ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
ФІНОПТИН
(FINOPTIN)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: верапаміл,5-[N-диметоксифенетил)-N-метиламіно]-2-(3,4-диметоксифеніл)-2-ізопропілвалеронітрилу гідрохлорид;
основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 40 мг: білого кольору, круглі,двоопуклі, з позначкою VL 40 на одому боці;
таблетки по 80 мг: білого кольору, круглі,двоопуклі, з позначкою VL 80 на одому боці;
склад:
1 таблетка містить верапамілу гідрохлориду40 мг або верапамілу гідрохлориду 80 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат,целюлоза мікрокристалічна, желатин, магнію стеарат, кремній колоїднийбезводний, гіпромелоза 5-6 сPs, цукроза, титану діоксид, полісорбат 80,гліцерол 85%.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважноюдією на серце. Похідні фенілалкіламіну. Код АТС C08DА01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Верапаміл (верапамілугідрохлорид) є антагоністом кальцію або блокатором повільних кальцієвихканалів, належить до антиаритмічних препаратів IV класу за класифікацією.Фармакологічна дія верапамілу грунтується в основному на регуляції надходженняіонів кальцію через клітинні мембрани стінок кровоносних судин і клітинміокарда.
Верапамілу гідрохлорид є дериватомфенілалкіламіну. Таблетки верапамілу містять рацемізовану суміш L- і D-форм; якблокатор кальцієвих каналів, L-ізомер є у 10-18 разів сильнішим за D-ізомер.
Основним фізіологічним ефектом верапамілу єпригнічення надходження іонів кальцію через клітинні мембрани клітин міокардата гладком’язових клітин стінок кровоносних судин, без зниження концентраціїкальцію в сироватці крові. При вазоспастичній стенокардії розслабленнякоронарних артерій і пригнічення розвитку коронарного спазму поліпшуєміокардіальну перфузію і доставку кисню до серця. Розширення периферичнихартерій знижує загальний периферичний опір, системний артеріальний тиск та опірвикиду лівого шлуночка (післянавантаження), що в цілому знижує напруженняміокардіальних стінок і знижує кисневі потреби міокарда. Шляхом зниженнявнутрішньоклітинної концентрації кальцію в клітинах міокарда верапаміл знижуєскоротливість міокарда (негативний інотропний ефект), а також розширюєкоронарні і периферичні артерії.
Верапаміл подовжує рефрактерний період, якийуповільнює атріовентрикулярну провідність. Антеградний рефрактерний періоддодаткових шляхів проведення може зменшуватись. Верапаміл може подовжуватиінтервал PQ на електрокардіограмі, що, в основному, корелює з концентрацієюверапамілу в плазмі (особливо на початку лікування). Верапаміл практично невпливає на тривалість інтервалів QRS або QT.
Фармакокінетика. Після прийому разової дозитаблетованої форми близько 90% верапамілу гідрохлориду швидко всмоктується вшлунково-кишковому тракті. Як результат екстенсивного метаболізму (за допомогоюCYP3A4-ферменту) при першому проходженні через печінку, проте системнабіодоступність низька - 10-20% від разової дози. При тривалому застосуваннівідносна біодоступність підвищується до 20-35%. Дисфункція печінки може помітнопідвищувати біодоступність верапамілу при пероральному прийомі. Пікконцентрації в плазмі крові в основному реєструється через 1-2 години (таблеткиверапамілу 80 мг). Міжіндивідуальні концентрації в плазмі крові значноваріюють.
Верапаміл широко розподіляється в різнихчастинах організму; середній об’єм розподілу становить 4-7 л/кг. Верапамілнадходить у спинномозкову рідину і грудне молоко, а також проникає крізьплаценту. У людей 90% верапамілу зв’язується з білками плазми.
Верапаміл активно метаболізуєтся печінкою(за допомогою CYP3A4-ферменту), в основному через N-деалкілування таО-деметилування. Основним метаболітом є норверапаміл, рівень концентрації вплазмі якого перевищує концентрацію верапамілу. Після прийому препаратупротягом 5 днів 70% верапамілу виділяється із сечею та 16% з фекаліями. Менше4% екскретується у незміненому вигляді. Період напіввиведення коливається від 2до 8 годин після перорального прийому разової дози. Після повторного прийомуперіод напіввиведення подовжується до 4,5-12 годин.
Термін дії таблеток верапамілу в середньомустановить 8-10 годин.
Біодоступність верапамілу у жінок є вищоюніж у чоловіків.
