ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ФРАКСИПАРИН®

(FRAXIPARINE®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nadroparin; кальцієва сільдеполімеризованого гепарину;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтогокольору розчин, що злегка опалесціює;

склад: 1 мл розчину містить 9500 МО анти-Ха-надропаринукальцію;

допоміжні речовини: кальцію гідроксид або кислотасоляна розведена, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. КодАТС B01A B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Надропарин - низькомолекулярнийгепарин, розроблений шляхом деполімерізації стандартного гепарину. Являє собоюглюкозаміноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропаринвиявляє високий рівень зв’язування з білком плазми антитромбіном ІІІ. Такаспорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском увисоку антитромботичну активність надропарину. Іншими механізмами антитромботичноїактивності надропарину є стимуляція інгібітору фактора тканинної провідності,активація фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинногоплазміногена з клітин ендотелію, модифікація гемореологічних параметрів(зменшення в’язкості крові та збільшення текучості тромбоцитів і мембраннихгранулоцитів). Надропарин має високий рівень співвідношення між анти-Ха- іанти-ІІа-активністю. Він виявляє негайну і пролонговану антитромботичну дію.Порівняно з нефракціонованим гепарином надропарин менш ефективно впливає нафункцію і агрегацію тромбоцитів і дуже мало впливає на первинний гемостаз.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивостівизначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми.

Біодоступность

Після підшкірного введення пік анти-Ха-активності(Cmax) досягається через 3–5 годин (Tmax). Біодоступність майже повна (близько98%).

Після внутрішньовенного введення піканти-Ха-активності (Cmax) досягається через 10 хвилин з періодом напіввиведення2 години.

Метаболізм надропарину відбувається в основному впечінці (десульфатування, деполімеризація).

Виведення

Після підшкірного введення період напіввиведеннястановить приблизно 3,5 години.

Особливі групи пацієнтів

Хворі похилого віку

Оскільки фізіологічна функція нирок з вікомзнижується, виведення сповільнюється. Слід зважувати на можливість розвиткуниркової недостатності у цієї групи пацієнтів і відповідно коректувати дозупрепарату.

Ниркова недостатність

За даними клінічних досліджень з вивченняфармакокінетичних параметрів надропарину, при його внутрішньовенному введенніхворим із різним ступенем ниркової недостатності була показана кореляція міжкліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. Середня площа під кривою“концентрація/час” (AUC) і період напіввиведення збільшувались з 52 до 87%,середній плазмовий кліренс зменшувався із 47 до 64% порівняно з таким уздорових добровольців. Спостерігалась широка індивідуальна варіабельність. Ухворих з тяжкою нирковою недостатністю підшкірне введення надропаринузбільшувало період напіввиведення приблизно до 6 годин.

Ці результати свідчать про можливість помірноїакумуляції надропарину у хворих з нирковою недостатністю від легкого допомірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну більше або дорівнює 30 мл/хв іменше 60 мл/хв), тому дозу надропарину слід зменшити на 25% для лікуванняпацієнтів з тромбоемболічними ускладенннями, хворих на нестабільну стенокардіюта інфаркт міокарда без наявності зубця Q на ЕКГ. Хворим з тяжкою нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) лікування надропарином цихзахворювань протипоказано.

Очікується, що у хворих з нирковою недостатністю відлегкого до помірного ступеня тяжкості, які отримують лікування надропарином дляпрофілактики тромбоемболічних ускладнень, загальний рівень надропарину не будеперевищувати такий у хворих з нормальною функцією нирок, які отримуютьлікування терапевтичними дозами надропарину. Тому корекція дози для цієї групипацієнтів не потрібна. Зменшення на 25% профілактичних доз надропарину длялікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю дозволить мати рівеньнадропарину аналогічний такому у хворих з нормальними показниками кліренсакреатиніну.

Показання для застосування.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

у результаті загальних або ортопедичних хірургічнихвтручань;

у хворих з високих ризиком тромбоемболічнихускладнень (дихальна недостатність, і/або інфекційні захворювання дихальнихшляхів, і/або серцева недостатність), госпіталізованих у відділення інтенсивноїтерапії.

Лікування тромбоемболічних ускладенень.

Профілактика згортання крові при гемодіалізі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфарктуміокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Спосіб застосування та дози.

Слід звернути особливу увагу на специфічні дозовірекомендації щодо застосування кожного окремого препарату групинизькомолекулярних гепаринів, оскільки різні одиниці вимірювання (одиниці абомг) застосовуються для визначення доз цих препаратів. Тому надропарин не можебути застосований як заміна іншого низькомолекулярного гепарину під час курсу лікування.Необхідні особлива обережність і дотримання конкретних інструкцій іззастосування для кожного лікарського препарату.

