ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МЕТОТРЕКСАТ “ЕБЕВЕ"(METHOTREXAT “EBEWE")

Загальнахарактеристика:

міжнароднаназва: метотрексат;

основніфізико-хімічні властивості: прозорий,жовтий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 100 мг метотрексату;

допоміжні речовини:натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичнізасоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.Метотрексат, похідна фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобівкласу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентнопригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолатудо тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин.Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок,фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, звичайнобільш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидша занормальну, метотрексат може порушувати їх розвиток, не завдаючи незворотноїшкоди нормальним тканинам.

Фармакокінетика.При парентеральному введенні метотрексат звичайно повністю абсорбується.Максимальні концентрації метотрексату в сироватці крові післявнутрішньом’язового введення спостерігаються через 30-60 хвилин. Післявнутрішньовенного введення початковий об’єм розподілу становить приблизно 0,18л/кг (18% від маси тіла), а рівноважний об’єм розподілу – 0,4-0,8 л/кг (40-80%від маси тіла). Метотрексат конкурує з відновленими фолатами за носій активноїтранспортної системи, яка здійснює перенос речовин через клітинні мембрани. Приконцентраціях метотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузіястає головним механізмом надходження метотрексату до клітин. Приблизно 50%метотрексату зв’язується з білками плазми крові.

Післяпарентерального застосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар’єру терапевтичних кількостях. Високі концентрації метотрексату у спинномозковійрідині можуть бути досягнуті лише при інтратекальному введенні.

Метотрексатоборотно зв’язується з білками плеврального ексудату і асцитичної рідини,внаслідок чого період його виведення з організму значно збільшується.

Головнимиметаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат,2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) і поліглутамат метотрексату.

7-гідроксиметотрексатутворюється за участі печінкової альдегідоксидази (особливо після інфузійметотрексату у високих дозах). Хоча 7-гідроксиметотрексат має у 200 разівслабшу спорідненість з дигідрофолатредуктазою, він може відігравати важливуроль у процесах клітинного захоплення метотрексату, поліглутамації таінгібування синтезу ДНК.

2,4-діаміно-N-метилптероїновакислота (DAMPA) утворюється за участі ентеральної бактеріальноїкарбоксипептидази. Із загальної кількості метаболітів, що екскретуються ізсечею після внутрішньовенного введення метотрексату, DAMPA становить лише 6%.

Поліглутамаціяметотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції сполуки, коливнутрішньоклітинна концентрація метотрексату не знаходиться в рівновазі зпозаклітинною. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за ферментполіглутамілсинтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексатупризводить до інтенсифікації синтезу поліглутамату метотрексату і посиленнюцитотоксичної дії препарату.

Термінальний періоднапіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, якілікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичнутерапію низькими дозами препарату (<30 мг/м²). У пацієнтів, якіотримують високі дози метотрексату, тривалість термінального періодунапіввиведення становить 8-15 годин. Метотрексат екскретується переважнонирками (кількість виведеного із сечею метотрексату залежить від дози і шляхувведення). Після внутрішньовенного введення із сечею протягом 24 годинекскретується 80-90% дози у вигляді незміненого метотрексату. З жовчювиводиться менше 10% дози. Існують припущення щодо ентерогепатичноїрециркуляції метотрексату.

Показання длязастосування.

Злоякіснізахворювання, зокрема гостра лімфоцитарна лейкемія, неходжкінська лімфома, ракмолочної залози, хоріокарцинома.

Спосібзастосування та дози.

Дорослим і дітямметотрексат може вводитися внутрішньом’язово, внутрішньовенно (шляхом ін’єкційабо інфузій), внутрішньоартеріально, інтратекально та інтравентрикулярно. Дозирозраховуються виходячи з маси тіла або площі поверхні тіла пацієнтів, завинятком інтратекального та інтравентрикулярного застосування, коли максимальнарекомендована доза становить 15 мг, а максимальна концентрація – 5 мг/мл. Уразі гематологічних порушень і порушень функцій печінки або нирок дозипрепарату необхідно зменшувати. Високі дози метотрексату (понад 100 мг)звичайно вводять шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю не більше 24 годин.Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін’єкції.

