ІНСТРУКЦІЯ

 длямедичного застосування препарату

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

(METHOTREXATE-TEVA)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічнаназви: methotrexate;

N-[4-[[(2,4-діаміно-6-птеридиніл)метил]метилlаміно]бензоїл]-L-глутаміновакислота;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий,жовтувато-коричневий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 25 мгметотрексату;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид,вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурніаналоги фолієвої кислоти.

Код АТС L01B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Метотрексат є антагоністомфолієвої кислоти, який конкурентно інгібує дегідрофолатредуктазу - фермент, щосприяє перетворенню фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту. Інгібуванняутворення тетрафоліату обмежує кількість моновуглецевих фрагментів, необхіднихдля синтезу пуринів і перетворення дезоксиуридилату в тимідилат при синтезіДНК, що викликає пригнічення процесів репарації і репродукції клітин.

Фармакокінетика. Метотрексат припарентеральному введенні активно транспортується через клітинні мембрани,розповсюджується по тканинах організму з підвищеною концентрацією в нирках,жовчному міхурі, селезінці, печінці і шкірі. Метотрексат конкурує зредукованими фолатами за активний транспорт через клітинні мембрани за допомогоюоднобічного, опосередкованого переносником, процесу активного транспорту.Приблизно 50% препарату в крові зв’язується з плазмовими білками і утримуєтьсяпротягом декількох тижнів у нирках і протягом декількох місяців у печінці.Підтримуюча концентрація в плазмі і накопичення метотрексату в тканинах можутьбути отримані за допомогою щоденних повторних введень. Дози препарату недосягають терапевтичних концентрацій у спинномозковій рідині (СМР) припарентеральному введенні. Висока концентрація препарату в СМР може бутидосягнута за допомогою інтралюмбального введення. Однак, після інтралюмбальноговведення метотрексат потрапляє й у системний кровообіг. Пік концентраціїпрепарату в плазмі досягається через 2 год після інтралюмбального введення.Метотрексат-ТЕВА проникає через плаценту і потрапляє в грудне молоко. Найбільшвисоке співвідношення концентрацій препарату в грудному молоці і плазмістановить 0,08:1.

Після поглинання метотрексат піддається метаболізмув печінці й усередині клітин з утворенням поліглутаматних форм, що можуть бутизнову перетворені в метотрексат за допомогою гідролазних ферментів.

Препарат виводиться переважно нирками за допомогоюклубочкової фільтрації та активного транспорту. Незначна кількість препарату,ймовірно, потрапляє в жовч і виділяється з фекаліями. Відзначено значнукореляцію між кліренсом метотрексату і креатиніну.

Показання для застосування. Лімфо- і мієлобластнийлейкоз, нейролейкоз, мієломна хвороба, трофобластичні пухлини (хоріокарцинома матки,хоріоаденома, міхуровий занос), рак стравоходу, плоскоклітинний рак голови ішиї, рак сечового міхура, рак легені, рак печінки, рак молочної залози, ракнирки, рак сечовода, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак вульви,рак яєчника, рак яєчка, рак статевого члена, ходжкінська і неходжкінськалімфоми (у т. ч. лімфома Беркітта), грибоподібний мікоз, неметастатичнаостеогенна саркома.

Ревматоїдний артрит, хвороба Крона, хронічнийнеспецифічний виразковий коліт, псоріаз, розсіяний склероз.

Спосіб застосування та дози. Метотрексат-ТЕВАзастосовується внутрішньом’язово, внутрішньовенно (ін’єкція або інфузія),внутрішньоартеріально або інтралюмбально.

Дози і тривалість лікування встановлюютьіндивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, схеми лікування,“відповіді” хворого і переносимості, розраховуються, виходячи з площі поверхнітіла або маси тіла.

Застосовують такі режими дозування:

Внутрішньом’язово або внутрішньовенно : 400мкг/кг/добу щоденно протягом 4 днів.

Внутрішньом’язово або внутрішньовенно: 400мкг/кг/добу 1 раз у 5 днів протягом 4 тижнів.

Внутрішньом’язово або внутрішньовенно: 30-40 мг/м²поверхні тіла 1 раз на тиждень.

Інтратекально: 0.2-0.5 мг/кг (8-12 мг/м²)кожні 2-3 дні; після зникнення (або зменшення) симптомів інтервал міжвведеннями збільшується до 1 тижня, потім – до 1 місяця; профілактично – кожні6-8 тижнів.