Фраксипарин^® не призначений длявнутрішньом’язового введення.

Фраксипарин^® призначений для підшкірного введеннята застосування в процесі гемодіалізу у дорослих.

Техніка підшкірного введення. Рекомендується вводитипідшкірну ін’єкцію Фраксипарину^® у положенні пацієнта лежачи впередньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву. Голку необхідновводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, якутримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Дорослі

Профілактика тромбоемболічних ускладень

Загальна хірургія

Рекомендованою дозою надропарину є 0,3 мл (2 850 МО анти-Ха-факторноїактивності), що вводиться підшкірно за 2–4 години до хірургічного втручання.Подальші дози вводяться 1 раз на добу протягом наступних днів. Лікуванняповинно тривати не менше 7 діб і протягом усього періоду ризику до переведенняхворого на амбулаторне лікування.

Ортопедичні хірургічні втручання

Препарат вводиться підшкірно у дозах, що залежатьвід маси тіла пацієнта (див. Таблицю 1). Дози розраховуються за умови наявності38 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого та збільшуються на50% на четвертий післяопераційний день. Початкова доза вводится за 12 годин дооперації, друга доза – через 12 годин після операції. Наступні дози вводяться 1раз на добу протягом усього періоду ризику та до переведення хворого наамбулаторне лікування. Мінімальна тривалість лікування становить 10 діб.

Таблиця 1

Хворі з високих ризиком тромбоемболічних ускладнень(дихальна недостатність, і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/абосерцева недостатність)

Надропарин застосовується підшкірно 1 раз на день. Дозарозраховується згідно з масою тіла пацієнта, як наведено в Таблиці 2. Лікуванняповинно тривати весь період ризику виникнення тромбоемболії.

Лікування тромбоемболічних ускладнень

При лікуванні тромбоемболічних ускладнень слідзастосовувати пероральні антикоагулянти якомога скоріше за умови відсутності протипоказаньдля їх призначення. Лікування надропарином не можна припиняти раніше досягненнявідповідного рівня міжнародного нормалізованого співвідношення.

Рекомендується застосовувати надропарин підшкірно 2рази на добу (кожні 12 годин), звичайно протягом 10 днів. Доза розраховуєтьсязгідно з масою тіла хворого, як наведено в Таблиці 3, за умови наявності 86 МОанти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого.

Таблиця 3

Профілактика згортання крові при гемодіалізі

Доза надропарину добирається індивідуально,враховуючи також технічні умови проведення гемодіалізу.

Надропарин застосовується звичайно у виглядіодноразового інтраваскулярного введення в артеріальний шунт петлі гемодіалізуна початку кожного сеансу гемодіалізу. Для хворих без підвищеного ризикувиникнення кровотеч початкова доза розраховується згідно з масою тіла і єдостатньою для сеансу гемодіалізу тривалістю до 4 годин ( див. Таблицю 5).

Таблиця 5

При підвищеному ризику виникнення кровотеч дозу слідзменшити наполовину.

При тривалості сеансу гемодіалазу більше 4 годиндодатково може бути введена менша доза препарату. Ця доза встановлюєтьсязалежно від індивідуальної реакції хворого, який весь час повинен знаходитисьпід ретельним контролем для виявлення ознак кровотечі або згортання крові вдіалізній системі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфарктуміокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Рекомендується застосування надропарину підшкірно 2рази на добу (кожні 12 годин). Звичайна тривалість лікування – 6 діб. Уклінічних дослідженнях для лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією таінфарктом міокарда без зубця Q на ЕКГ надропарин застосовувася у комбінації з325 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу.

Початкова доза вводиться у вигляді внутрішньовенноїболюсної ін’єкції, наступні дози вводяться підшкірно. Розрахунок дози базуєтьсяна масі тіла хворого за умови наявності 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1кг маси тіла хворого (див. Таблицю 6).

Таблиця 6

Діти та підлітки

Надропарин не рекомендується для лікування дітей та підлітків,оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препаратудля визначення дозування у цієї групи пацієнтів.

Хворі похилого віку

Змінювати дозу не потрібно, якщо тільки немає порушенняфункції нирок. Перед початком лікування рекомендується перевірити функціюнирок.

