ІНСТРУКЦІЯ
длямедичного застосування препарату
ДЕПАКІНХРОНО 300 мг
(DEPAKINE®CHRONO 300 mg)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості:майжебілі, довгасті, ділимі таблетки, вкриті оболонкою, майже без запаху або зіслабким запахом;
склад: 1 таблетка містить 199,8 мгвальпроату натрію та 87,0 мг вальпроєвої кислоти;
допоміжні речовини: гіпромелоза 4000 (3000 мПа.с),етилцелюлоза 20 мПа.с, натрію сахаринат, кремнію діоксид колоїднийгідратований, гіпромелоза (6 мПа.с), макрогол 6000, тальк, титану діоксид, 30%дисперсія поліакрилату або сухий екстрат.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою,пролонгованої дії, ділимі.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні препарати.Код АТС N03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно нацентральну нервову систему. Вальпроат має антиконвульсивні властивості.
В експериментальних і клінічних дослідженнях буловиявлено два механізми антиконвульсивної дії вальпроату:
перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний зконцентрацією вальпроату в плазмі крові та тканинах головного мозку;
другий – непрямий –пов’язаний з метаболітамивальпроату, які залишаються в тканинах головного мозку, або з модифікаціяминейротрансмітерів, або з прямою дією на мембрану. Найбільш імовірною є гіпотезапро те, що після прийому вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляноїкислоти. Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшуєфазу повільно-хвильового сну.
Фармакокінетика. Біодоступність вальпроатунатрію при пероральному застосуванні – близько 100%. Об’єм розподілу переважнообмежений кров’ю та позаклітинною рідиною. Вальпроат проникає вцереброспінальну рідину та тканини головного мозку.
Період напіввиведення становить 15–17 годин.
Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці,необхідна для терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л, ця концентраціяколивається в межах 40–100 мг/л. При концентрації вальпроату в сироватці вище200 мг/л необхідно знизити дозу препарату.
Концентрація насичення у плазмі досягається через3–4 доби.
Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке ізалежить від дози та насиченості.
Вальпроат натрію переважно виводиться із сечею,після метаболізму глюкурокон’югацією та бета-окислюванням.
Молекула вальпроату може діалізуватися, алегемодіаліз ефективний тільки відносно вільної фракції вальпроату в крові(приблизно 10%).
Вальпроат не індукує ензими метаболічної системицитохрому Р450, тому на відміну від інших протиепілептичних препаратіввальпроат не прискорює ні власної деградації, ні деградації інших речовин,таких як естропрогестагени та антагоністи вітаміну К. Порівняно зкишковорозчинною формою вальпроату, для вальпроату у вигляді формипролонгованої дії характерні:
відсутність латентного часу абсорбції;
пролонгована абсорбція;
ідентична біодоступність;
більш низька загальна та вільна (незв’язана)максимальна концентрація у плазмі (Сmax нижче приблизно на 25%, алевона відносно стабільна, досягає в інтервалі від 4 до 14 годин після прийому). Зниженнямаксимальної концентрації забезпечує більш рівну концентрацію вальпроєвоїкислоти протягом доби; коливання концентрації у плазмі крові знижується вдвічіпри прийомі однакової дози 2 рази на добу;
лінійна залежність між дозою та концентрацією у плазмікрові (загальної і вільної) більш виражена.
Показання для застосування. Дорослим та дітям увигляді монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратамидля:
лікування генералізованої епілепсії: клонічні,тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні напади; синдромЛеннокса-Гасто;
лікування фокальної епілепсії: локальні напади звторинною генералізацією або без неї.
Лікування та профілактика маніакального синдрому прибіполярних афективних розладах.
Спосіб застосування та дози.
Препарат призначають дорослим і дітям, з масою тілапонад 17 кг та старше 6 років (щоб уникнути ризику попадання таблетки удихальні шляхи).
Початкова добова доза препарату звичайно становить10–15 мг/кг, потім її підвищують до досягнення оптимальної дози (див. “Початоклікування”).
Середня добова доза становить 20–30 мг/кг. Якщо притакій дозі не спостерігається терапевтичного ефекту, її можна збільшити,забезпечивши ретельний нагляд за станом пацієнта.
Діти – звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.
Дорослі – звичайна доза становить 20–30 мг/кг надобу.
Хворі похилого віку – дозу підбирають залежно відстану хворого.
Щоденну дозу призначають залежно від віку та маситіла пацієнта, враховуючи індивідуальну чутливість до препарату.
