ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МЕТОТРЕКСАТ “ЕБЕВЕ"(METHOTREXAT “EBEWE")

Загальнахарактеристика:

міжнародна тахімічна назви:methotrexate; 4-аміно-N¹⁰-метилптероїлглутамінова кислота;

основніфізико-хімічні властивості: Метотрексат“Ебеве” 2,5 мг: плоско циліндричні таблетки з фаскою світло-жовтого кольору,допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкрапленьметотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве”5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу зодного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин абовкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве”10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою дляподілу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжнихречовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

склад: 1 таблетка містить 2,5 мг, 5 мг або 10 мгметотрексату;

допоміжні речовини:лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магніюстеарат, кремнію діоксид колоїдний.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичнізасоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобівкласу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентнопригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолатудо тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин.Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок,фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, звичайнобільш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидша занормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотноїшкоди нормальним тканинам.

Механізм діїметотрексату при ревматоїдному артриті невідомий, можливо, він впливає наімунні функції.

При псоріазішвидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вища за нормальну.Ця різниця у швидкості проліферації є підгрунтям для використання метотрексатудля контролю псоріатичного процесу.

Фармакокінетика.Після перорального прийому Метотрексату “Ебеве” у таблетках (2x2,5 мг) препаратшвидко абсорбується (T_max=0,83 год). Середня максимальнаконцентрація метотрексату у сироватці крові становить 170 нг/мл.

Метотрексатконкурує з відновленими фолатами за носій активної транспортної системи, яказдійснює перенос речовин через клітинні мембрани. При концентраціяхметотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головниммеханізмом надходження метотрексату до клітин. Приблизно 50% метотрексатузв’язується з білками плазми крові.

Після пероральногозастосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар’єр у терапевтичнихкількостях.

Метотрексатоборотно зв’язується з плевральним ексудатом і асцитичною рідиною, внаслідокчого період його виведення з організму значно збільшується.

Головнимиметаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат,2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) і поліглутамат метотрексату.7-гідроксиметотрексат продукується печінковою альдегідоксидазою. Хоча 7‑гідроксиметотрексатмає у 200 разів слабшу спорідненість з дигідрофолатредуктазою, він можевідігравати важливу роль у процесах клітинного захоплення метотрексату,поліглутамації та інгібування синтезу ДНК. 2,4-діаміно-N-метилптероїновакислота (DAMPA) продукується ентеральною бактеріальною карбоксипептидазою.Поліглутамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції сполуки,коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату не знаходиться в рівновазі зпозаклітинною. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за ферментполіглутамілсинтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексатупризводить до інтенсифікації синтезу поліглутамату метотрексату і посиленнюцитотоксичної дії препарату.

Термінальний періоднапіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, якілікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичнутерапію низькими дозами препарату (<30 мг/м²). Метотрексатекскретується переважно нирками (кількість виведеного із сечею метотрексатузалежить від дози і шляху введення). З жовчю виводиться менш ніж 10% дози.Існують припущення щодо ентерогепатичної рециркуляції метотрексату.

Показання длязастосування.

Гостра лімфоцитарналейкемія (підтримуюча терапія).

Активнийревматоїдний артрит у дорослих.

Поширений хронічнийпсоріаз, особливо у старих людей та інвалідів, у разі неефективностітрадиційної терапії.

Спосібзастосування та дози.

Таблетки ковтаютьне розжовуючи, за годину до або через 1,5-2 години після їди.

Гостра лімфоцитарналейкемія. Метотрексат можна приймати перорально в дозах до 30 мг/м².Вищі дози слід вводити парентерально. Для підтримуючого лікування гостроїлімфоцитарної лейкемії у дітей метотрексат застосовується перорально в дозі 20мг/м² один раз на тиждень і, окрім того, вводиться внутрішньовеннота інтратекально для профілактики ураження ЦНС.

Псоріаз.Рекомендована початкова доза – 7,5 мг на тиждень одноразово або у виглядірозділених доз (2,5 мг x 3 з інтервалами 12 годин).

Ревматоїднийартрит. Початкова доза – 7,5 мг один раз на тиждень.