При захворюваннях печінки відбуваєтьсязбільшення біодоступності перорального верапамілу, об’єму розподілу та періодунапіввиведення, зниження рівня печінкових трансаміназ і кліренсу.
У пацієнтів із захворюваннями нирок зміникінетики, в основному, відсутні. Гемодіаліз, гемофільтрація і перитонеальнийдіаліз не впливають на елімінацію верапамілу, тому немає необхідностізбільшувати дозу верапамілу у день процедури.
Показання для застосування.
Профілактика нападів стенокардії(напруження, нестабільної, вазоспастичної – стенокардії Принцметала, варіантноїстенокардії).
Профілактика і терапія суправентрикулярнихтахікардій, що включають мерехтіння і фібриляцію передсердь.
Артеріальна гіпертензія.
Вторинна профілактика стенокардії післяперенесеного гострого інфаркту міокарда.
Спосіб застосування та дози.
Стенокардія або артеріальна гіпертензія
Початкова доза для дорослих дорівнює 40-80мг 3 або 4 рази на день. Дозу можна збільшувати щонеділі (при нестабільнійстенокардії – щоденно) до досягнення бажаного клінічного ефекту. Звичайно деннапідтримуюча доза для дорослих коливається між 240 мг і 480 мг за 3-4 прийоми(стенокардія) або за 2-3 прийоми (артеріальна гіпертензія).
Аритмії
При профілактичному лікуванні рекурентноїпароксизмальної надшлуночкової тахікардії початкова доза для дорослих іпідлітків становить 240-480 мг на день за 3-4 прийоми. Для контролю частотискорочень шлуночків при хронічному тріпотінні або мерехтінні передсердязвичайно денна доза для дорослих дорівнює 240-320 мг за 3-4 прийоми.Максимальна антиаритмічна дія звичайно спостерігається в межах 48 годин відпочатку терапії в наведених дозуваннях.
Вторинна профілактика інфаркту міокарда
Лікування повинно починатися якомога раніше,через 7-14 днів після інфаркту. Звичайна доза для дорослих дорівнює 120 мг 3рази на день.
При тривалому застосуванні верапамілу йогобіодоступність, як правило, збільшується. Отже, може знадобитися корекціядозування після 2-3 тижнів терапії верапамілом.
Діти
Звичайна денна доза для дітей до 1 рокустановить 2-8 мг/кг маси тіла, що дається в 2 або 3 прийоми. Для дітей від 1 до14 років звичайна денна доза становить 3-6 мг/кг маси тіла в 2 або 3 прийоми.
Люди похилого віку
Люди похилого віку можуть бути більшчутливими до дії верапамілу при прийомі звичайної дорослої дози. Отже, можестати необхідним зменшення дози. Цей феномен частіше виявляється у жінок, ніж учоловіків.
Ниркова недостатність
Корекція дози в основному не є необхідноюпри нирковій недостатності.
Печінкова недостатність
При печінковій недостатності доза повиннабути зменшена; при вираженій недостатності - до 1/5 від звичайної дорослоїдози.
Побічна дія.
Більшість побічних ефектів верапамілувідбуваються внаслідок його вазодилятуючого і негативного хронотропного ефекту.
Можливі запори приблизно у 10-35% пацієнтів,які приймали таблетки. Інші (пов’язані з вазодилатацією) побічні реакціївключають головний біль, еритему, запаморочення, набряклість гомілок;гіперплазія ясен може спостерігатися при тривалому застосуванні. Більш тяжкіреакції, що часто вимагають зниження терапевтичної дози або припинення терапії,включають брадикардію, гіпотензію, хронічну серцеву недостатність,атріовентрикулярну блокаду і навіть асистолію. Ці побічні реакції в більшостівипадків спостерігаються у пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю,порушеннями атріовентрикулярної провідності або при одночасному прийомі бета-блокаторів.