Метотрексатзастосовується у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичнимипрепаратами, гормонами, променевою терапією та хірургічними методами. Дози ісхеми лікування метотрексатом суттєво розрізняються залежно від виду захворювання.При лікуванні високими дозами метотрексату (понад 150 мг/м²)призначається фолінат кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної діїпрепарату. Дози фолінату кальцію визначаються залежно від дози метотрексату.Звичайно протягом 12-24 годин вводиться до 150 мг фолінату кальцію у виглядікількох доз (шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій, внутрішньовенних ін’єкцій,внутрішньовенних інфузій або перорально), а потім ще 12-25 мгвнутрішньом’язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально (1 капсула) кожні 6 годинпротягом 48 годин. Захисна терапія фолінатом кальцію звичайно починається через8-24 години від початку вливання метотрексату. При лікуванні нижчими дозамиметотрексату (до 100 мг) може бути достатньо приймати по 1 капсулі (15 мг)фолінату кальцію кожні 6 годин протягом 48-72 годин.

Нижче наведенідеякі приклади схем лікування метотрексатом.

Лейкемія:

3,3 мг/м²в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень протягом 4-6 тижнів.

2,5 мг/кг кожні дватижні.

30 мг/м²на тиждень (підтримуюча терапія).

Високі дози 1-12г/м² (шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю 1-6 годин) зінтервалами 1-3 тижні.

20 мг/м²в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень.

Неходжкінськалімфома:

500-2000 мг/м²в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.

7500 мг/м²внутрішньовенно 1 раз на тиждень.

Рак молочноїзалози:

40 мг/м²внутрішньовенно в комбінації з іншими цитостатиками в перший день, перший ітретій день або перший і восьмий день курсу, або 3 рази на рік.

Хоріокарцинома:

15-30 мг на деньпротягом 5 днів з повторенням курсів через тиждень і більше.

Інструкціїмедичному персоналу

Метотрексат “Ебеве”не містить антимікробних компонентів, тому невикористані розчини повиннізнищуватися.

Інфузійні розчини єстабільними протягом 24 годин у разі розбавлення 0,9% розчином натрію хлориду,розчином глюкози або розчином глюкози в розчині натрію хлориду.

Інші препарати неслід змішувати з Метотрексатом “Ебеве” в одному інфузійному розчині.

При роботі зМетотрексатом “Ебеве", як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхіднаобережність. Приготуванням інфузійних розчинів має займатися підготованийперсонал у спеціально відведеній зоні. Робоче місце має бути закритимодноразовими аркушами абсорбуючого паперу з плівковим покриттям зі зворотногобоку.

Необхіднокористуватися захисними рукавичками і окулярами, щоб запобігти випадковомупотраплянню розчинів метотрексату на шкіру або в очі.

Метотрексат не маєшкірно-наривної дії і не повинен зашкодити у разі потрапляння на шкіру.Звичайно його слід негайно змити водою. При подразненні шкіри її можна змаститикремом. У разі небезпеки системної абсорбції значної кількості метотрексату(незалежно від шляху потрапляння до організму) необхідно прийняти антидот –фолінат (лейковорин) кальцію.

Вагітні медичніпрацівники не повинні працювати з Метотрексатом “Ебеве".

Невикористанірозчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з метотрексатом, маютьзнищуватися шляхом спалення. Специфічних рекомендацій щодо температури знищеннянемає.

При роботі зМетотрексатом “Ебеве” слід додержуватися загальних правил роботи зцитостатиками.

Побічна дія.

Найбільш частимипобічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит,лейкопенія, нудота і шлункові розлади. Дуже рідко спостерігаються анафілактичніреакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легкастомленість, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо/імпотенція і зниженняопору інфекціям. У цілому, частота і інтенсивність побічних ефектів зростаютьпри збільшенні доз.

