Блокатор кальциевых каналов. Ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.
Антиангинальный эффект связан с прямым действием на миокард и влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления ионов кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу и к снижению сократимости миокарда.
Антигипертензивное действие препарата обусловлено снижением сопротивления периферических сосудов без увеличения ЧСС в качестве рефлекторного ответа. АД начинает снижаться непосредственно в первый день лечения и этот эффект сохраняется при долговременной терапии.
Препарат оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие.
Препарат обладает выраженным антиаритмическим действием, особенно эффективен при наджелудочковой аритмии. Задерживает проведение импульса в AV-узле, в результате чего восстанавливается синусовый ритм и/или ЧСС нормализуется, в зависимости от типа аритмии. Нормальная ЧСС не изменяется или незначительно снижается.
2>
ФармакокинетикаВсасывание
При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается из тонкой кишки. Степень абсорбции составляет 90-92%. Биодоступность у здоровых добровольцев после однократного приема препарата составляет 22%. Исследования среди пациентов с мерцательной аритмией или стенокардией показали, что средние уровни биодоступности составляют 35% и 24% после однократного приема дозы препарата внутрь и в/в введения дозы соответственно. При многократном приеме препарата биодоступность увеличивается почти в 2 раза по сравнению с однократным приемом (этот эффект, вероятно, обусловлен частичным насыщением систем печеночных ферментов или транзиторным увеличением кровообращения в печени после однократного приема верапамила).
Распределение
При ИБС и артериальной гипертензии не выявлена корреляция между терапевтическим эффектом и концентрацией препарата в плазме крови; имеется только определенная зависимость между уровнем препарата в крови и влиянием на интервал PR.
После приема лекарственной формы пролонгированного действия кривая концентрации верапамила в плазме крови растягивается и становится более пологой, чем при введении лекарственных форм с нормальным высвобождением.
Связывание с белками плазмы составляет 90%.
Проникает через плацентарный барьер; концентрации, обнаруживаемые в плазме крови пупочной вены, составляли 20-92% концентраций в плазме крови матери.
Выводится с грудным молоком, но при применении терапевтических доз его концентрации настолько низкие, что клинический эффект у новорожденных маловероятен.
Метаболизм
Верапамил подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Почти полностью метаболизируется. Основным метаболитом является норверапамил, обладающий фармакологической активностью; другие метаболиты, в основном, неактивны.
Выведение
T1/2 составляет от 3 до 7 ч после однократного приема препарата внутрь. При многократном приеме T1/2 верапамила увеличивается почти вдвое по сравнению с однократным приемом.
Верапамил и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой (3-4% в неизмененном виде). В течение 24 ч выводится 50% введенной дозы, в течение 48 ч - 55-60%, в течение 5 дней - 70%. До 16% выводится с калом.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией печени биодоступность верапамила была намного выше, и наблюдалось удлинение T1/2.
Недавно полученные результаты свидетельствуют о том, что не существует различий фармакокинетики верапамила у лиц с нормальной функцией почек и у больных в терминальной стадии почечной недостаточности.
3>
Показания— артериальная гипертензия: легкой или умеренной степени - в виде монотерапии, тяжелой степени - в составе комбинированной терапии;
— стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
— ангиоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала);
— пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;
— мерцание и трепетание предсердий, сопровождающееся тахиаритмией (за исключением синдрома WPW).
4>
Режим дозированияСредняя суточная доза препарата составляет 240-360 мг. При длительном лечении не следует превышать суточную дозу 480 мг; возможно временное увеличение дозы выше этого уровня.
При ИБС (стабильная стенокардия, стенокардия Принцметала) Изоптин СР 240 назначают в суточной дозе 240-480 мг (по 1/2-1 таб. 2 раза/сут с интервалом 12 ч).
При артериальной гипертензии (легкой или умеренной) Изоптин СР 240 назначают по 240 мг (1 таб.) 1 раз/сут утром. Если предпочтительно медленное снижение АД, то лечение следует начинать с дозы 120 мг (1/2 таб. Изоптина СР 240). При необходимости дополнительно назначают 1/2-1 таб. вечером с интервалом между приемами около 12 ч. Дозу следует увеличивать каждые 2 недели лечения.
При пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, тахиаритмической форме мерцания и трепетания предсердий Изоптин СР 240 назначают по 120-240 мг (1/2-1 таб.) 2 раза/сут с интервалом 12 ч.
При нарушении функции печени эффект препарата усиливается и становится более продолжительным в результате замедленного метаболизма верапамила, что зависит от степени выраженности нарушений функции печени. В таких случаях дозу следует устанавливать с особой осторожностью; лечение следует начинать с приема препарата в более низких дозах (т. е. пациентам с циррозом печени назначают препарат Изоптин по 40 мг 2-3 раза/сут).
Таблетки следует принимать во время приема пищи или сразу после еды, проглатывая целиком и запивая водой.
5>
Побочное действиеСо стороны сердечно-сосудистой системы: иногда (при приеме в высоких дозах или при наличии сердечно-сосудистых нарушений) - аритмия на фоне брадикардии (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, AV-блокада II или III степени или брадиаритмия с фибрилляцией предсердий), артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, тахикардия, развитие или усиление симптомов сердечной недостаточности.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, повышенная нервозность, тремор, парестезии.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры; редко - тошнота, рвота, непроходимость кишечника, боль и чувство дискомфорта в животе; описано обратимое увеличение уровней печеночных трансаминаз и/или ЩФ; в отдельных случаях - гиперплазия десен, полностью обратимая после отмены препарата.
Со стороны костно-мышечной системы: в отдельных случаях - миалгия и артралгия.
Аллергические реакции: редко - экзантема, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина; редко (у пожилых пациентов при длительной терапии) - гинекомастия, полностью обратимая после отмены препарата; в отдельных случаях - галакторея, импотенция.
Прочие: редко - отеки голеней, эритромелалгия, приливы.
6>
ПротивопоказанияАбсолютные противопоказания
— кардиогенный шок;
— осложненный острый инфаркт миокарда (брадикардия, выраженная артериальная гипотензия, левожелудочковая недостаточность);
— AV-блокада II или III степени;
— СССУ (синдром брадикардии-тахикардии);
— синоатриальная блокада.
Относительные противопоказания
— AV-блокада I степени;
— брадикардия (менее 50 уд./мин);
— артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
— мерцание/трепетание предсердий с синдромом WPW (риск возникновения желудочковой тахикардии);
— сердечная недостаточность (при необходимости перед началом лечения препаратом Изоптин СР 240 назначают сердечные гликозиды).
7>
Применение при беременности и кормлении грудьюНазначение препарата Изоптин СР 240 при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
8>
Применение при нарушениях функции печениПри нарушении функции печени эффект верапамила усиливается и становится более продолжительным в результате замедленного метаболизма верапамила, что зависит от степени выраженности нарушений функции печени. В таких случаях дозу следует устанавливать с особой осторожностью и лечение следует начинать с приема препарата в более низких дозах (т. е. пациентам с циррозом печени назначают препарат Изоптин по 40 мг 2-3 раза/сут.
9>
Применение при нарушениях функции почекНедавно полученные результаты свидетельствуют о том, что не существует различий фармакокинетики верапамила у лиц с нормальной функцией почек и у больных в терминальной стадии почечной недостаточности.
0>
Особые указанияПри тяжелой артериальной гипертензии препарат Изоптин СР 240 следует применять в сочетании с другими антигипертензивными препаратами (диуретиками, ингибиторами АПФ).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В зависимости от индивидуальной реакции на прием препарата способность пациента к управлению автомобилем или работе с механизмами в период его приема может быть снижена. Это особенно важно учитывать в начальный период терапии, при переводе на прием Изоптина СР 240 после применения другого лекарственного средства, а также при одновременном приеме алкоголя.
1>
ПередозировкаСимптомы отравления в результате передозировки препарата Изоптин СР 240 зависят от принятого количества препарата, времени проведения мероприятий по детоксикации и от сократительной способности миокарда, зависящей от возраста. Сообщалось о фатальных случаях в результате передозировки.
