ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

МЕТОТРЕКСАТ-ДЖЕН

(METНOTREXAT-GEN)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: Methotrexate; 4-Аміно-N¹⁰-метилптероїлглутаміновакислота, (або дезокси-4-аміно-N¹⁰-метилфолієва кислота);

основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин віджовтого до оранжево-коричневого кольору;

Склад:

діюча речовина: 1 ампула міститьметотрексату – 10 мг/1 мл або 50 мг/5мл, або 500 мг/5мл;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натріюгідроксид, хлористоводнева кислота, вода для ін’єкцій.

 Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурніаналоги фолієвої кислоти.

Код АТС L01В А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Метотрексат-Джен належитьдо групи антиметаболітів з цитостатичною активністю. Пригнічує перетворенняфолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Порушується синтез тимідилової кислотита пурину, що, в свою чергу, пригнічує синтез ДНК і розмноження клітин, синтезРНК та білка. Спецефічність дії Метотрексат-Джену проявляється у S-фазіклітинного циклу. Найчутливіші до препарату тканини з інтенсивною проліферацієюклітин (тканини пухлин, кістковий мозок, клітини епітелію, а також клітиниплода).

Фармакокінетика. Після введення у вену або вм''яз максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 0,5 – 2 год.Метотрексат-Джен добре розподіляється у тканинах організму, а також васцитичній та плевральній рідинах. У тканині нирок визначається протягомдекількох тижнів, у тканинах печінки – кілька місяців. При застосуванні всередніх дозах Метотрексат-Джен не проходить крізь гемато-енцефалічний бар''єр.Виводиться переважно з сечею у незміненому вигляді. При порушені функції нирокелімінація Метотрексату-Джен уповільнюється, при цьому концентрація його вплазмі крові підвищується.

Показання для застосування.

Метотрексат-Джен застосовують для моно- ікомбінованої терапії. Монотерапію проводять препаратом при таких захворюваннях:рак молочної залози, хоріокарцинома та інші трофобластичні захворювання.Метотрексат-Джен використовують у складі комбінованої протипухлинноїхіміотерапії гострих лейкозів (особливо лімфобластного), лімфоми Беркита (пізністадії – ІІІ і ІV за системою Петера), лімфосаркоми, грибоподібного мікозу(пізні стадії). Інтратекальне введення проводять при нейролейкімії (тільки привикористанні ізотонічного розчину препарату).

Застосовують Метотрексат-Джен при злоякіснихпухлинах і гемобластозах: неходжкинська лімфома, пухлини центральної нервовоїсистеми, рак легенів, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак шлунка,хоріонепітеліома, рак яєчників, злоякісні пухлини голови і шиї, пухлини яєчка,остеогенна саркома і саркоми м''яких тканин, саркома Юїнга, ретинобластома,лімфогранулематоз.

Для лікування псоріазу з тяжким перебігом (увипадках неефективності інших видів терапії), у комплексній терапіїревматоїдного артриту. Високодозову (моно- і комбіновану терапію) застосовуютьпри остеогенній саркомі, гострому лейкозі, бронхогенному раку легенів,епідермоїдному раку голови та шиї.

Спосіб застосування та дози.

Метотрексат-Джен вводять у м''яз, у вену (болюс ітривалі інфузії), в артерію, інтратекально.

Для парентерального введення концентратМетотрексату-Джен розводять відповідно до схем лікування і тривалості інфузії.Концентрат розводять 5 % розчином глюкози або ізотонічним розчином натріюхлориду до 1 - 2 % розчину метотрексату. Такий розчин вводять у вену. Розчинзалишається стабільним при кімнатній температурі незалежно від освітлюваностіпротягом 24 год. Якщо інфузія триває понад 24 год., слід замінити інфузійнийфлакон. Використовують тільки свіжоприготовлені прозорі розчини. Такий розчинслід вводити у вену, не допускати його контакту зі шкірою і слизовимиоболонками. Для інтратекального введення Метотрексат-Джен розводять 0,9 %натрію хлориду до одержання концентрації

1 мг/мл.