Ниркова недостатність

Профілактика тромбоемболічних ускладенень

Не потрібно змінювати дозу хворим з нирковоюнедостатністю легкого або помірного ступеня вираженості ( кліренс креатинінубільше або дорівнює 30 мл/хв і менше 60 мл/хв), які отримують профілактичнідози надропарину. Для лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренскреатиніну менше 30 мл/хв) дозу слід зменшити на 25%.

Лікування тромбоемболічних ускладнень, нестабільноїстенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Для лікування зазначених вище станів у хворих злегким і помірним ступенем ниркової недостатності дозу надропарину слідзменшити на 25%. Для лікування цих станів у хворих з тяжкою нирковоюнедостатністю надропарин протипоказаний.

Печінкова недостатність

Клінічних досліджень у цієї групи хворих непроводилось.

Побічна дія.

Побічна дія, наведена нижче, класифікована заорганами і системами та за частотою виникнення. Застосовується такакласифікація частоти виникнення: дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 і< 1/10, не часто ≥ 1/1 000 і < 1/100, рідко ≥ 1/10 000 і <1/1 000, дуже рідко < 1/10 000.

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі у різних місцях, що виникаютьчастіше у пацієнтів з факторами ризику.

Рідко: тромбоцитопенія, інколи тромбогенна,тромбоцитоз.

Дуже рідко: еозинофілія, оборотна при припиненнілікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіперчутливості (включаючиангіоневротичний набряк і шкірні реакції), анафілактоїдна реакція.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов’язана згепариніндукованим пригніченням альдостерону, головним чином у хворих зфакторами ризику.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня трансаміназ, звичайнооборотне.

Репродуктивна система

Дуже рідко: пріапізм.

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: невеликі гематоми в місці введення.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, щозникають через декілька днів.

Часто: реакції у місті введення.

Рідко: кальциноз у місті введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів з анормальнимрівнем кальцію фосфату, наприклад у випадку хронічної ниркової недостатності.

Дуже рідко: некроз шкіри в місці введення.

Некрозу шкіри передує пурпура або інфільтруючі абоеритематозні і болісні плями з або без загальних симптомів. У цьому випадкулікування слід негайно припинити.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до надропарину та будь-якогоіншого компоненту препарату.

Тромбоцитопенія, пов’язана із застосуваннямнадропарину в анамнезі.

Ознаки кровотечі або підвищений ризику кровотеч,пов’язаних з порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненогогепарином.

Органічні ураження зі схильністю до кровоточивості(наприклад гостра виразка шлунку або 12-палої кишки).

Геморагічні цереброваскулярні травми.

Гострий інфекційний ендокардит.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатинінуменше 30 мл/хв) у хворих при лікуванні тромбоемболічних ускладнень, нестабільноїстенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Передозування.

Головною клінічною ознакою передозування припідшкірному або внутрішньовенному введенні є кровотеча. Кількість тромбоцитів іінші параметри згортання крові повинні бути перевірені. Незначні кровотечі дужерідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім будезменшення дози або відстрочення введення чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протамінусульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, аледеяка анти–Ха-активність залишається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізуєприблизно 950 МО анти-Ха- факторної активності надропарину. При вирішенніпитання про кількість протаміну сульфату, яку необхідно ввести, слід брати доуваги час, що пройшов після введення гепарину, оскільки може знадобитисязменшення дози.

Особливості застосування.

Тромбоцитопенія

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованоїтромбоцитопенії, під час усього курсу лікування надропарином слід контролюватикількість тромбоцитів.

Повідомлялось про поодинокі випадки тромбоцитопенії,інколи тяжкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом.Такий діагноз може бути припущений у таких ситуаціях:

тромбоцитопенія;

будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (від30 до 50% порівняно з вихідним рівнем);

негативна динаміка тромбозу, з приводу якогопризначено лікування;

поява тромбозу під час лікування;

десиміноване внутрішньосудинне згортання.

У разі появи цих явищ лікування надропарином слідприпинити.

Вищезазначені ефекти мають імуноалергічну природу іякщо лікування застосовується вперше, виникають між 5-м і 21-м днем лікування,але можуть виникнути значно раніше за наявності у хворого в анамнезітромбоцитопенії, пов’язаної з лікуванням гепарином.

Хворим на тромбоцитопенію, що виникла при лікуваннігепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) в анамнезі, лікуваннянадропарином за необхідності призначати можна. У такому випадку необхідноретельне клінічне спостереження та визначення кількості тромбоцитів кожногодня. У разі появи тромбоцитопенії лікування надропарином слід припинитинегайно.