| Кров і лімфатична система
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Синці
|
| Ендокринна система
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Гінекомастії, гіперпролактинемія, галакторея
|
| Психічні розлади
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Сплутаність свідомості, депресія, розлади чутливості, порушення сну
|
| Нервова система
| Часто або менш часто (<1/100)
| Запаморочення, сонливість, стомлюваність, головний біль
|
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Тремор, паркінсонізм
|
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Парестезії, еритромелалгії, розлади зору
|
| Слухові порушення
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Дзвін у вухах
|
| Серце
| Часто або менш часто (<1/100)
| Брадикардія, серцева недостатність
|
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Атріовентрикулярна блокада I-III ступеня, біль у грудях, підсилене серцебиття, тахікардія
|
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Асистолія, синкопальні стани
|
| Судинна система
| Часто або менш часто (<1/100)
| Гіпотензія, набряки гомілок
|
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Гіперемія, переміжна кульгавість
|
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Пурпура (васкуліти)
|
| Гастроінтестинальні порушення
| Часто або менш часто (<1/100)
| Запори, диспепсія, нудота
|
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Сухість у роті, діарея, абдомінальний біль, блювання
|
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Гіперплазія ясен, ілеїти
|
| Гепатобіліарні порушення
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Підвищення рівня печінкових трансаміназ
|
| Шкіра
| Рідкі (<1/100)
| Висипання, кропив’янка, алопеція
|
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Схильність до кровоточивості і утворення гематом, мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона
|
| Сполучна тканина і кістково-м’язові порушення
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Судоми м’язів
|
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Міалгія, артралгія
|
| Нирки і урологічні порушення
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Поліцистурія
|
| Репродуктивна система і молочні залози
| Рідкі (<1/1 000, <1/100)
| Імпотенція, менструальні кровотечі, болючість молочних залоз
|
| Інші
| Рідкі (<1/100)
| Відчуття втомленості, головний біль
|
| Дуже рідкі, що включають одиничні повідомлення (<1/10 000)
| Ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, ларингоспазм
|
Протипоказання.
Гіперчутливість до верапамілу гідрохлоридуабо будь-яких інших допоміжних речовин препарату.
Виражена лівошлуночкова недостатність (тискзаклинювання легеневої артерії >20 мм рт.ст. або фракція викиду лівогошлуночка <20-30%).
Виражена гіпотензія (систолічний тиск <90мм рт.ст.). Кардіогенний шок.
Некомпенсована серцева недостатність.
Ускладнений гострий інфаркт міокарда.
Атріовентрикулярна блокада II або IIIступеня (без функціонуючого водія ритму).
Синдром слабкості синусного вузла (якщо упацієнта відсутній функціонуючий штучний водій ритму).
Тріпотіння або мерехтіння передсердя впоєднанні з додатковим провідним трактом (наприклад, синдромВольфа–Паркінсона–Уайта або синдром Лауна–Ганонга–Льовіне).
Інтоксикація похідними дигіталісу.
Передозування.
Передозування верапамілу є небезпечним інавіть може стати небезпечним для життя. Клінічний ефект в основномуспостерігається через 30-60 хвилин після перорального прийому дози, що у 5-10разів перевищує терапевтичну. Дія передозування препарату на центральну нервовусистему призводить до нестійкості, сплутаності свідомості, судом;циркуляторного колапсу, коми. Можуть виникати нудота, блювання, метаболічнийацидоз і вторинна гіперглікемія. Найтиповішими серцево-судинними ознаками єгіпотензія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, вузловий зникаючий ритм,можлива асистолія.
Превентивні заходи і абсорбція
При передозуванні може застосовуватисяактивоване вугілля. Вміст шлунка необхідно евакуювати шляхом промивання. У разіприйому великої кількості таблеток верапамілу треба провести промиваннякишечнику (лаваж).
Специфічні заходи
Лікування циркуляторних порушень –симптоматичне і підтримуюче; може використовуватися внутрішньовенне введення10-20 мл 10% кальцію глюконату (2,25-4,5 ммоль) на рівні 5 ммоль/год. Занаявності атріовентрикулярної блокади II-III ступеня, брадикардії або асистоліїпоказано введення атропіну, ізопреналіну або орципреноліну, такожрекомендується моніторування серцевої функції. У разі розвитку гіпотензіїможливо введення допаміну, добутаміну або норадреналіну. За наявності симптомівсерцевої недостатності рекомендується продовження введення допаміну, добутамінута/або кальцію глюконату.
Особливості застосування.
Верапаміл може спричинити асимптоматичнуатріовентрикулярну блокаду I ступеня та транзиторну брадикардію, які інодісупроводжуються зникаючий вузловим ритмом.
Хворі на гіпертрофічну кардіоміопатіюсхильні до високого ризику несприятливих кардіальних ефектів.
Ризик побічних кардіальних ефектівпідвищується у пацієнтів, які одночасно приймають бета-блокатори.
У разі серцевої недостатності або порушеньпровідності під час лікування верапамілом дозу препарату треба зменшити абойого застосування припинити, за необхідності розпочати відповідну терапію.
Особлива увага повинна надаватисязастосуванню верапамілу при лікуванні новонароджених і дітей першого року життяу зв’язку з тим, що вони можуть бути більш чутливими до індукованих верапаміломпорушень ритму серця.