І при псоріазі, іпри ревмтоїдному артриті терапевтичний ефект звичайно відмічається вже через 6тижнів, після чого стан пацієнтів продовжує поліпшуватися ще 12 і більшетижнів. Якщо через 6-8 тижнів терапії ознак поліпшення, а також ознак токсичнихефектів немає, дози можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень.

Звичайно оптимальнатижнева доза знаходиться у межах 7,5-16 мг, але вона не повинна перевищувати 20мг. Якщо ефекту немає після 8 тижнів лікування у максимальній дозі, метотрексатмає бути відмінений. Після досягнення терапевтичного ефекту дози препаратумають бути знижені до найнижчого можливого рівня.

Оптимальнатривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчатьпро збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разі прийняттяпідтримуючих доз. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хворобиможуть повертатися через 3-6 тижнів.

Побічна дія.

Найбільш частимипобічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит,лейкопенія, нудота і шлункові розлади. Дуже рідко спостерігаються анафілактичніреакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легкастомлюваність, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо/імпотенція і зниженняопору інфекціям. У цілому, частота й інтенсивність побічних ефектів зростаютьпри збільшенні доз.

Побічні явища можнакласифікувати таким чином:

Поширені(>1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення

 ГематологічніЛейкопенія

 ГастроентерологічніНудота, блювання, стоматит, діарея, анорексія

 ДерматологічніАлопеція

 ПечінковіЗначне підвищення рівнів печінкових ферментів

 ІншіАктивізація супутніх інфекційних процесів

Менш поширеніГематологічні Носові кровотечі, тромбоцитопенія

 ДерматологічніСвербіж, кропив’янка

 ЛегеневіЛегеневий фіброз, пневмоніт

 УрогенітальніВагінальні виразки

Поодинокі випадкиЗагального характеру Імпотенція

(<1/1000) ЦНСДепресія, сплутаність свідомості

 Інші Зниженнялібідо, оперізувальний лишай

Дерматологічніефекти. Можливі еритематозні висипання, свербіж, кропив’янка, світлочутливість,зміни пігментації шкіри, алопеція, екхимоз, телеангіектазія, вугри,фурункульоз. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатомпсоріатичні ураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразокна шкірі у хворих на псоріаз, а також про “феномен повернення” у хворих ізураженнями шкіри, спричиненими іонізуючою або сонячною радіацією.

Зафіксованіпоодинокі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і епідермального некролізу.

Системакровотворення. Пригнічення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляділейкопенії, хоча можливі й тромбоцитопенія та анемія або їх комбінації.Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення провипадки гіпогамаглобулінемії.

Шлунково-кишковийтракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливігінгівіт, фарингіт і навіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). Впоодиноких випадках дія метотрексату на слизові оболонки шлунково-кишковоготракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Такожможливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.

Печінка. Частоспостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату,особливо тривалого, можливе значне підвищення рівнів печінкових ферментів,гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз абоцироз з можливими летальними наслідками.

Урогенітальнасистема. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) можерозвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальнівиразки, цистит, гематурія і нефропатія.

Дихальна система.Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (якийчасто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також єповідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтратекальногозастосування метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу.

При лікуванніревматоїдного артриту метотрексат у будь-який момент може спричинити потенційносерйозні легеневі захворювання. При появі симптомів побічної дії на органидихання (особливо сухого, непродуктивного кашлю) може бути доцільнимпризупинити терапію і ретельно дослідити стан хворого.

Центральна нервовасистема. Можливі головний біль, сонливість, неясність зору. При терапіїнизькими дозами метотрексату іноді також відмічаються невеликі транзиторніпорушення когнітивних функцій, мінливість настрою і незвичні відчуття в зонічерепу.

Є повідомлення проможливий зв’язок між лікуванням метотрексатом і остеопорозом, аномальною(звичайно “мегалобластною") морфологією еритроцитів, розвитком клінічногодіабету, іншими метаболічними змінами, а також раптовою смертю.

Канцерогенність,мутагенність і вплив на фертильність.

Експериментипоказали, що метотрексат може спричиняти хромосомні пошкодження в соматичнихклітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти єтранзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатомзбільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайнооборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформаціїнедостатньо. Метотрексат може знижувати фертильність, спричиняти олігоспермію,порушення менструальної функції і аменорею у жінок. Ці ефекти звичайно єоборотними і зникають після припинення терапії.