Дози вищі 100 мг/м² вводять лишевнутрішньовенно краплинно (розчин попередньо розводять 5% розчином глюкози дорівня 10 мг (500-1000 мл) і під захистом фолінату.

При гострому лімфобластному лейкозі (у складікомплексної терапії) – 3.3 мг/м² у комбінації з преднізолоном в дозі60 мг/м² до досягнення ремісії, потім переходять на підтримуючутерапію – внутрішньо або внутрішньом’язово, рекомендована сумарна тижнева доза– 30 мг/м², розділена на 2 прийоми, або внутрішньовенно 2.5 мг/кгкожні 14 днів.

При нейролекозі препарат вводять інтратекально, зінтервалом 2-5 днів – дорослим – 12 мг/м². Дози для дітей залежатьне від поверхні тіла, а від віку: у віці до 1 року – по 6 мг, 1 рік – 8 мг, 2роки – 10 мг, 3 роки і старше – 12 мг. Лікування продовжують до досягненнянорми показників спинно-мозкової рідини, після чого рекомендується додатковевведення ще 1 дози, а потім переходять на профілактичні дози, які за величиноюспівпадають з лікувальними, а за інтервалами – суворо індивідуальні.

При трофобластичних пухлинах: щоденна доза 15-30 мгвнутрішньом’язово протягом п’ятиденного курсу терапії. Такі курси принеобхідності повторюються 3-5 разів із проміжками в один і більш тижнів, покине зникнуть токсичні симптоми. Ефективність терапії оцінюється за кількіснимвизначенням хоріонічного гонадотропіну (ХГТ) у сечі протягом 24 годин, якийповинен нормалізуватися або знизитися до 50 МО/24 год після 3-го, 4-го курсулікування, що звичайно призводить до повної регресії осередку ураження протягом4-6 тижнів. Звичайно рекомендується 1-2 курси Метотрексату-Тева післянормалізації ХГТ.

При грибоподібному мікозі: внутрішньом’язово 50 мг(основи) 1 раз на тиждень або по 25 мг (основи) 2 рази на тиждень. Зниженнядози або відміна введення препарату визначається реакцією хворого ігематологічними показниками.

При остеосаркомі препарат вводять внутрішньовенноповільно в дозі 12 г/м² протягом 4 год у комбінації з кальціюфолінатом внутрішньо в початковій дозі 15 мг через кожні 24 год після початкуінфузії, потім - кожні 6 год, всього у кількості 10 доз; при шлунково-кишковихявищах інтоксикації переходять на внутрішньом’язове або внутрішньовенневведення кальцію фолінату.

При псоріазі препарат вводять внутрішньом’язово абовнутрішньовенно в початкових дозах 10-25 мг/тиждень одноразово або по 2.5 мг зінтервалами 12 годин 3 рази на тиждень до досягнення адекватного клінічногоефекту, але не більше 30 мг/тиждень. Дозу підвищують поступово, при досягненніоптимального клінічного ефекту розпочинають зниження дози до найнижчоїефективної.

При солідних пухлинах: внутрішньовенно по 30-40 мг/м²1 раз на тиждень.

При раку молочної залози Метотрексат-Тева вводитьсявнутрішньовенно в дозі 10-60 мг/м², при поширених формах раку, якправило, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Такі самі режимивикористовуються для ад’ювантної терапії після мастектомії та/або променевоїтерапії.

При раку голови і шиї: внутрішньовенна інфузіяМетотрексат-Тева в дозі 240-1080 мг/м² з лейковорином можевикористовуватися в комплексі чи як самостійне лікування при поширених формахпухлини. Внутрішньоартеріальна інфузія препарату показана в окремих випадках,однак цей шлях введення широко не використовується.

При раку легенів: внутрішньовенні інфузіїМетотрексату-Тева в дозах 20-100 мг/м² у поєднанні з іншимицитостатиками використовуються при циклічній поліхіміотерапії поширеного раку.Можуть також застосовуватися високі дози Метотрексату-Тева з лейковорином .

Рак сечовогоміхура: внутрішньовенне введення або інфузії Метотрексату-Тева в дозах до 100мг кожні 1-2 тижні. Для зниження токсичності у хворих з порушеною функцієюнирок використовуються діуретики та водне навантаження.

