ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
ДЕПАКІН
(DEPAKINE®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: valproic acid;
основні фізико-хімічні властивості: прозора сиропоподібна рідина блідо-жовтогокольору із запахом вишні;
склад: 100 мл сиропу містять 5,764 г вальпроату натрію;
допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат,пропілпарагідроксибензоат, сахароза, сорбіту розчин 70%, гліцерин, вишня -штучна смакова добавка, кислота хлористоводнева концентрована або натріюгідроксид, вода очищена.
Форма випуску. Сироп.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні препарати. Код АТС N03AG01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно на центральнунервову систему. Вальпроат має антиконвульсивні властивості стосовно епілепсіїу людей.
В експериментальних і клінічних дослідженнях буловиявлено два механізми антиконвульсивної дії вальпроату:
перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний зконцентрацією вальпроату в плазмі та мозку;
другий – очевидно, непрямий – ймовірно пов’язаний зметаболітами вальпроату, які залишаються в мозку, або з модифікаціямитрансмітерів, або з прямою дією на мембрану. Найбільш імовірна гіпотеза про те,що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти.Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазуповільно-хвильового сну.
Фармакокінетика. Біодоступністьвальпроату в крові при пероральному застосуванні близько 100%. Обсяг розподілупереважно обмежений кров’ю та швидко замінює позаклітинну рідину. Концентраціявальпроату в цереброспінальній рідині близька до вільної концентрації в плазмі.
Вальпроат проникає крізь плаценту. Депакін,прийнятий жінками, які годують груддю, екскретується в грудне молоко в дуженизьких концентраціях (1-10% від загальної концентрації в сироватці).
Стійка концентрація в плазмі досягається швидко (3-4дні). Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке, залежить від дози танасиченості.
Молекула вальпроату піддається діалізу, алевиводиться тільки у вільній формі (приблизно 10 %).
На відміну від інших протиепілептичних препаратіввальпроат не підвищує ні власної деградації, ні деградації інших речовин, такихяк естропрогестагени. Це пов’язано з відсутністю індукторного ефекту наферменти, включаючи цитохром Р450.
Час напіввиведення – приблизно 8-20 годин. У дітейвін звичайно більш короткий.
Вальпроат натрію переважно виводиться із сечею післяметаболізму глюкурокон’югацією та бета-окислюванням.
Показання для застосування.
Як засіб монотерапії або в комбінації з іншимипротиепілептичними засобами для лікування дорослих і дітей
при генералізованих нападах: клонічних, тонічних,тоніко-клонічних, абсансах, міоклонічних, атонічних, синдромі Леннокса-Гасто;
при фокальних нападах – простих або вторинногенералізованих.
За необхідності профілактики судом при пропасниці удітей або за наявності факторів ризику рецидиву нападів.
Спосіб застосування та дози.
Сироп необхідно застосовувати за допомогою мірноїложки, вкладеній в упаковку.
Рекомендована добова доза така:
діти – 30 мг/кг маси тіла;
підлітки та дорослі - 20-30 мг/кг маси тіла.
Хворим до 1 року рекомендується призначати добовудозу в два прийоми.
Хворим старше 1 року рекомендується призначатидобову дозу в 3 прийоми.
Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичнізасоби, заміну їх Депакіном слід проводити поступово, досягаючи оптимальноїдози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому доза попереднього препаратузменшується залежно від стану хворого.
Для пацієнтів, які не приймали інші протиепілептичнізасоби, дозу Депакіну слід збільшувати кожні 2–3 дні, для того щоб досягтиоптимальної дози приблизно через тиждень.
За необхідності комбінації Депакіну з іншимипротиепілептичніми засобами їх додають поступово.
Побічна дія.
Алергічні реакції: екзантематозний висип, упоодиноких випадках - токсичний некроз епідермісу, синдром Стівенса-Джонсона,поліморфна еритема.
Неврологічні розлади: сплутаність свідомості, дужерідко - ступор або летаргія, що може призвести до транзиторної коми. Ці розладиможуть бути ізольованими або пов’язаними зі збільшенням частоти нападів під частерапії, їх прояви зменшується після припинення прийому препарату або призменшенні його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексномулікуванні (особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищення дозиДепакіну. Дуже рідко – оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковоюатрофією. Рідко - оборотний паркінсонізм.
Гастроінтестинальні розлади (нудота, блювання, більу шлунку, діарея) часто виникають на початку лікування у деяких пацієнтів, вонизвичайно самостійно минають протягом декількох днів без відміни препарату.