Окрім того,метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтівдітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату нарепродуктивну функцію.

Протипоказання.

Вагітність ілактація.

Значні порушенняфункції печінки, зокрема фіброз, цироз, гепатит.

Значні порушенняфункції нирок.

Патологічні зміни крові,зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.

Активні інфекційнізахворювання, СНІД.

Гіперчутливість дометотрексату.

Поганий загальнийстан здоров’я.

Передозування.

Антидотом, якийнейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, єфолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально,внутрішньом’язово і внутрішньовенно (шляхом ін’єкції та інфузій). У разівипадкового передозування метотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше,ніж через годину в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату. Потім вводятьсяще декілька доз, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не станенижчою за 10^–7 моль. У разі передозування метотрексату також можутьстатися необхідними переливання крові та гемодіаліз.

Особливостізастосування.

Лікування метотрексатоммає здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологівабо ревматологів, які мають досвід застосування протипухлинниххіміотерапевтичних засобів.

Метотрексат слідзастосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кістковогомозку, ниркової недостатності, пептичної виразки, виразкового коліту,виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуваннімаленьких дітей і літніх людей.

За наявностіплеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом вони мають бутидреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.

При появі симптомівшлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікуванняметотрексатом має бути припинено. У разі продовження терапії можливігеморагічний ентерит та перфорація кишечнику, що є загрозою для життя пацієнта.

Перед початкомлікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провести обстеженняпацієнта, оцінити функції нирок та печінки, визначити кількість форменихелементів крові та порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, які лікуютьсяметотрексатом, мають знаходитися під ретельним наглядом, щоб при появі ознактоксичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно вжити необхіднихзаходів.

Під час лікуванняметотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повнийаналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональніпечінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначатиконцентрацію метотрексату в плазмі.

Особливу увагу слідприділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть виявлятися за відсутностісуттєвих змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слід припинити(або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-яких відхилень урезультатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідні показники звичайноповертаються до норми протягом двох тижнів, після чого за рішенням лікарятерапія метотрексатом може бути продовжена.

Коли доцільновиконувати біопсію печінки у пацієнтів з ревматоїдним артритом (післядосягнення якої кумулятивної дози або після якої тривалості терапії), поки щоне визначено.

У літературнихджерелах описані випадки плевролегеневих уражень у пацієнтів з ревматоїднимартритом. Лікарі повинні звертати особливу увагу на симптоми побічної діїметотрексату на дихальну систему і рекомендувати пацієнтам негайно звертатисядо лікаря у разі кашлю або задишки.

Метотрексат можераптово спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відноснобезпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитівтерапія метотрексатом має бути негайно призупинена і призначене відповіднепідтримуюче лікування.

Вагітність і лактація

Експериментивиявили тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначатижінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату непереважає можливий ризик. Якщо метотрексат призначається під час вагітності абоякщо пацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати щодо можливоїшкоди для плоду.

Метотрексатвиводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікуванняметотрексатом має бути припинене.

Якщо один зпартнерів приймає метотрексат, обидва партнери повинні користуватисяконтрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і щонайменше тримісяці після закінчення терапії.

Вплив на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами

Залежно відіндивідуальної чутливості, препарат може негативно впливати на здатність докерування транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.

Препарат має певнуімуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатомімунна відповідь може бути слабшою. Окрім того, застосування живих вакцин можеспричинювати тяжкі антигенні реакції.

Зв’язаний з білкамиметотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами,тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом ібарбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв’язаного метотрексатуможуть посилюватися токсичні ефекти.

Метотрексатвиводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншимипрепаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентраціяметотрексату в плазмі може збільшуватися.

У разі одночасногозастосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.

Вінка-алкалоїдиможуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматівметотрексату.

Під час лікуванняметотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичнихлікарських засобів та не вживати алкоголю.

Вітамінні комплексиі препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організмуна метотрексат.

Нестероїдніпротизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату іпосилювати токсичні ефекти.

У поодинокихвипадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) підчас терапії метотрексатом може спричинювати гостру панцитопенію.

При одночасномузастосуванні етретінату і метотрексату концентрація останнього в плазмі кровіможе підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.

Умови та термінзберігання. Зберігати прикімнатній температурі не вище 25 °C у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатності– 3 роки.