Точної кореляції між добовою дозою, концентрацією усироватці та терапевтичним ефектом не встановлено, тому дозу необхідновстановлювати на основі клінічного ефекту. Визначення концентрації вальпроєвоїкислоти в плазмі проводять додатково до клінічного спостереження у випадках,коли не вдається досягти адекватного контролю нападу або коли є загрозарозвитку побічних ефектів. Терапевтично ефективний рівень вальпроату в плазмі,звичайно, становить 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Застосування. Таблетку приймають внутрішньо, переважнопід час їди, не розкушуючи та не розжовуючи. Добову дозу рекомендуєтьсяприймати за один або два прийоми. Застосування за один прийом можливе при добреконтрольованій епілепсії.
Початок лікування. При заміні лікарських формДепакіну з негайним вивільненням вальпроату, що забезпечувала контроль зазахворюванням, на форму пролонгованої дії, добову дозу не змінюють.
Пацієнтам, які вже приймають протиепілептичнізасоби, Депакін Хроно вводять поступово, починаючи, залежно від переносимості,з 5–10 мг/кг на добу. Дозу Депакіну Хроно слід збільшувати кожний тиждень.Тривалість комбінованого лікування залежить від досягнутої клінічної відповіді.
Для пацієнтів, які не приймали інші протиепілептичніпрепарати, дозу Депакіну Хроно слід збільшувати через 2–3 доби, для того щобдосягти оптимальної дози приблизно протягом тижня.
За необхідності комбінувати Депакін Хроно зпротиепілептичними засобами дозу іншого протиепілептичного засобу слідпідвищувати поступово (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Побічна дія.
Алергічні реакції, такі як екзантематозні висипання,в окремих випадках – токсичний некроз епідермісу, синдром Стівенса-Джонсона,поліморфна еритема.
Неврологічні розлади: сплутаність свідомості або конвульсії,в окремих випадках – ступор і летаргія, що може призвести до транзиторної коми(енцефалопатії), ізольованої або пов’язаної із парадоксальним збільшеннямчастоти нападів під час лікування препаратом і зниженням частоти нападів післяприпинення прийому або при зменшенні дози. Найчастіше такі ефекти виникають прикомплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищеннядози Депакіну Хроно.
Дуже рідко – розлади пізнавальної здатності зпрогресуючим розвитком (з повною картиною деменції) зворотні протягом декількохтижнів або місяців після відміни препарату. Рідко – зворотний паркінсонізм.
Гастроінтестинальні розлади (нудота, блювання, більу шлунку, діарея) часто виникають на початку лікування у деяких пацієнтів; вонизвичайно минають протягом кількох днів без відміни препарату.
Часто, особливо при комбінованій терапії, виникаєізольована помірна гіперамоніємія, що не призводить до змін функції печінки тане потребує відміни препарату.
При гіперамоніємії, пов’язаній з неврологічнимисимптомами, необхідно подальше обстеження хворого. Ризик виникненнягіперамоніємії зростає при застосуванні препарату у хворих з дефіцитомферментів карбамідного циклу. Повідомлялося про кілька випадків гіперамоніємії,яка супроводжувалася ступором та комою у таких хворих.
В окремих випадках, особливо при високих дозахДепакіну Хроно (вальпроат має переважну дію на другу стадію агрегаціїтромбоцитів) – зниження рівня фібриногену або збільшення часу кровотечі,звичайно без пов’язаних з ними клінічних симптомів.
Гематологічні побічні ефекти: рідко – анемія,макроцитоз і лейкопенія, вкрай рідко – панцитопенія.
Повідомлялося про випадки дозозалежноїтромбоцитопенії зазвичай без клінічних симптомів. Зниження дози препарату, якщоце дозволяють рівень тромбоцитів і контроль за епілепсією, зазвичай призводитьдо зменшення тромбоцитопенії.
Випадання волосся, легкий тремор рук і підвищенасонливість мають транзиторний характер і/або залежать від дози препарату.
Тератогений ризик (див. “Вагітність”).
Васкуліт.
Головний біль.
Збільшення маси тіла пацієнтів. Оскільки збільшеннямаси тіла є причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників,рекомендується ретельне спостереження за такими пацієнтами.
Рідко – втрата слуху як зворотна, так і незворотна.
Рідко – порушення функції нирок.
В окремих випадках спостерігалися нетяжкіпериферичні набряки.
Аменорея і порушення регулярності менструальногоциклу.
Порушення функції печінки. Існують поодинокіповідомлення про тяжкі та летальні випадки захворювань печінки при прийоміДепакіну Хроно.