Часто спостерігається ізольована помірнагіперамоніємія (особливо при комбінованій терапії) без змін показників функціїпечінки, вона не потребує відміни препарату.
При гіперамоніємії з неврологічними симптомами, якіможуть призвести до коми, необхідно подальше обстеження хворого.
Гематологічні побічні ефекти: часто – безсимптомнадозозалежна тромбоцитопенія. При безсимптомній тромбоцитопенії зниження дозиДепакіну звичайно дає можливість досягти регресії тромбоцитопенії, якщо цедозволяє кількість тромбоцитів і контроль епілепсії.
В окремих випадках, особливо при високих дозахДепакіну (вальпроат натрію пригнічує другу стадію агрегації тромбоцитів) -зниження рівня фібриногену або збільшення часу кровотечі, звичайно безпов’язаних з ними клінічних симптомів. Рідко - анемія, макроцитоз і лейкопенія.У поодиноких випадках - панцитопенія.
Випадання волосся, легкий тремор рук і сонливістьмають транзиторний характер і/або залежать від дози препарату.
Васкуліт.
Головний біль.
Рідко - втрата слуху, як оборотна так і необоротна.
Вкрай рідко – нетяжкі периферичні набряки.
Збільшення маси тіла пацієнтів. Оскільки збільшеннямаси тіла є фактором ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників,рекомендується ретельний контроль стану таких хворих.
Аменорея та порушення регулярності менструальногоциклу.
Порушення функції печінки. Існують вкрай рідкіповідомлення про тяжкі та летальні випадки захворювань печінки.
Умови виникнення. При комплексній протисудомнійтерапії групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти до 3 років, хворіна тяжку епілепсію, особливо пов’язану з ушкодженням головного мозку, затримкоюрозумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннямигенетичного походження. У дітей старше 3 років частота таких ускладнень значнозменшується. У переважній більшості випадків виражені реакції з боку печінкиспостерігаються протягом перших 6 місяців лікування (звичайно 2-12 тижнів) восновному при комбінованій терапії.
Можливі ознаки. Рання діагностика базується переважнона клінічному обстеженні хворого. Рекомендується брати до уваги два типисимптомів, які можуть передувати жовтусі, особливо у пацієнтів групи ризику:
неспецифічні симптоми, що звичайно виникаютьраптово: астенія, анорексія, втома, сонливість, що іноді супроводжуютьсяповторюваним блюванням і болем у животі;
рецидив епілептичних нападів незважаючи на правильнопроведене лікування.
Рекомендується повідомити пацієнта (або батьківдитини), що при появі таких симптомів необхідно терміново звернутися до лікаряза консультацією та негайно провести клінічне обстеження, включаючи дослідженняфункції печінки.
Виявлення. До початку та протягом перших 6 місяцівлікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки, особливобілково-синтетичну функцію печінки та протромбіновий індекс. При виявленніаномально низького рівня протромбіну, що особливо супроводжується значнимзниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищенням рівнюбілірубіну та трансаміназ, лікування Депакіном необхідно припинити. Якщосаліцилати були включені до схеми лікування, то їх прийом також припиняють(оскільки саліцилати використовують ті ж шляхи метаболізму, що і Депакін).
Панкреатит. У край рідко спостерігалися тяжкі формипанкреатиту, іноді з летальним кінцем. Маленькі діти піддаються особливомуризику. Факторами ризику можуть бути тяжкі епілептичні напади, ушкодженняголовного мозку або комбінована протиепілептична терапія. Порушення функціїпечінки при панкреатиті підвищує ризик фатального результату.
Запобіжні заходи. Необхідно перевіряти функціюпечінки до початку лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування,особливо у пацієнтів групи ризику.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату,вальпроміду або до будь-якого компоненту препарату.
Гострий гепатит і хронічний гепатит. Тяжкий гепатитв анамнезі пацієнта або його родичів, особливо спричинений лікарськимипрепаратами.
Порфірія печінки.
Комбінація з мефлохіном і звіробоєм.
Непереносимість фруктози, синдром недостатностівсмоктування глюкози та галактози, дефіцит сахарозо-ізомальтази – черезнаявність у складі препарату сахарози та сорбітолу.
Передозування.
При гострому масивному передозуванні звичайноспостерігається кома з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом і пригніченнямдихання. Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної знабряком мозку.
Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включатипромивання шлунка, постійне спостереження за станом серцево-судинної тадихальної систем і підтримку ефективного діурезу. У дуже тяжких випадкахпроводять діаліз.