Побічні явища можнакласифікувати таким чином:

Поширені(>1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення

 ГематологічніЛейкопенія

 ГастроентерологічніНудота, блювання, стоматит, діарея, анорексія

 Шкірні Алопеція

 Печінкові Значнепідвищення рівнів печінкових ферментів

 Інші Інфекції

Менш поширеніГематологічні Носові кровотечі, тромбоцитопенія

 Шкірні Свербіж,кропив’янка

 Легеневі Легеневийфіброз, пневмоніт

 УрогенітальніВагінальні виразки

Поодинокі випадкиЗагального характеру Імпотенція

(<1/1000) ЦНСДепресія, сплутаність свідомості

 Інші Зниженнялібідо, оперізувальний лишай

Шкіра. Можливіеритематозні висипання, свербіж, кропив’янка, підвищена світлочутливість, змінипігментації шкіри, алопеція, екхімоз, телеангіектазія, вугри, фурункульоз. Приультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичніураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразок на шкірі ухворих на псоріаз, а також про “феномен повернення” у хворих з ураженнямишкіри, спричиненими іонізуючою або сонячною радіацією.

Зафіксованіпоодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та епідермального некролізу.

Системакровотворення. Пригнічення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляділейкопенії, хоча можливі й тромбоцитопенія та анемія або їх комбінації.Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення провипадки гіпогамаглобулінемії.

Шлунково-кишковийтракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливігінгівіт, фарингіт і навіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). Впоодиноких випадках дія метотрексату на слизові оболонки шлунково-кишковоготракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Такожможливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.

Печінка. Частоспостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийомуметотрексату, особливо тривалого, можливо значне підвищення рівнів печінковихферментів, гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброзабо цироз з можливими летальними наслідками.

Урогенітальнасистема. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) можерозвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальнівиразки, цистит, гематурія і нефропатія.

Дихальна система.Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (якийчасто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також єповідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтратекальногозастосування метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу.При терапії високими дозами метотрексату іноді спостерігається синдром, щовиявляється у болі при плевриті і потовщенні плеври.

Центральна нервовасистема. Можливі головний біль, сонливість, нечіткість зору. При терапіїнизькими дозами метотрексату іноді також відмічаються невеликі транзиторніпорушення когнітивних функцій, мінливість настрою і незвичні відчуття в зонічерепа, а при терапії високими дозами - афазія, парез, геміпарез і конвульсії.

Небажані побічніреакції після інтратекального застосування

Гострі: хімічнийарахноїдит з такими проявами, як головний біль, біль у спині або плечах,ригідність задньої частини шиї, пропасниця.

Субгострі: парез(звичайно транзиторний), параплегія, параліч нервів, порушення функції мозочка.

Хронічні:лейкоенцефалопатія з такими проявами, як збудливість, сплутаність свідомості,атаксія, спастичний біль у м’язах, періодичні конвульсії, деменція, сонливість,кома, рідко – летальні випадки. Є певні докази того, що при комбінуванніопромінення зони черепа і інтратекальної терапії метотрексатом ризиклейкоенцефалопатії зростає.

Є повідомлення проможливий зв’язок між лікуванням метотрексатом і розвитком остеопорозу,аномальною (звичайно “мегалобластною") морфологією еритроцитів, розвиткомклінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також раптовою смертю.

Канцерогенність,мутагенність і вплив на фертильність

Експериментипоказали, що метотрексат може спричиняти хромосомні пошкодження в соматичних клітинахтварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти є транзиторними іоборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатом збільшується ризикрозвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайно оборотних), однак дляостаточних висновків з цього приводу інформації недостатньо. Метотрексат можепорушувати фертильність, спричиняти олігоспермію, порушення менструальноїфункції і аменорею у жінок під час або невдовзі після закінчення лікуванняметотрексатом.

Окрім того,метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтівдітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату нарепродуктивну функцію.

Протипоказання.

Вагітність ілактація.

Значні порушенняфункції печінки, зокрема фіброз, цироз, гепатит.

Значні порушенняфункції нирок.

Патологічні зміникрові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія,анемія.

Гострий періодінфекційних захворювань, СНІД.

Гіперчутливість дометотрексату.

Передозування.

Антидотом, якийнейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, єфолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально,внутрішньом’язово і внутрішньовенно (шляхом ін’єкції та інфузій). У разівипадкового передозування метотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше,ніж через годину в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату. Потім вводятьсяще декілька доз, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не станенижчою за 10^–7 моль. У разі передозування метотрексату також можутьвиявитися необхідними переливання крові та гемодіаліз.