Умови виникнення. При комплексній протисудомнійтерапії групу підвищеного ризику розвитку гепатиту становлять немовлята тадіти, віком до 3 років, з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженнямголовного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними абодегенеративними захворюваннями генетичного походження. У дітей, старше 3 років,частота таких ускладнень значно зменшується.
У переважній більшості випадків виражені реакції збоку печінки спостерігаються в перші 6 місяців лікування, звичайно протягом2–12 тижнів, та частіше при комплексному протиепілептичному лікуванні.
Попереджуючі ознаки. Рання діагностика базуєтьсяпереважно на клінічному обстеженні. Насамперед треба брати до уваги симптоми,які можуть передувати жовтусі, особливо у пацієнтів групи ризику:
неспецифічні симптоми, що зазвичай виникаютьраптово: астенія, анорексія, втома, сонливість, які іноді супроводжуютьсяблюванням і болем у животі, що повторюються;
рецидив епілептичних нападів, незважаючи направильне лікування.
Рекомендується повідомити пацієнта або батьківдитини, що при появі таких клінічних симптомів необхідно одразу ж звернутися долікаря за консультацією та негайно провести клінічне обстеження, включаючидослідження функції печінки.
Виявлення. Протягом перших 6 місяців лікуваннянеобхідно періодично перевіряти функцію печінки. До найважливіших належатьтести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливопротромбіновий індекс. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, щосупроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортаннякрові, підвищенням рівня білірубіну та трансаміназ, лікування Депакіном Хрононеобхідно припинити. Якщо саліцилати були включені до схеми лікування, з метоюзастережного заходу їх прийом також припиняють (оскільки саліцилативикористовують ті ж шляхи метаболізму, що і Депакін Хроно).
Панкреатит. У поодиноких випадках при прийомівальпроату спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, який іноді призводив долетального кінця. Захворювання може виникнути незалежно від віку хворого татривалості лікування, маленькі діти належать до групи особливого ризику.
Панкреатит з летальним кінцем зазвичайспостерігається у маленьких дітей і хворих з тяжкою епілепсією, з ушкодженнямголовного мозку або при комплексній протиепілептичній терапії.
Ризик летального кінця при панкреатиті вище принедостатності функції печінки.
Запобіжні заходи. Необхідно перевіряти функціюпечінки до початку лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування,особливо у пацієнтів групи ризику.
Протипоказання. Підвищена чутливість довальпроату, дивальпроату, вальпроміду або будь-якого компонента Депакіну Хронов анамнезі. Гострий і хронічний гепатит. Випадки тяжкого гепатиту в пацієнтаабо в його родині, особливо спричинені лікарськими препаратами. Порфіріяпечінки. Комбінація з мефлохіном і звіробоєм. Не рекомендується комбінація зламотриджином. Дітям з масою тіла до 17 кг. Дітям, віком до 6 років,призначають іншу лікарську форму препарату, щоб уникнути ризику йогопотрапляння в дихальні шляхи при ковтанні.
Передозування. При значному передозуваннізазвичай виникає кома з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом іпригніченням дихання; повідомлялося про кілька випадків внутрішньочерепноїгіпертензії, пов’язаної з набряком мозку.
Невідкладна допомога повинна проводитися встаціонарі та включати: промивання шлунка (за необхідності), підтримкуефективного діурезу, спостереження за станом серцево-судинної та дихальноїсистем. У дуже тяжких випадках за необхідності проводять діаліз.
Зазвичай передозування закінчується сприятливо,однак мають місце повідомлення про поодинокі випадки з летальними наслідками.
Особливості застосування.
Спеціальні попередження. Іноді застосуванняпротиепілептичного препарату може спричинити поновлення більш сильних нападівабо розвиток нападів нового типу, незалежно від спонтанних флуктуацій, щоспостерігаються у деяких хворих. Відносно Депакіну Хроно це, насамперед,стосується змін у супутньому протиепілептичному лікуванні або фармакокінетичнійвзаємодії, токсичності (захворювання печінки або енцефалопатія) тапередозування.
Оскільки діюча речовина Депакіну Хроно в організмілюдини перетворюється у вальпроєву кислоту, не слід застосовувати одночасноінші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнутипередозування вальпроєвою кислотою (наприклад дивальпроат, вальпромід).