У раз появі тромбоцитопенії при лікуванні гепарином(як стандартним, так і низькомолекулярним) лікування слід замінити препаратоміншого класу антитромботичних препаратів. Якщо такого препарату немає внаявності, можна замінити на інший препарат групи низькомолекулярних гепаринів,якщо застосування гепарину є необхідним. У такому випадку кількість тромбоцитівслід перевіряти не менше 1 разу на день і лікування припиняти якомога раніше,якщо початкова тромбоцитопенія зберігається після заміни препарату.

In vitro тест на агрегацію тромбоцитів має обмеженезначення для установлення діагнозу гепариніндукованої тромбоцитопенії.

Хворі похилого віку

Рекомендується перевіряти функцію нирок передпочатком лікування.

Ситуації, за яких збільшується ризик кровотеч

Надропарин слід з обережністю застосовувавати уситуаціях, що асоціюються із збільшеним ризиком виникнення кровотеч, таких як

печінкова недостатність;

ниркова недостатність;

тяжка артеріальнагіпертензія;

виразка шлунка або12-палої кишки чи інші органічні ураження зі схильністю до кровотеч в анамнезі;

судинні захворюванняхоріоретини;

 - період після операцій на головному іспинному мозку, на очах.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічувати адреналову секреціюальдостерону і спричиняти гіперкаліємію, особливо у пацієнтів з підвищенимрівнем калію у плазмі або з ризиком такого підвищення у плазмі у хворих на цукровийдіабет, пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, з метаболічним ацидозомабо у хворих, які приймають препарати, що можуть спричиняти гіперкаліємію(наприклад інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, нестероїдніпротизапальні засоби).

Ризик гіперглікемії збільшується із збільшеннямтривалості лікування, але звичайно гіперглікемія має оборотний характер. Ухворих з факторами ризику слід контролювати рівень калію у плазмі крові.

Спинномозкова/епідуральна анестезія, спинномозковапункція і супутні лікарські засоби

Ризик спинномозкової/епідуральної гематомизбільшується при застосуванні епідурального катетера або супутнім застосуваннямінших препаратів, що можуть впливати на гемостаз, таких як нестероїдніпротизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антикоагулянти.Ризик також збільшується при травматичній або повторній епідуральній абоспинномозковій пункції. Тому одночасне застосування спинномозкової блокади іантикоагулянтів можливо лише після ретельної оцінки користь/ризик у кожномутакому індивідуальному випадку:

у хворих, які вже лікуються антикоагулянтнимизасобами, користь від застосування спинномозкової блокади повинна бути ретельнозбалансована з можливим ризиком;

у хворих, що готуються до планового хірургічноговтручання зі спинномозковою блокадою, користь від застосування антикоагулянтівповинна бути ретельно збалансована з можливим ризиком.

При проведенні люмбальної пункції, спинномозковоїабо епідуральної анестезії слід дотримуватись достатнього інтервалу між ін’єкцієюнадропарину і введенням або виведенням спинномозкового/епідурального катетераабо голки.

Хворі повинні знаходитись під ретельним наглядом длявиявлення ознак і симптомів неврологічних порушень. У разі їх появи необхіднонегайно лікувати хворого.

Саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби іінгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венознихтромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під часгемодіалізу супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів,нестероїдних протизапальних засобів і інгібіторів агрегації тромбоцитів нерекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщозастосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельнийклінічний нагляд.

У клінічних дослідженнях з лікування хворих нанестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГнадропарин застосовувався у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325мг/добу.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконуватироботи, що потребують підвищеної уваги

Не впливає.

Вагітність

Клінічних досліджень щодо вивчення впливунадропарину на фертильність немає. Дослідження на тваринах не показалитератогенного або ембріотоксичного ефекту Фраксипарину^®. Однак клінічнідані, що стосуються трансплацентарного пасажу надропарину у вагітних, обмежені.Тому застосування надропарину в період вагітності не рекомендується, завинятком випадку, коли терапевтична користь переважає за можливий ризик.

Лактація

Дані відносно екскреції надропарину у грудне молокообмежені. Тому застосування надропарину під час лактації не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Надропарин слід з обережністю застосовувати длялікування хворих, які приймають пероральні антикоагулянти, системні(глюко-)кортикостероїди і декстрани. Якщо для лікування хворих, якізастосовують надропарин, слід призначити пероральні антикоагулянти, лікуваннянадропарином треба продовжити до стабілізації на відповідному рівніміжнародного нормалізованого відношення (INR).

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місціпри температурі до 30°С, подалі від нагрівальних приладів.

Термін придатності - 3 роки.