Дози препарату індивідуальні залежно від видупухлин, стадії захворювання, ефективності терапії, загального стану і картиникрові пацієнта. Розрізняють такі дози: низькі (одноразова нижче 100 мг/м²),середні (одноразова 100 мг/м² -1000 мг/м²) і високі(одноразова більше 1000 мг/м²). Дози Метотрексату-Джен, якіперевищують100 мг/м², вводять тільки у вигляді внутрішньовеннихінфузій. Високодозову терапію проводять під прикриттям захисної терапії(кальцію фолінат). При хоріокарциномі та інших трофобластичних захворюваннях 15- 30 мг Метотрексату-Джен вводять у м''яз щоденно протягом 5 діб. До початкуповторного курсу повинні зникнути всі прояви токсичності, що триває не менше 1тижня. Потрібно проводити 3 - 5 курсів. При первинному раку молочної залози зметастазами у пахові лімфовузли здійснюють тривалу комбіновану терапію. Середнядоза Метотрексату-Джен становить

40 мг/м² в 1-у і 8-у добу лікування.Комбіновану терапію здійснюють також при лейкозі.

При грибоподібному мікозі Метотрексат-Джен вводять ум''яз у дозі 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень. Принейролейкозі (менінгеальній лейкемії) вводять 0,25 % розчин у спинномозковийканал у разовій дозі 5 – 10 мг або 10 мг/м² поверхні тіла зінтервалами

3-4 дні. При нейролейкемії Метотрексат-Джен вводятьінтратекально. Дозу визначають залежно від віку пацієнта: до 1 року – 6 мг, 1рік – 8 мг, 2 роки – 10 мг, 3 роки і більше –

12 мг. Пацієнтам віком понад 70 років і дітям до 4місяців дозу препарату потрібно зменшувати, тому що в них частішеспостерігається токсична побічна дія. Повторювати введення можна через 3 - 5діб.

У хворих на псоріаз з тяжким перебігом ефективноюможе бути доза 10 - 25 мг Метотрексату-Джен у вену або в м''яз 1 раз на тиждень.Максимальна доза 50 мг на тиждень. Після досягнення максимального ефекту дозуслід зменшити до мінімальної підтримуючої, а інтервал між введеннямимаксимально збільшити. У випадках резистентного ревматоїдного артритуМетотрексат-Джен вводять у м''яз 5 -15 мг 1 раз на тиждень. Максимальна доза 25мг на тиждень.

Побічна дія.

Система крові: пригнічення функції кісткового мозку,лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, гіпогамаглобулінемія, геморагії.

Система органів травлення: гінгівіт, стоматит,фарингіт, нудота, анорексія, блювання, діарея, мелена, кишково-шлунковігеморагії, утворення виразок, порушення функції печінки, жирова дистрофія,гостра атрофія, перипортальний фіброз, цироз печінки.

Центральна нервова система: головний біль,запаморочення, порушення зору, геміпарез, судоми. Після інтратекальноговведення – підвищення тиску спинномозкової рідини.

Сечостатева система: розлади сечовипускання, цистит,гематурія, азотемія, олігоспермія, менструальні дисфункції, порушенняовогенезу, сперматогенезу, тератогенезу.

Шкіра: еритематозні висипання, свербіж, кропив''янка,алопеція, телеангіоектазії, акне, фурункульоз.

Система органів дихання: легеневі інфільтрати,пневмофіброз. Інші: алергія, зниження опору організму, імуносупресія,метаболічні порушення, остеопороз.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату, порушення функціїпечінки, нирок і системи кровотворення, інфекційні захворювання, виразки уротовій порожнині й системі травлення, після оперативних втручань, періодивагітності і годування груддю.

Передозування.

Анорексія, прогресуюче зменшення маси тіла, мелена,лейкопенія, депресія, можливий розвиток коматозного стану.