Симптомы: падение АД (в некоторых случаях до уровней, которые невозможно измерить), шок, потеря сознания, AV-блокада I или II степени, часто в виде периодов Венкебаха с наличием или без выскальзывающего ритма, полная AV-блокада с полной AV-диссоциацией, выскальзывающий ритм, остановка сердца; синусовая брадикардия, остановка синусового узла.
При передозировке Изоптина СР 240 необходимо иметь в виду, что активное вещество высвобождается и всасывается из кишечника в течение 48 ч после приема препарата внутрь. В зависимости от времени приема препарата отдельные конгломераты остатков набухших таблеток, действующие как активные депо, будут располагаться на протяжении всего ЖКТ.
Лечение: показано проведение мероприятий, направленных на выведение препарата (например, следует вызвать рвоту, промыть желудок и тонкую кишку в сочетании с эндоскопическим обследованием, назначить слабительные, рвотные средства). Если отсутствует моторика желудка и кишечника (признаки перистальтики при аускультации), то целесообразно провести промывание желудка даже спустя 12 ч после приема препарата внутрь. Обычные неотложные реанимационные мероприятия включают закрытый массаж сердца, искусственное дыхание и электрическую стимуляцию сердца.
Кальций является специфическим антидотом: вводят 10-30 мл 10% раствора кальция глюконата в виде в/в вливания (2.25-4.5 ммоль), при необходимости вводят повторно или в виде медленной капельной инфузии (5 ммоль/ч).
В случае AV-блокады II или III степени, синусовой брадикардии, остановки сердца показано введение атропина, изопреналина, орципреналина, проведение стимуляции сердца. В случае артериальной гипотензии вводят допамин, добутамин, норэпинефрин (норадреналин).
В случае устойчивых признаков недостаточности миокарда вводят допамин, добутамин, при необходимости проводят дополнительное введение кальция.
2>
Лекарственное взаимодействиеИсследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамила гидрохлорид метаболизируется при участии изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2С8, CYP2C9 и CYP2C18. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении ингибиторов CYP3A4, которые вызывали повышение уровней верапамила в плазме, в то время как индукторы CYP3A4 снижали его концентрацию в плазме. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность взаимодействия.
В таблице представлен перечень возможного взаимодействия лекарственных средств при приеме Изоптина СР 240.
| Препарат |
Возможное изменение фармакокинетических параметров верапамила или другого препарата при их одновременном применении |
| Альфа-адреноблокаторы |
| Празозин |
Увеличение Cmax празозина (на 40%), не влияет на T1/2 празозина |
| Теразозин |
Увеличение AUC теразозина (на 24%) и Cmax (на 25%) |
| Антиаритмические средства |
| Флекаинид |
Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме(<10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме |
| Хинидин |
Уменьшение клиренса хинидина (35%) |
| Бронходилататоры |
| Теофиллин |
Уменьшение системного клиренса теофиллина (на 20%). У курящих пациентов клиренс снижается на 11% |
| Противосудорожные средства |
| Карбамазепин |
Увеличение AUC карбамазепина (на 46%) у больных устойчивой парциальной эпилепсией |
| Антидепрессанты |
| Имипрамин |
Увеличение AUC имипрамина (на 15%). Не влияет на концентрацию дезипрамина (активного метаболита имипрамина) |
| Гипогликемические средства |
| Глибурид |
Увеличивается Cmax глибурида (на 28%), AUC (на 26%) |
| Антибиотики |
| Эритромицин |
Возможно повышение концентрации верапамила |
| Рифампицин |
Уменьшается AUC верапамила (на 97%), Cmax (на 94%), биодоступность при приеме внутрь (на 92%) |
| Телитромицин |
Возможно повышение концентрации верапамила |
| Противоопухолевые препараты |
| Доксорубицин |
Уменьшается T1/2 доксорубицина (на 27%) и Cmax (на 38%)* |
| Транквилизаторы |
| Фенобарбитал |
Увеличивается клиренс верапамила в 5 раз |
| Буспирон |
Увеличивается AUC буспирона, Cmax увеличивается в 3.4 раза |
| Мидазолам |
Увеличивается AUC мидазолама (в 3 раза) и Cmax (в 2 раза) |
| Бета-адреноблокаторы |
| Метопролол |
Увеличивается AUC метопролола (на 32.5%) и Cmax (на 41%) у больных стенокардией |
| Пропранолол |
