ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ"(METHOTREXAT "EBEWE")

Загальнахарактеристика:

міжнародна тахімічна назви:methotrexate; 4-аміно-N¹⁰-метилптероїлглутамінова кислота;

основніфізико-хімічні властивості: Метотрексат “Ебеве” 2,5 мг: плоско циліндричні таблетки з фаскоюсвітло-жовтого кольору, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжнихречовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве”5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу зодного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин абовкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве”10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою дляподілу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжнихречовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

склад: 1 таблетка містить 2,5 мг, 5 мг або 10 мгметотрексату;

допоміжніречовини: лактозимоногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат,кремнію діоксид колоїдний.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичнізасоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка. Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичнихзасобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу іконкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленнюдигідрофолату до тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК тареплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення,кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечовогоміхура, звичайно більш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякіснихтканин швидша за нормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, незавдаючи незворотної шкоди нормальним тканинам.

Механізм діїметотрексату при ревматоїдному артриті невідомий, можливо, він впливає наімунні функції.

При псоріазі швидкістьреплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вища за нормальну. Ця різницяу швидкості проліферації є підгрунтям для використання метотрексату дляконтролю псоріатичного процесу.

Фармакокінетика.Після перорального прийомуМетотрексату "Ебеве" у таблетках (2´2,5 мг) препарат швидкоабсорбується (T_max=0,83 год). Середня максимальна концентраціяметотрексату у сироватці крові становить 170 нг/мл.

Метотрексатконкурує з відновленими фолатами за носій активної транспортної системи, яказдійснює перенос речовин через клітинні мембрани. При концентраціяхметотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головниммеханізмом надходження метотрексату до клітин. Приблизно 50% метотрексатузв''язується з білками плазми крові.

Після пероральногозастосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар''єр у терапевтичнихкількостях.

Метотрексатоборотно зв''язується з плевральним ексудатом і асцитичною рідиною, внаслідокчого період його виведення з організму значно збільшується.

Головнимиметаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат,2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) і поліглутамат метотрексату.7-гідроксиметотрексат продукується печінковою альдегідоксидазою. Хоча 7‑гідроксиметотрексатмає у 200 разів слабшу спорідненість з дигідрофолатредуктазою, він можевідігравати важливу роль у процесах клітинного захоплення метотрексату,поліглутамації та інгібування синтезу ДНК. 2,4-діаміно-N-метилптероїновакислота (DAMPA) продукується ентеральною бактеріальною карбоксипептидазою.Поліглутамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції сполуки,коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату не знаходиться в рівновазі зпозаклітинною. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за ферментполіглутамілсинтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексатупризводить до інтенсифікації синтезу поліглутамату метотрексату і посиленнюцитотоксичної дії препарату.

Термінальний періоднапіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, якілікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичнутерапію низькими дозами препарату (<30 мг/м²). Метотрексатекскретується переважно нирками (кількість виведеного із сечею метотрексату залежитьвід дози і шляху введення). З жовчю виводиться менш ніж 10% дози. Існуютьприпущення щодо ентерогепатичної рециркуляції метотрексату.

Показання длязастосування.

Гостра лімфоцитарналейкемія (підтримуюча терапія).

Активнийревматоїдний артрит у дорослих.

Поширений хронічнийпсоріаз, особливо у старих людей та інвалідів, у разі неефективностітрадиційної терапії.

Спосібзастосування та дози.

Таблетки ковтаютьне розжовуючи, за годину до або через 1,5-2 години після їди.

Гостралімфоцитарна лейкемія.Метотрексат можна приймати перорально в дозах до 30 мг/м². Вищі дозислід вводити парентерально. Для підтримуючого лікування гострої лімфоцитарноїлейкемії у дітей метотрексат застосовується перорально в дозі 20 мг/м²один раз на тиждень і, окрім того, вводиться внутрішньовенно та інтратекальнодля профілактики ураження ЦНС.

Псоріаз. Рекомендована початкова доза – 7,5 мг натиждень одноразово або у вигляді розділених доз (2,5 мг ´ 3 з інтервалами12 годин).

Ревматоїднийартрит. Початкова доза –7,5 мг один раз на тиждень.

І при псоріазі, іпри ревмтоїдному артриті терапевтичний ефект звичайно відмічається вже через 6тижнів, після чого стан пацієнтів продовжує поліпшуватися ще 12 і більшетижнів. Якщо через 6-8 тижнів терапії ознак поліпшення, а також ознак токсичнихефектів немає, дози можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень.