При лікуванні Депакіном Хроно, як й іншимипротиепілептичними препаратами, на початку лікування може спостерігатисяізольоване та тимчасове, помірне підвищення рівня трансаміназ за відсутностіклінічних симптомів. У цьому випадку рекомендується провести повне лабораторнеобстеження (зокрема визначення протромбінового індексу), щоб за необхідностіпереглянути дози та повторити аналізи відповідно до зміни параметрів.
Дітям, віком до 3 років, рекомендується застосуваннявальпроату тільки у вигляді монотерапії після зважування потенціальної користілікування та ризику розвитку захворювання печінки у цієї вікової групи.
Необхідно уникати одночасного застосування препаратуз похідними саліцилатів для лікування дітей через ризик гепатотоксичності такровотеч.
До початку лікування або хірургічної операції, уразі виникнення спонтанних гематом або кровотеч, рекомендується провести аналізкрові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечіта коагуляційні тести).
У пацієнтів з нирковою недостатністю можливепідвищення рівня вальпроєвої кислоти в сироватці крові, тому необхідневідповідне зменшення дози препарату.
При гострому больовому абдомінальному синдромі аботаких шлунково-кишкових симптомах, як нудота, блювання і/або анорексія,необхідно виключити розвиток панкреатиту, а у разі підвищення рівня ферментів підшлунковоїзалози препарат слід відмінити та призначити альтернативне лікування.
У дітей з наявністю в анамнезі печінкових ташлунково-кишкових симптомів нез’ясованої етіології (анорексія, блювання,випадки цитолізу), з летаргією або комою, із затримкою розумового розвитку абоза наявності випадків загибелі немовляти чи дитини в сімейному анамнезі, допочатку лікування препаратом необхідно провести дослідження метаболізму,особливо на наявність амоніємії при голодуванні та після прийому їжі.
Незважаючи на те, що Депакін Хроно спричиняєпорушення функції імунної системи дуже рідко, потенційну користь від йогозастосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенніпрепарату хворим на системний червоний вовчак.
До початку лікування препаратом пацієнтів слідпопередити про можливість збільшення маси тіла на початку лікування, уникнутиякого можна за умови дотримання дієти.
Вагітність.
Ризик, пов’язаний з епілепсією та із застосуваннямпротиепілептичних препаратів. При застосуванні будь-яких протиепілептичнихпрепаратів жінками, хворими на епілепсію, загальна частота уроджених вад удітей, народжених ними, у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько3%). Незважаючи на те, що збільшення кількості дітей з уродженими вадамиспостерігається при застосуванні комбінованої терапії, досі не встановленавідповідна роль власне захворювання та застосованих матір’ю препаратів.
Найчастіше спостерігаються такі вади, як щілинагуби, вади розвитку серцево-судинної системи.
Протиепілептичне лікування не можна перериватираптово, оскільки це може викликати напади із серйозними наслідками як дляматері, так і для дитини.
Ризик виникнення вад розвитку, пов’язаний іззастосуванням препарату. В експериментальних дослідженнях на мишах, щурах ікроликах виявлено тератогенну дію препарату.
У людини препарат спричиняє дефекти закриттяневральної трубки: мієломенінгоцеле, щілина хребта та інші вади розвитку, якіможна діагностувати в пренатальному періоді. Частота подібних ускладненьстановить 1–2%. В окремих випадках спостерігалися лицьова дисморфія та вадирозвитку кінцівок (особливо укорочення кінцівок). Частота таких ефектів точноне встановлена.
Враховуючи наведене вище, жінкам, які хворі наепілепсію та приймають препарат, не слід радити переривати вагітність.
Якщо жінка, яка приймає Депакін Хроно, плануєвагітність, необхідно переглянути необхідність у протиепілептичному лікуванні.
Вагітним жінкам не слід припиняти лікуванняпрепаратом, якщо воно було ефективним. Рекомендується монотерапія мінімальноюефективною дозою, яку розподіляють на кілька прийомів на добу.
Дотепер не підтверджено, що застосування фолієвоїкислоти вагітними жінками, які хворі на епілепсію та приймають Депакін Хроно,попереджує розвиток порушень невральної трубки. Тому, незалежно від того,приймає хвора фолієву кислоту чи ні, необхідно проводити пренатальний контрольрозвитку невральної трубки протягом першого місяця вагітності.
Ризик для новонароджених. У новонароджених, матеріяких у період вагітності приймали Депакін Хроно, можливе виникненнягеморагічного синдрому, не пов’язаного з дефіцитом вітаміну К.
