Якщо такого препарату немає внаявності, можна замінити на інший препарат групи низькомолекулярних гепаринів,якщо застосування гепарину є необхідним. У такому випадку кількість тромбоцитівслід перевіряти не менше 1 разу на день і лікування припиняти якомога раніше,якщо початкова тромбоцитопенія зберігається після заміни препарату.

In vitro тест на агрегацію тромбоцитів має обмеженезначення для установлення діагнозу гепариніндукованої тромбоцитопенії.

Хворі похилого віку

Рекомендується перевіряти функцію нирок передпочатком лікування.

Ситуації, за яких збільшується ризик кровотеч

Надропарин слід з обережністюзастосовувавати у ситуаціях, що асоціюються із збільшеним ризиком виникненнякровотеч, таких як

печінкова недостатність;

ниркова недостатність;

тяжка артеріальнагіпертензія;

виразка шлунка або12-палої кишки чи інші органічні ураження зі схильністю до кровотеч в анамнезі;

судинні захворюванняхоріоретини;

період після операцій наголовному і спинному мозку, на очах.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічуватиадреналову секрецію альдостерону і спричиняти гіперкаліємію, особливо упацієнтів з підвищеним рівнем калію у плазмі або з ризиком такого підвищення уплазмі у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з хронічною нирковоюнедостатністю, з метаболічним ацидозом або у хворих, які приймають препарати,що можуть спричиняти гіперкаліємію (наприклад інгібіториангіотензинперетворюючого ферменту, нестероїдні протизапальні засоби).

Ризик гіперглікемії збільшується іззбільшенням тривалості лікування, але звичайно гіперглікемія має оборотнийхарактер. У хворих з факторами ризику слід контролювати рівень калію у плазмікрові.

Спинномозкова/епідуральнаанестезія, спинномозкова пункція і супутні лікарські засоби

Ризик спинномозкової/епідуральноїгематоми збільшується при застосуванні епідурального катетера або супутнімзастосуванням інших препаратів, що можуть впливати на гемостаз, таких якнестероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів або іншіантикоагулянти. Ризик також збільшується при травматичній або повторнійепідуральній або спинномозковій пункції. Тому одночасне застосування спинномозковоїблокади і антикоагулянтів можливо лише після ретельної оцінки користь/ризик укожному такому індивідуальному випадку:

у хворих, які вже лікуютьсяантикоагулянтними засобами, користь від застосування спинномозкової блокадиповинна бути ретельно збалансована з можливим ризиком;

у хворих, що готуються до плановогохірургічного втручання зі спинномозковою блокадою, користь від застосуванняантикоагулянтів повинна бути ретельно збалансована з можливим ризиком.

При проведенні люмбальної пункції,спинномозкової або епідуральної анестезії слід дотримуватись достатньогоінтервалу між ін’єкцією надропарину і введенням або виведеннямспинномозкового/епідурального катетера або голки.

Хворі повинні знаходитись підретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень. Уразі їх появи необхідно негайно лікувати хворого.

Саліцилати, нестероїдніпротизапальні засоби і інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венознихтромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під часгемодіалізу супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів,нестероїдних протизапальних засобів і інгібіторів агрегації тромбоцитів нерекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщозастосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельнийклінічний нагляд.

У клінічних дослідженнях злікування хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда безпатологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовувався у комбінації зацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг/добу.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконуватироботи, що потребують підвищеної уваги

Не впливає.

Вагітність

Клінічних досліджень щодо вивченнявпливу надропарину на фертильність немає. Дослідження на тваринах не показалитератогенного або ембріотоксичного ефекту Фраксипарину^®. Однакклінічні дані, що стосуються трансплацентарного пасажу надропарину у вагітних,обмежені. Тому застосування надропарину в період вагітності не рекомендується,за винятком випадку, коли терапевтична користь переважає за можливий ризик.

Лактація

Дані відносно екскреції надропарину у грудне молокообмежені. Тому застосування надропарину під час лактації не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Надропарин слід з обережністюзастосовувати для лікування хворих, які приймають пероральні антикоагулянти,системні (глюко-)кортикостероїди і декстрани. Якщо для лікування хворих, якізастосовують надропарин, слід призначити пероральні антикоагулянти, лікуваннянадропарином треба продовжити до стабілізації на відповідному рівніміжнародного нормалізованого відношення (INR).

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступномудля дітей місці при температурі до 30°С, подалі від нагрівальних приладів.

Термін придатності - 3 роки.