У випадку масивного передозування можливий летальнийкінец, однак звичайно прогноз передозування сприятливий.
Особливості застосування.
Попередження. Застосування препарату може рідкосупроводжуватися поновленням або розвитком нових типів нападів у хворого, щопов’язано з фармакокінетичними взаємодіями, токсичністю (гепато- абоенцефалопатії) та передозуванням. Оскільки вальпроат натрію в організмі людиниперетворюється у вальпроєву кислоту, не слід застосовувати одночасно іншіпрепарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозуваннявальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).
При лікуванні Депакіном, особливо на початкулікування, може спостерігатися невелике ізольоване і тимчасове підвищення рівняферментів печінки, без клінічних симптомів. У цьому випадку рекомендуєтьсяпровести більш повне лабораторне обстеження хворого (особливо – визначенняпротромбінового індексу), переглянути дозування препарату (за необхідності) іповторити аналізи відповідно до зміни параметрів.
Для дітей до 3 років рекомендується застосуванняДепакіну, після встановлення його ефективності, у вигляді монотерапії черезризик розвитку захворювань печінки або панкреатиту.
Слід уникати одночасного призначення Депакіну ізсаліцилатами дітям до 3 років через ризик розвитку захворювань печінки.
Перед початком лікування і перед хірургічноюоперацією, у випадку спонтанних гематом або кровотеч, рекомендується зробитианаліз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, часкровотечі та коагуляційні тести).
Пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендуєтьсязнижувати дозу препарату відповідно до збільшення концентрації незв’язаноївальпроєвої кислоти в сироватці.
При гострому больовому абдомінальному синдромі ітаких шлунково-кишкових симптомах, як нудота, блювання і/або анорексія,необхідно виключити панкреатит, а у випадку підвищення рівня ферментівпідшлункової залози – відмінити Депакін.
Через ризик виникнення гіперамоніємії нерекомендується застосування Депакіну хворими з дефіцитом ферментівкарбамідного циклу.
У дітей з непоясненими гепатодигестивними симптомами(анорексія, блювання, цитоліз), летаргією або комою в анамнезі, із затримкоюрозумового розвитку або загибелі немовляти або дитини в родині до початкулікування Депакіном необхідно провести дослідження метаболізму, особливо рівняамонію натще та після їди.
Хоча в процесі лікування Депакіном порушення функціїімунної системи виникають виключно рідко, потенційну користь від йогозастосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенніпрепарату хворим на системний червоний вовчак.
Хворих слід попередити про можливе збільшення маситіла на початку лікування і про необхідність вжити заходів, в основномудієтичних, для зведення цього явища до мінімуму.
Вагітність.
Ризик, пов’язаний з епілепсією та протиепілептичнимипрепаратами. При застосуванні будь-яких протиепілептичних препаратів у жінок,хворих на епілепсію, загальна частота уроджених пороків у дітей, народженихними, у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько 3%). Хочазбільшення кількості дітей з уродженими пороками спостерігається призастосуванні комбінованої терапії, дотепер невстановлена відповідна роль власнезахворювання і прийнятих матір’ю препаратів.
Найчастіше зустрічаються такі пороки розвитку, якщілина губи та пороки розвитку серцево-судинної системи.
Раптове переривання протиепілептичного лікуванняможе спричинити погіршання перебігу захворювання матері та призвести до згубнихнаслідків для плоду.
Ризик виникнення пороків розвитку, пов’язаний іззастосуванням Депакіну. В експериментальних дослідженнях на мишах, щурах ікроликах показана тератогенна дія препарату.
У людини застосування Депакіну під часвагітності переважно спричинює порушення розвитку невральної трубки плода:мієломенінгоцеле, щілину хребта та інші, які можуть бути діагностовані припренатальному обстеженні пацієнтки. Частота подібних ускладнень становить 1–2%.
В окремих випадках спостерігалися лицьова дисморфіята пороки розвитку кінцівок (особливо укорочення кінцівок). Частота подібнихускладнень дотепер точно не встановлена.
Не рекомендується застосування Депакіну підчас зачаття. Якщо жінка планує вагітність, необхідно переглянутипротиепілептичне лікування.
Під час вагітності не слід переривати лікуванняДепакіном, якщо воно є ефективним. Рекомендується монотерапія, мінімальноефективну дозу слід розподілити на декілька прийомів.