Перед пологами необхідно провести коагуляційнітести, включаючи кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі, часзгортання крові (активований цефалінів час, АЦЧ). Нормальні показники гемостазуматері не виключають можливості патології у новонародженого, тому принародженні необхідно провести аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів,рівень фібриногену в плазмі, час згортання крові (активований цефалінів час,АЦЧ).
Пологова травма може збільшити ризик розвиткукровотечі.
Лактація. Екскреція вальпроату в молоко низька.Зареєстрований тільки один випадок тромбоцитопенії у тримісячної дитини.Побічний ефект зник після припинення годування груддю. Нечисленні літературнідані та клінічний досвід не вказують на розвиток інших побічних реакції удітей, яких годують груддю. Тому можна розглянути можливість годування груддюпід час прийому препарату у вигляді монотерапії, беручи до уваги можливістьпрояву його побічних ефектів (особливо гематологічні та печінкові).
Вплив на здатність керувати автомобілем і виконуватироботи, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта необхідно повідомити пронебезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комбінованої антиконвульсивноїтерапії або комбінації Депакіну Хроно з іншими лікарськими засобами, які можутьвикликати сонливість.
Взаємодія з іншими лікарськимизасобами. Одночасне застосування Депакіну Хроно з препаратами, якіможуть спричиня судоми або знижувати судомний поріг залежно від можливогоризику, не рекомендується або протипоказано. До таких препаратів належитьбільшість антидепресантів (трициклічні антидепресанти, інгібітори селективногопоглинання серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін,бупроріон і трамадол.
Протипоказані комбінації.
Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів ухворих на епілепсію у зв’язку з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти таконвульсантним ефектом мефлохіну.
Препарати звіробою – ризик зниження концентраціївальпроєвої кислоти в плазмі та зменшення ефективності препарату.
Комбінації, що не рекомендуються.
Ламотриджин – підвищений ризик розвитку тяжкихшкірних реакцій (токсичний некроліз епідермісу), підвищення концентраціїламотриджину в плазмі через уповільнення його метаболізму в печінці під дієювальпроату. Якщо така комбінація потрібна, необхідне ретельне спостереження запацієнтом.
Комбінації, що вимагають особливих застережень призастосуванні.
Карбамазепін – збільшення концентрації активногометаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування, зниженняконцентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму впечінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідне клінічнеспостереження за пацієнтом, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти такарбамазепіну в плазмі, перегляд дозування препаратів.
Карбапенеми, монобактами (меропенем, паніпенем,азреонам, іміпінем) – загроза появи судом через зниження концентраціївальпроєвої кислоти в плазмі. Рекомендується клінічне спостереження запацієнтом, визначення концентрації препаратів у плазмі і перегляд дозуванняДепакіну Хроно під час лікування антибактеріальними препаратами та після їхвідміни.
Фелбамат – збільшення концентрації вальпроєвоїкислоти в плазмі та ризик передозування. Рекомендуються клінічний ілабораторний контроль і перегляд дози Депакіну Хроно протягом лікуванняфелбаматом і після його відміни.
Фенобарбітал, примідон – збільшення концентрації фенобарбіталуабо примідону в плазмі з симптомами передозування, особливо у дітей; зниженняконцентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму впечінці під дією фенобарбіталу або примідону. Рекомендуються клінічнеспостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованого лікування танегайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації;визначення рівня препаратів у крові.
Фенітоїн – зміна концентрації фенітоїну в плазмі;ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення їїметаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контрольстану пацієнта, визначення рівня препаратів у плазмі і зміна їх доз.
Топірамат – ризик виникнення гіперамоніємії абоенцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом. Рекомендується суворий клінічнийконтроль за станом пацієнта для виявлення появи амоніємії протягом першогомісяця лікування та з появою симптомів, які вказують на її виникнення.
Звіробій – ризик зниження концентрації вальпроєвоїкислоті в плазмі та зниження ефективності Депакіну Хроно. Рекомендуєтьсясуворий клінічний контроль за станом пацієнта на початку лікування та привиявленні будь-яких підозрілих симптомів.
Комбінації, які слід брати до уваги.
Німодипін (перорально та парентерально) – посиленнягіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі(через послаблення його метаболізму вальпроєвою кислотою).
Інші форми взаємодій.
Пероральні контрацептиви – вальпроат не має ферментредукуючогоефекту, тому не знижує ефективності естропрогестативних засобів у жінок, якізастосовують гормональні засоби контрацепції.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступномудля дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці у сухому місці, прикімнатній температурі (від +15°С до +25°С). Не застосовувати препарат післязакінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Термін придатності – 3 роки.