Побічна дія. Виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і порушенняфункції кишечнику, слабкість, пропасниця, запаморочення і зниження опору доінфекцій. Гінгівіт, фарингіт, стоматит, втрата апетиту, нудота, блювання,діарея, мелена, шлунково-кишкові виразки, що кровоточать, ентерит, головнийбіль, сонливість, порушення зору, афазія, геміпарези, парези і конвульсії.Після внутрішньовенного введення метотрексату у хворих з раніше опроміненимголовним та спинним мозком може виникати енцефалопатія. Після ендолюмбальноговведення можливі такі ускладнення як хімічний арахноїдит, минущі парези,енцефалопатія. Іноді можуть з’являтися хронічні інтерстиціальні обструктивніпроцеси в легенях. На шкірі може спостерігатися еритема, свербіж, кропив’янка,фотосенсибілізація, пігментні зміни, випадання волосся, підшкірні крововиливи,телеангіоектазії, акне, фурункульоз, загострення псоріазу (особливо приультрафіолетовому опроміненні). Можуть виникати нефропатія або ниркованедостатність, цистит, гематурія, порушення овогенезу і сперматогенезу, минущаолігоспермія, порушення менструального циклу і вагінальні виділення.Метотрексат-ТЕВА проявляє мутагенну, тератогенну та ембріотоксичну дію,негативно впливає на репродуктивну функцію.

Протипоказання. Підвищена чутливість допрепарату, вагітність і період годування груддю, цироз печінки, печінкованедостатність, імунодефіцитні стани, гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія,тромбоцитопенія, анемія.

Передозування. Специфічні симптомивідсутні. Передозування діагностують за концентрацією метотрексату в плазмі. Внормі вона становить: через 24 год – 10 мкМ, а через 48 год і 72 год – 1 і 0,2мкМ відповідно.

Для нейтралізації токсичних ефектів застосовуютьлейковорин, лікування яким розпочинають якнайшвидше. Лейковорин може вводитися затакою схемою: 10 мг/м² внутрішньо або парентерально, потім по 10мг/м² внутрішньо кожні 6 год протягом 72 год. Введення лейковоринуяк правило починають через 24 год після початку введення метотрексату. Якщочерез 24 год після введення метотрексату рівень креатиніну в сироватці вищий,ніж до початку лікування, негайно збільшують дозу лейковорину до 100 мг/м²кожні 3 год до зниження рівня метотрексату в сироватці нижче 5х10 ^-8М/л.

У разі тяжкого передозування проводяться гідратаціята вилужнення сечі з метою збереження функції ниркових канальців. Гемодіаліз іперитонеальний діаліз не підвищують виведення метотрексату.

Особливості застосування. ЛікуванняМетотрексатом-ТЕВА повинне проводитися лікарями, що мають знання і досвідпроведення терапії антиметаболітами. Оскільки можливі тяжкі токсичні реакції,хворий повинен бути проінформований лікарем про цей ризик і знаходитися підпостійним контролем лікаря.

Для зменшення токсичності метотрексату застосовуютьлейковорин.

Метотрексат-ТЕВА викликає зниження фертильності,олігоспермію і менструальну дисфункцію протягом лікування і на короткий періодпісля нього.

Дуже обережно необхідно застосовувати у немовлят,оскільки в них знижені функції печінки та нирок.

В осіб літнього віку доза препарату повинна бути знижена.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратівслід дотримуватися застережних заходів при роботі з ними.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами. Незмішувати Метотрексат-Тева в одному об’ємі з розчинами інших препаратів дляпарентерального введення. Нестероїдні протизапальні засоби посилюютьмієлотоксичну дію та підвищують ризик шлунково-кишкової кровотечі. Фенітоїн тасульфаніламіди можуть підвищити токсичність метотрексату. Препарати фолієвоїкислоти та її похідні можуть зменшити антинеобластичну дію препарату, а дефіцитфолатів - підвищити його токсичність. Гепатотоксичні препарати підвищують ризикрозвитку уражень печінки. Прокарбазин підвищує нефротоксичність метотрексату.Комбінація його з ко-тримоксазолом посилює мієлосупресивну дію.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатнійтемпературі (15-25°С), в сухому, захищеному від світла та недоступному длядітей місці.

Термін придатності - 3 роки.