У людей похилого віку сповільнена елімінаціяверапамілу і подовжений період напіввиведення.
Доза верапамілу повинна зменшуватися дляпацієнтів із захворюваннями печінки. Під час лікування верапамілом з певнимиінтервалами повинна контролюватися функція печінки.
Пацієнти з нирковою недостатністю повинніретельно спостерігатися, незважаючи на те, що в основному зміна дози для них неє необхідною. Терапія верапамілом продовжується під час діалізу.
Може стати необхідним зменшення дозиверапамілу для пацієнтів з пониженою нейром’язовою провідністю (наприклад зMyasthenia gravis, із синдромом Ламберта–Ітона, з м’язовою дистрофією Дюшена,при застосуванні міорелаксантів під час наркозу).
Блокатори кальцієвих каналів можутьзнижувати фертильність у чоловіків, що повинно братися до уваги, якщо учоловіка, який приймає блокатори кальцієвих каналів, діагностується нез’ясовнаіншими причинами безплідність. Ця дія повністю оборотна після відмінипрепарату.
В окремих пацієнтів при вживанні алкоголю(етанолу) під час лікування верапамілом може знижуватися виведення алкоголю зорганізму.
Пацієнти, які отримують терапію верапамілом,повинні утримуватися від вживання грейпфрутового соку.
Верапаміл проникає крізь плаценту і можебути знайдений в крові пупкової вени після пологів. Верапаміл застосовують дляпрофілактики передчасних пологів, проте не повідомлялося ні про пролонгуванняпологів, ні про підвищення потреби в акушерських втручаннях. Проте відсутніпорівняльні дослідження щодо безпеки застосування верапамілу під час вагітностіі пологів, тому верапаміл повинен застосовуватися тільки в окремих випадках,коли очікувані переваги терапії перевищуватимуть потенційну небезнеку дляплода; з особливою обережністю – в І триместрі вагітності.
Верапаміл екскретується з грудним молоком,концентрація може досягати 60% по відношенню до вмісту в плазмі крові матері.Експозиція дитини – менше 0,01 % від материнської дози, і ймовірність розвиткупобічних ефектів є малоймовірною. Повідомлялося про випадки реакцій підвищеноїчутливості, спричинених верапамілом у грудному молоці.
Вплив на здатність керувати транспортнимизасобами та механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості верапамілможе погіршувати здатність керувати автотранспортом і працювати з точнимимеханізмами, особливо на початку лікування. Під час терапії верапаміломконцетрація алкоголю в крові може бути підвищеною, ніж звичайно, а впливалкогольної інтоксикації – тривалішим.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Верапаміл сприяє розвитку деяких типівфармакодинамічних і фармакокинетичних взаємодій. Верапаміл метаболізується задопомогою CYP3A4-ферменту, який він також інгібує. Верапаміл є такожінгібітором P-глікопротеїну.
Верапаміл фармакодинамічно взаємодіє зантиаритмічними препаратами, такими як аміодарон, дизопірамід, дофетилід,квинідин, бета-блокатори (див. нижче); з антигіпертензивними препаратами,такими як клонідин і празозин; одночасне застосування може підвищувати ризиксерцевої недостатності, порушення AV-провідності та вираженої гіпотензії.
Верапаміл інгібує метаболізм дофетиліду іквенідину, а також може інгібувати метаболізм аміодарону і дизопіраміду. Приодночасному застосуванні з дифетилідом спостерігалось збільшення інтервалу QT.При застосуванні верапамілу з хінидином можуть розвиватися гіпотензія і набряклегенів у хворих на гіпертрофічну обструктивну кардіоміопатію.
Верапаміл знижує кліренс атенололу упацієнтів, схильних до брадикардії. Рівні метопрололу і верапамілу збільшуютьсяпри одночасному застосуванні. Меншою мірою верапаміл інгібує метаболізмпропранололу. Пацієнтам, які застосовують очні краплі тимололу, показанододаткове обстеження.
Пацієнтам, які приймають верапаміл,протипоказано призначення внутрішньовенних бета-блокаторів.
Дія верапамілу на інші блокатори іонівкальцію не досліджувалась. Верапаміл фармакокінетично впливає на препарати, метаболізмяких відбувається за допомогою CYP3A4-ферменту (такі як дилтіазем, амлодипін,фелодипін, нілвадипін, німодипін, ніфедипін, нізолдипін, нітрендипін та іншіпредставники антагоністів кальцію).