Для лікування використовують кальцію фолінат(лейковорин) – засіб для нейтралізації мієлотоксичної дії Метотрексату-Джен.Лейковорин слід вводити навіть при підозрі на передозування (інфузія 75 мг увену протягом 12 год. з наступним введенням у м''яз по 12 мг

4 рази з інтервалом 6 год.).

У випадках виникнення побічних реакцій привикористанні Метотрексату-Джен у середніх дозах 6-12 мг лейковорину вводять ум''яз 4 рази з інтервалом 6 год.

Особливості застосування.

Лікування Метотрексатом-Джен здійснюється тільки вумовах стаціонару під наглядом досвідченого хіміотерапевта. З особливоюпересторогою застосовувати Метотрексат-Джен у хворих з виразковою хворобою,виразковим колітом, у молодого і похилого віку.

До початку, регулярно в процесі лікування і протягом8 тижнів після закінчення слід контролювати функцію печінки, нирок і складпериферичної крові. При ранньому виявленні більшість побічних явищ оборотні. Увипадку їх виникнення слід зменшити дозу препарату або відмінити його іздійснити відповідні заходи.

Метотрексат-Джен слід обережно застосовувати ухворих на аплазію кісткового мозку, з лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією(в анамнезі). При розвитку лейкопенії можливе виникнення бактеріальноїінфекції. Лікування Метотрексатом-Джен слід припинити і проводити відповіднуантибактеріальну терапію. При розвитку вираженої мієлосупресії може виникнутинеобхідність у переливанні крові.

Токсичний ефект щодо легенів може швидкопрогресувати і призвести до летального кінця. Дія на легені, включаючи фіброз,може виникати при застосуванні препарату в різних дозах (навіть до 7,5 мг натиждень). При появі ознак легеневої токсичності препарату (кашель, диспное)слід негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта.При необхідності проводять симптоматичне лікування.

Слід уникати одночасного призначенняМетотрексату-Джен з нефро- і гепатотоксичними препаратами. Вживання алкоголютакож збільшує ризик гепатоксичності. Метотрексат у високих дозах не слідпризначати хворим на асцит або з випотом у плевральну порожнину.

Для виявлення потенційної токсичності необхідноконтролювати функцію нирок і концентрацію Метотрексату-Джен у крові. Дляупередження внутрішньониркової преципітації метотрексату необхідно вводитилужні розчини і одночасно достатню кількість рідини (натрію гідрокарбонат 20-25м.екв/л з розрахунку 3 л/м² поверхні тіла на 24 год.). При цьомуслід контролювати рівень рН сечі, особливо у перші 24 год. від початку інфузії.Не рекомендується зниження рН сечі нижче 6,8. Для лікування псоріазу з тяжкимперебігом у зв''язку з високим ризиком розвитку ускладнень Метотрексат-Джен слідпризначати тільки після точного встановлення діагнозу за допомогою біопсії.

В експерименті виявлено ембріотоксичну і мутагеннудії, тому при приготуванні розчинів персонал повинен дотримуватись обережності.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.

Одночасне застосування Метотрексату-Джен інестероїдних протизапальних засобів, барбітуратів, сульфаніламідів, фенітоїну,хлорамфеніколу, тетрациклінів, препаратів параамінобензойної кислоти сприяєвитисненню метотрексату із зв''язку з білками плазмі крові, що інколи може спричинитирозвиток токсичних побічних ефектів препарату.

Одночасне застосування з гідрокортизону сукцинатом,цефалотином, метилпреднізолоном, аспарагіназою, блеоміцином, пеніциліном,канаміцином, вінкристином і вінбластином може порушувати поглинання метотрексатуклітинами.

Одночасне призначення вітамінних препаратів, щомістять фолієву кислоту або її похідні (особливо фолінієву кислоту) призводитьдо зменшення дії метотрексату.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі від +15 до +30 °С, в захищеномувід світла та недоступному для дітей місці.

Термін придатності. 2 роки.