Звичайно оптимальнатижнева доза знаходиться у межах 7,5-16 мг, але вона не повинна перевищувати 20мг. Якщо ефекту немає після 8 тижнів лікування у максимальній дозі, метотрексатмає бути відмінений. Після досягнення терапевтичного ефекту дози препаратумають бути знижені до найнижчого можливого рівня.

Оптимальнатривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні данісвідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разіприйняття підтримуючих доз. Після припинення лікування метотрексатом симптомихвороби можуть повертатися через 3-6 тижнів.

Побічна дія.

Найбільш частимипобічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит,лейкопенія, нудота і шлункові розлади. Дуже рідко спостерігаються анафілактичніреакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легкастомлюваність, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо/імпотенція і зниженняопору інфекціям. У цілому, частота й інтенсивність побічних ефектів зростаютьпри збільшенні доз.

Побічні явища можнакласифікувати таким чином:

Поширені(>1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення

 ГематологічніЛейкопенія

 ГастроентерологічніНудота, блювання, стоматит, діарея, анорексія

 ДерматологічніАлопеція

 ПечінковіЗначне підвищення рівнів печінкових ферментів

 ІншіАктивізація супутніх інфекційних процесів

Менш поширеніГематологічні Носові кровотечі, тромбоцитопенія

 ДерматологічніСвербіж, кропив''янка

 ЛегеневіЛегеневий фіброз, пневмоніт

 УрогенітальніВагінальні виразки

Поодинокі випадкиЗагального характеру Імпотенція

(<1/1000) ЦНСДепресія, сплутаність свідомості

 Інші Зниженнялібідо, оперізувальний лишай

Дерматологічніефекти. Можливіеритематозні висипання, свербіж, кропив''янка, світлочутливість, змінипігментації шкіри, алопеція, екхимоз, телеангіектазія, вугри, фурункульоз. Приультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичніураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразок на шкірі ухворих на псоріаз, а також про "феномен повернення" у хворих ізураженнями шкіри, спричиненими іонізуючою або сонячною радіацією.

Зафіксованіпоодинокі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і епідермального некролізу.

Системакровотворення. Пригніченнякісткового мозку найчастіше виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі йтромбоцитопенія та анемія або їх комбінації. Наслідком можуть бути інфекції,сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.

Шлунково-кишковийтракт. Можливі запаленняслизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливі гінгівіт, фарингіт інавіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). В поодиноких випадках дія метотрексатуна слизові оболонки шлунково-кишкового тракту може призводити до мальабсорбціїабо токсичного мегаколону. Також можливі нудота, анорексія, блювання і (або)діарея.

Печінка. Часто спостерігається оборотне підвищеннярівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату, особливо тривалого, можливезначне підвищення рівнів печінкових ферментів, гостра атрофія печінки, некроз,жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз або цироз з можливими летальниминаслідками.

Урогенітальнасистема. При лікуванні метотрексатом(звичайно у високих дозах) може розвинутися ниркова недостатність і уремія.Також можливі вагініт, вагінальні виразки, цистит, гематурія і нефропатія.

Дихальнасистема. Зрідкарозвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (який частосупроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також єповідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтратекальногозастосування метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу.

При лікуванніревматоїдного артриту метотрексат у будь-який момент може спричинити потенційносерйозні легеневі захворювання. При появі симптомів побічної дії на органидихання (особливо сухого, непродуктивного кашлю) може бути доцільнимпризупинити терапію і ретельно дослідити стан хворого.

Центральнанервова система. Можливіголовний біль, сонливість, неясність зору. При терапії низькими дозамиметотрексату іноді також відмічаються невеликі транзиторні порушеннякогнітивних функцій, мінливість настрою і незвичні відчуття в зоні черепу.

Є повідомлення проможливий зв''язок між лікуванням метотрексатом і остеопорозом, аномальною(звичайно "мегалобластною") морфологією еритроцитів, розвиткомклінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також раптовою смертю.

Канцерогенність,мутагенність і вплив на фертильність.

Експериментипоказали, що метотрексат може спричиняти хромосомні пошкодження в соматичнихклітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти єтранзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатомзбільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайнооборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформаціїнедостатньо. Метотрексат може знижувати фертильність, спричиняти олігоспермію,порушення менструальної функції і аменорею у жінок. Ці ефекти звичайно єоборотними і зникають після припинення терапії.