Верапаміл може збільшувати концентрацію вплазмі дигоксину (на 70%), отже, при одночасному застосуванні дозу дигоксинутреба зменшити вдвічі. Також при сумісному прийомі збільшується біодоступністьдигітоксину (на 25-35%) та інтервал QT.
Солі кальцію пригнічують фармакодинамічніефекти верапамілу.
Верапаміл може токсично впливати приодночасному застосуванні з цефтріаксоном і кліндаміцином. Кларитроміцин таеритроміцин також можуть підвищувати токсичність верапамілу, інгібуючи йогометаболізм. Рифампіцин впливає на метаболізм перорального верапамілу.
Верапаміл інгібує метаболізм карбамазепіну,також відмічався нейротоксичний ефект при їх сумісному застосуванні.Фенобарбітал і фенітоїн підвищують метаболізм верапамілу. Також при сумісномуприйманні спостерігалось підвищення токсичності фенітоїну. Верапаміл і фенітоїнможуть спричинювати гіперплазію ясен.
Вплив верапамілу на концентрацію в плазмілітію варіює, проте одночасне застосування може підвищувати нейротоксичністьпрепаратів літію.
Верапаміл збільшує (на 15 %) біодоступністьімізину. Фармакодинамічні взаємодії верапамілу з флуоксетином(CYP3A4-інгібітор) та іншими антидепресантами (CYP3A4-субстратами, нефазодоном,сертіндолом, сертраліном і венлафаксином) не досліджувалися, проте пацієнтиповинні обстежуватись щодо можливого розвитку найрізноманітніших побічнихреакцій.
Кетоконазол інгібує метаболізм верапамілу ізбільшує його біодоступність. Дія флуконазолу та ітраконазолу на метаболізмверапамілу не досліджувалася, проте вона не виключається.
Верапаміл збільшує системну експозиціюдеяких протипухлинних препаратів, що включають адріаміцин (доксорубіцин),паклітаксел, тамоксифен, і, можливо також циклофосфамід і тореміфен. Верапамілтакож збільшує системну експозицію циклоспорину. Верапаміл з циклоспориномможуть спричинювати гіперплазію ясен.
Застосування верапамілу може підсилюватиантитромботичний ефект ацетилсаліцилової кислоти, тоді як ацетилсаліциловакислота може зменшувати гіпотензивний ефект верапамілу.
Верапаміл збільшує біодоступністьмідазоламу, тріазоламу і буспірону та суттєво потенціює їх ефект. Подібнавзаємодія, ймовірно, спостерігатиметься з альпразолом і золпідемом.
Циметидин інгібує елімінацію верапамілу.
Дослідження впливу верапамілу на метаболізмглюкокортикоїдів, метаболізм яких пов’язаний з ферментом CYP3A4, непроводилось, проте можливість метаболічної взаємодії не виключена.
Вплив верапамілу на ВІЛ–інгібітори протеазита інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозиду не досліджувався, протеможливість фармакокінетичної взаємодії не виключена.
Негативний інотропний і гіпотензивний ефектможе потенціюватися при застосуванні інгаляційних анестетиків (таких якгалотан, потентіат). Одночасне внутрішньовенне застосування дантролену іверапамілу може призводити до гіперкаліємії та серйозного пригніченняциркуляції.
Верапаміл інгібує метаболізмHMG-CoA–інгібіторів редуктази ("статинів"). При сумісномузастосуванні біодоступність симвастатину збільшується в 6,2 рази та піковаконцентрація в плазмі крові – в 3,4 рази. Подібна взаємодія може спостерігатисяпри сумісному прийомі з атровастатином і ловастатином та малоймовірно – зфлувастатином, росувастатином і правастатином.
Сумісне застосування цисаприду з верапаміломзбільшує інтервал QT.
Верапаміл зменшує кліренс і збільшує періоднапіввиведення теофіліну на 20-30 %.
Селденафіл повинен призначатися зобережністю при терапії верапамілом, який може сприяти розвитку аритмій ігіпотензії.
Сульфінпіразон підсилює елімінацію іантитромбоцитарну дію верапамілу.
Інфузія натрію дантролену при терапіїверапамілом може спричинювати гіпотензію і шлуночкову тахікардію.
Паралельне застосування етилового спирту іверапамілу взаємно потенціює ефект один одного. Верапаміл також інгібуєелімінацію етилового спирту.
Сік грейпфрута на 1/3 збільшуєбіодоступність верапамілу.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при кімнатній температурі (15–25°C) в недоступному для дітей місці.
Термін придатності – 5 років.