Особливостізастосування.

Лікування метотрексатоммає здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, що має досвідзастосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Метотрексат слідзастосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кістковогомозку, ниркової недостатності, пептичної виразки, виразкового коліту,виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуваннімаленьких дітей і літніх людей.

За наявностіплеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом порожнини маютьбути дреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повиннапризначатися.

При появі симптомівшлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікуванняметотрексатом має бути припинено. У разі продовження терапії можливігеморагічний ентерит і перфорація кишечнику, що становлять загрозу життюпацієнта.

Метотрексат можезнижувати фертильність і спричиняти олігоспермію, порушення менструальноїфункції і аменорею. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припиненнятерапії. Окрім того, метотрексат є ембріотоксичним, тератогенним іабортогенним. Якщо один з партнерів приймає метотрексат, пара повинна користуватисяконтрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і щонайменше тримісяці після закінчення терапії.

Перед початкомлікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провестиобстеження пацієнта, оцінити функції нирок і печінки, визначити кількістьформених елементів крові та порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, якілікуються метотрексатом, мають знаходитися під ретельним наглядом, щоб припояві ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно вжити необхіднихзаходів.

Під час лікуванняметотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повнийаналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональніпечінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначати концентраціюметотрексату в плазмі.

Особливу увагу слідприділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть виявлятися за відсутностісуттєвих змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слідприпинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-якихвідхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідніпоказники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого зарішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.

Метотрексат можераптово спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відноснобезпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитівтерапія метотрексатом має бути негайно призупинена і призначено відповіднепідтримуюче лікування.

При лікуваннівисокими дозами препарату в ниркових канальцях може утворюватися осадметотрексату або його метаболітів. Щоб запобігти цьому, рекомендуєтьсяпризначати бікарбонат натрію (5x625 мг перорально кожні 3 години абовнутрішньовенно) або ацетазоламід (500 мг перорально 4 рази на добу) дляпосилення діурезу та підлуговування сечі до рН 6,5-7,0.

При інтратекальномута інтравентрикулярному застосуванні Метотрексату “Ебеве” 100 мг/мл він маєбути розбавлений. Максимальна рекомендована концентрація становить 5 мг/мл.

Вагітність ілактація

Експериментивиявили тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначатижінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату непереважає можливий ризик. Якщо метотрексат призначається під час вагітності длялікування онкологічних захворювань або якщо пацієнтки вагітніють під частерапії, їх слід попереджати щодо можливої шкоди для плоду.

Метотрексатвиводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікуванняметотрексатом треба припиняти.

Вплив на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами

Залежно відіндивідуальної чутливості препарат може негативно впливати на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.

Препарат має певнуімуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатомімунна відповідь може бути слабшою. Окрім того, застосування живих вакцин можеспричиняти тяжкі антигенні реакції.

Зв’язаний з білкамиметотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами,тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом ібарбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв’язаного метотрексатуможуть посилюватися токсичні ефекти.

Метотрексатвиводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншимипрепаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентраціяметотрексату в плазмі може збільшуватися.

У разі одночасногозастосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.

Вінка-алкалоїдиможуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату іполіглутаматів метотрексату.

Під час лікуванняметотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичнихлікарських засобів і не вживати алкоголь.

Вітамінні комплексиі препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакціюорганізму на метотрексат.

Нестероїдніпротизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату іпосилювати токсичні ефекти.

У поодинокихвипадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) підчас терапії метотрексатом може спричиняти гостру панцитопенію.

При одночасномузастосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього в плазмі кровіможе підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.

Несумісність

Метотрексатнесумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні з хлорпромазинугідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом,розчином гепарину, преднізолоннатрійфосфатом і прометазину гідрохлоридомможливо утворення осаду або помутніння розчину.

Умови та термінзберігання. Зберігати прикімнатній температурі (не вище 25°C) у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатностіконцентрату для приготування розчину для інфузій – 3 роки.