Окрім того,метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтівдітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату на репродуктивнуфункцію.

Протипоказання.

Вагітність ілактація.

Значні порушенняфункції печінки, зокрема фіброз, цироз, гепатит.

Значні порушенняфункції нирок.

Патологічні зміникрові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.

Активні інфекційнізахворювання, СНІД.

Гіперчутливість дометотрексату.

Поганий загальнийстан здоров''я.

Передозування.

Антидотом, якийнейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, є фолінат(лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально, внутрішньом''язово івнутрішньовенно (шляхом ін''єкції та інфузій). У разі випадкового передозуванняметотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше, ніж через годину в дозі,рівній або вищій за дозу метотрексату. Потім вводяться ще декілька доз, докиконцентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10^–7моль. У разі передозування метотрексату також можуть статися необхіднимипереливання крові та гемодіаліз.

Особливості застосування.

Лікування метотрексатоммає здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологівабо ревматологів, які мають досвід застосування протипухлинниххіміотерапевтичних засобів.

Метотрексат слідзастосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кістковогомозку, ниркової недостатності, пептичної виразки, виразкового коліту,виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуваннімаленьких дітей і літніх людей.

За наявностіплеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом вони мають бутидреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.

При появі симптомівшлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікуванняметотрексатом має бути припинено. У разі продовження терапії можливігеморагічний ентерит та перфорація кишечнику, що є загрозою для життя пацієнта.

Перед початкомлікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провестиобстеження пацієнта, оцінити функції нирок та печінки, визначити кількістьформених елементів крові та порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, якілікуються метотрексатом, мають знаходитися під ретельним наглядом, щоб припояві ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно вжитинеобхідних заходів.

Під час лікуванняметотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повнийаналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональніпечінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначатиконцентрацію метотрексату в плазмі.

Особливу увагу слідприділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть виявлятися за відсутностісуттєвих змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слідприпинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-якихвідхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідніпоказники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого зарішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.

Коли доцільно виконуватибіопсію печінки у пацієнтів з ревматоїдним артритом (після досягнення якоїкумулятивної дози або після якої тривалості терапії), поки що не визначено.

У літературнихджерелах описані випадки плевролегеневих уражень у пацієнтів з ревматоїдним артритом.Лікарі повинні звертати особливу увагу на симптоми побічної дії метотрексату надихальну систему і рекомендувати пацієнтам негайно звертатися до лікаря у разікашлю або задишки.

Метотрексат можераптово спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відноснобезпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитівтерапія метотрексатом має бути негайно призупинена і призначене відповіднепідтримуюче лікування.

Вагітність ілактація

Експерименти виявилитератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкамдітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не переважаєможливий ризик. Якщо метотрексат призначається під час вагітності або якщопацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати щодо можливої шкодидля плоду.

Метотрексатвиводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікуванняметотрексатом має бути припинене.

Якщо один зпартнерів приймає метотрексат, обидва партнери повинні користуватисяконтрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і щонайменше тримісяці після закінчення терапії.

Вплив наздатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно відіндивідуальної чутливості, препарат може негативно впливати на здатність докерування транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.

Препарат має певнуімуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатомімунна відповідь може бути слабшою. Окрім того, застосування живих вакцин можеспричинювати тяжкі антигенні реакції.

Зв''язаний з білкамиметотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами,тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом ібарбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв''язаного метотрексатуможуть посилюватися токсичні ефекти.

Метотрексатвиводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншимипрепаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентраціяметотрексату в плазмі може збільшуватися.

У разі одночасногозастосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.

Вінка-алкалоїдиможуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматівметотрексату.

Під час лікуванняметотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичнихлікарських засобів та не вживати алкоголю.

Вітамінні комплексиі препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організмуна метотрексат.

Нестероїдніпротизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату іпосилювати токсичні ефекти.

У поодинокихвипадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) підчас терапії метотрексатом може спричинювати гостру панцитопенію.

При одночасномузастосуванні етретінату і метотрексату концентрація останнього в плазмі кровіможе підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.

Умови та термінзберігання. Зберігати прикімнатній температурі не вище 25 °C у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатності– 3 роки.