Увеличивается AUC пропранолола (на 65%) и Cmax (на 94%) у больных стенокардией |
| Сердечные гликозиды |
| Дигитоксин |
Уменьшается общий клиренс (на 27%) и экстраренальный клиренс (на 29%) дигитоксина |
| Дигоксин |
У здоровых добровольцев увеличиваются Cmax дигоксина на 45-53%, Css на 42% и AUC на 52% |
| Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов |
| Циметидин |
Увеличивается AUC R-энантиомера (на 25%) и S-энантиомера на (на 40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила |
| Иммуномодуляторы |
| Циклоспорин |
Увеличивается AUC циклоспорина, Css, Cmax на 45% |
| Сиролимус |
Возможно повышение концентрации сиролимуса |
| Такролимус |
Возможно повышение концентрации такролимуса |
| Гиполипидемические средства |
| Аторвастатин |
Возможно повышение концентрации аторвастатина |
| Ловастатин |
Возможно повышение концентрации ловастатина |
| Симвастатин |
Увеличивается AUC (в 2.6 раз) и Cmax (в 4.6 раз) симвастатина |
| Антагонисты рецепторов серотонина |
| Алмотриптан |
Увеличивается AUC (на 20%) и Cmax (на 24%) алмотриптана |
| Урикозурические средства |
| Сульфинпиразон |
Увеличение клиренса верапамила (в 3 раза), снижение биодоступности (на 60%) |
| Другие |
| Зверобой продырявленный |
Уменьшается AUC R - (на 78%) и S - (на 80%) верапамила с соответствующим понижением Cmax |
| Грейпфрутовый сок |
Увеличение AUC R - (на 49%) и S - (на 37%) верапамила и Cmax R - (на 75%) и S - (на 51%) верапамила. T1/2 и почечный клиренс не изменялись. |
* у пациентов с прогрессирующими новообразованиями верапамил не влияет на уровень или клиренс доксирубицина. У больных с мелкоклеточным раком легких верапамил уменьшал T1/2 и Cmax доксирубицина.
При одновременном применении препарата Изоптин СР 240 с антиаритмическими средствами, бета-адреноблокаторами возможно взаимное усиление эффектов на сердечно-сосудистую систему (появление AV-блокады, урежение ЧСС, усиление артериальной гипотензии, развитие сердечной недостаточности).
Изоптин СР 240 может усиливать эффект других антигипертензивных препаратов (в т.ч. диуретиков, вазодилататоров).
При одновременном применении препарата Изоптин СР 240 с празозином, теразозином отмечается аддитивное гипотензивное действие.
Ритонавир и противовирусные препараты могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме. В этой связи дозы Изоптина СР 240 должны быть снижены.
При одновременном применении препарата Изоптин СР 240 с хинидином у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией в отдельных случаях наблюдалось развитие отека легких.
При одновременном применении препарата Изоптин СР 240 с карбамазепином отмечается повышение уровня карбамазепина в плазме и усиление его нейротоксичности. Могут наблюдаться свойственные карбамазепину побочные реакции, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Изоптин СР 240 при одновременном применении увеличивает нейротоксичность лития.
Гипотензивное действие Изоптина СР 240 может уменьшиться при одновременном применении с рифампицином и сульфинпиразоном.
При одновременном применении с препаратом Изоптин СР 240 действие миорелаксантов может усиливаться.
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой может наблюдаться увеличение кровоточивости.
При одновременном применении с препаратом Изоптин СР 240 повышается уровень этанола в плазме.
Одновременное применение с препаратом Изоптин СР 240 может привести к увеличению сывороточных уровней симвастатина или ловастатина.
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т. е. симвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, которые далее повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы, соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновременном назначении верапамила с аторвастатином (хотя и не имеется клинических данных, подтверждающих взаимодействие верапамила и аторвастатина), поскольку точно известны данные фармакокинетических исследований, подтверждающих, что верапамил аналогичным образом влиял и на уровень аторвастатина.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
3>
Условия отпуска из аптекПрепарат отпускается по рецепту.
4>
Условия и сроки храненияПрепарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.