Обґрунтованість профілактики порушення розвиткуневральної трубки за допомогою фолієвої кислоти дотепер не підтверджена. Тому,незалежно від того, приймає хвора фоліати чи ні, необхідно спеціальнепренатальне обстеження пацієнтки з метою виявлення порушень зарощення невральноїтрубки або інших аномалій розвитку плода протягом перших місяців вагітності.
Ризик для немовляти. У немовлят, матері яких під часвагітності приймали Депакін, можливо виникнення геморагічного синдрому. Цейсиндром, очевидно, не пов’язаний з дефіцитом вітаміну К.
Перед пологами необхідно визначити у вагітноїкількість тромбоцитів, рівень фібриногену та ЧАТЧ (частковий активованийтромбопластичний час). Однак нормальні показники у вагітної не виключаютьаномалію гемостазу у немовляти. Тому немовляті також проводять визначеннякількості тромбоцитів, рівня фібриногену та коагуляційні тести.
Пологова травма може збільшити ризик розвиткукровотечі.
Лактація. Екскреція вальпроату в молоко низька.Дотепер відомий тільки один випадок тромбоцитопенії у тримісячної дитини, якийвиявився після припинення годування груддю.
Немає даних про будь-які виражені несприятливіклінічні симптоми у дітей, які знаходилися на грудному вигодовуванні під часзастосування матір’ю Депакіну. Тому можна розглянути можливість годуваннягруддю під час прийому препарату у вигляді монотерапії, беручи до увагиможливість прояву його побічних ефектів - особливо гематологічних і порушеньфункції печінки.
Вплив на здатність керувати автомобілем і виконуватироботи, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта слід попередити про можливістьвиникнення сонливості, особливо у випадку комбінованої антиконвульсивноїтерапії або комбінації Депакіну з бензодіазепінами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Протипоказані комбінації.
Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів ухворих на епілепсію з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти таконвульсантним ефектом мефлохіну.
Звіробій – ризик зниження концентрації вальпроєвоїкислоти в плазмі та зменшення ефективності препарату.
Комбінації, що не рекомендуються.
Ламотриджин – підвищений ризик тяжких шкірнихреакцій (синдром токсичного некролізу епідермісу). Підвищення концентраціїламотриджину в плазмі через уповільнення його метаболізму в печінці під дієювальпроату. Якщо така комбінація потрібна, необхідно ретельне спостереження запацієнтом.
Комбінації, що потребують особливих застережень призастосуванні.
Карбамазепін – збільшується концентрація активногометаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Концентраціявальпроєвої кислоти в плазмі знижується через посилення її метаболізму впечінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідно клінічнеспостереження за пацієнтом, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти такарбамазепіну в плазмі, перегляд дозування препаратів.
Карбапенеми, монобактами (меропенем, паніпенем,азтреонам, іміпінем) – ризик появи судом через зниження концентраціївальпроєвої кислоти в сироватці. Рекомендується клінічне спостереження запацієнтом, визначення концентрації препаратів у плазмі і, можливо, перегляддозування Депакіну під час лікування антибактеріальним препаратом і після йоговідміни.
Фелбамат – збільшення концентрації вальпроєвоїкислоти в сироватці, ризик передозування препарату.
Фенобарбітал, примідон – збільшення концентраціїфенобарбіталу або примідону в плазмі з появою ознак їх передозування, особливоу дітей; зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення їїметаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Необхідно клінічнеспостереження за пацієнтом протягом 15 перших днів комбінованого лікування танегайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації;визначення рівня препаратів у крові.
Фенітоїн – зміна концентрації фенітоїну в плазмі;загроза зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення їїметаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контрольстану пацієнта, визначення рівня препаратів у плазмі і, можливо, зміна їх доз.
Топірамат – ризик виникнення гіперамоніємії абоенцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом.Необхідний суворий клінічний контроль стану пацієнта для виявлення появиамоніємії протягом першого місяця лікування та з появою симптомів, які вказуютьна її виникнення.
Комбінації, які слід брати до уваги.
Німодипін (перорально та парентерально) – посиленнягіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі(послаблення метаболізму вальпроєвої кислоти).
Інші форми взаємодій.
Пероральні контрацептиви – Депакін не маєферментредукуючого ефекту, тому не знижує ефективності гестопрогестагенів ужінок, які приймають гормональні засоби контрацепції.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місціпри кімнатній температурі (від 15 до 25°С), захищати від прямого сонячногосвітла. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності,зазначеного на упаковці.
Термін придатності – 3 роки; 1 місяць - післярозкриття флакона.