ІНСТРУКЦІЯ
длямедичного застосування препарату
ДЕПАКІНХРОНО 500 мг
(DEPAKINE®CHRONO 500 mg)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: valproic acid - 2-пропілвалеріанова кислота; sodium valproate - натрію 2-пропілпентаноату;
основні фізико-хімічні властивості:майжебілі, довгасті таблетки, вкриті оболонкою, з розподільчою лінією на обох боках,майже без запаху або зі слабким запахом;
склад: 1 таблетка містить 333 мгвальпроату натрію, 145 мг вальпроєвої кислоти;
допоміжні речовини: гіпромелоза 4000 (3000 мПа.с),етилцелюлоза 20мПа.с, кремнію діоксид колоїдний безводний, кремнію діоксидколоїдний гідратований, натрію сахаринат, гіпромелоза (6 мПа.с), макрогол 6000,тальк, титану діоксид, 30% дисперсія поліакрилату.
Форма випуску. Таблетки пролонгованої дії,вкриті оболонкою, ділимі.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні препарати.Код АТС N03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно нацентральну нервову систему. Вальпроат має антиконвульсивні властивості стосовнорізних типів судом у тварин і епілепсій у людей.
В експериментальних і клінічних дослідженнях буловиявлено два механізми антиконвульсивної дії вальпроату:
Перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний зконцентрацією вальпроату в плазмі та мозку;
другий – очевидно, непрямий – ймовірно пов’язаний зметаболітами вальпроату, які залишаються в мозку, або з модифікаціямитрансмітерів, або прямою дією на мембрану. Найбільш ймовірна гіпотеза про те,що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти.Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазуповільно-хвильового сну.
Фармакокінетика. Біодоступність вальпроатунатрію при пероральному застосуванні досягає близько 100%. Об’єм розподілупереважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною. Вальпроат проникає вцереброспінальну рідину та мозок.
Період напіввиведення становить 15–7 годин.
Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці,необхідна для терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л, ця концентраціяколивається в межах 40–100 мг/л. При концентрації вальпроату в сироватці вище200 мг/л необхідно зниження дози препарату.
Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке ізалежить від дози.
Молекулу вальпроату можна діалізувати, алевиводиться тільки її вільна форма (приблизно 10%). Вальпроат натрію переважновиводиться з сечею, після метаболізму глюкурокон’югацією та бета-окислюванням.
На відміну від інших протиепілептичних препаратів,вальпроат не прискорює ні власний катаболізм, ні катаболізм інших речовин,таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти. Це пов’язано звідсутністю індукторного ефекту на ферменти, включно цитохром Р450.
Час напіввиведення приблизно 8–20 годин. У дітейвін, звичайно, коротший.
Властивості Депакіну Хроно. Порівняно з формою,вкритою кишковорозчинною оболонкою, Депакін Хроно (форма уповільненоговивільнення) в еквівалентних дозах характеризується відсутністю часу затримкивсмоктування після прийому; продовженою абсорбцією; аналогічною біодоступністю;пік повної концентрації в плазмі та концентрації вільної речовини (Сmax)нижче (зниження в Сmax становить близько 25%, але з відносностабільною фазою плато від 4 до 14 годин після прийому); у результаті післязастосування двічі на добу однієї і тієї ж дози, коливання концентрацій уплазмі зменшується наполовину; більш лінійною кореляцією між дозами таконцентрацією в плазмі (загальної та вільної речовини).
Показання для застосування. У вигляді монотерапії або вкомбінації з іншими протиепілептичними препаратами для:
лікування генералізованої або фокальної епілепсії,особливо при таких типах нападів: абсанси, міоклонічні, тоніко-клонічні,атонічні, змішані;
а також при фокальній епілепсії: прості абокомбіновані напади, вторинні генералізованні напади, специфічні синдроми(Весту, Леннокса-Гасто).
Лікування та профілактика маніакального синдрому прибіполярних афективних розладах у дорослих.
Спосіб застосування та дози.
Препарат можна застосовувати тільки за призначеннямлікаря.
Препарат призначають дорослим та дітям з масою тілапонад 17 кілограм.
Депакін Хроно – препарат з уповільненим вивільненнямдіючої речовини, що дає змогу знизити максимальну концентрацію діючої речовинив плазмі та забезпечити його більш рівномірну концентрацію протягом доби.
Початкова добова доза препарату становить 10–15мг/кг, потім її підвищують до досягнення оптимальної дози (див. “Початоклікування”).
Середня добова доза становить 20–30 мг/кг. Якщо притакій дозі не спостерігається терапевтичного ефекту, її можна збільшити приретельному контролі стану пацієнта.
Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.
Для дорослих звичайна доза становить 20–30 мг/кг надобу.
Для хворих похилого віку дозу слід встановлюватизалежно від стану хворого.
Щоденну дозу Депакіну Хроно призначають відповідновіку та маси тіла пацієнта, враховуючи індивідуальну чутливість до вальпроату.
Установлено хорошу кореляцію між добовою дозою,концентрацією препарату в сироватці та терапевтичним ефектом: дозу слід встановлюватина основі клінічної відповіді.
Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазміпроводять додатково до клінічного спостереження у випадках, коли не вдаєтьсядосягти адекватного контролю над нападом, або коли є загроза розвитку побічнихефектів. Ефективний рівень вальпроату в плазмі, звичайно, становить 40–100 мг/л(300–700 мкмоль/л).
Застосування. Препарат приймають всередину,переважно під час їди, не розжовуючи таблетки. Добову дозу рекомендуєтьсяприймати в один або два прийоми. Застосування в один прийом можливо при добреконтрольованій епілепсії.
Початок лікування. При заміні кишково-розчинноїформи негайного вивільнення вальпроату, що забезпечувала контроль захворювання,на форму уповільненого вивільнення слід зберігати добову дозу.
Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичнізасоби, заміну їх Депакіном Хроно слід проводити поступово, досягаючиоптимальної дози вальпроату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому залежно відстану хворого, зменшується доза попереднього препарату.
Для пацієнтів, які не приймали інші протиепілептичніпрепарати, дозу Депакіну Хроно слід збільшувати через 2–3 доби, для того, щобдосягти оптимальної дози приблизно протягом тижня.
При необхідності комбінації Депакіну Хроно з іншимипротиепілептичними засобами, їх слід вводити поступово (див. “Взаємодія зіншими лікарськими засобами”).
Побічна дія.
Алергічні реакції, такі як екзантематозні висипання,в окремих випадках – токсичний некроз епідермісу, синдром Стівенса-Джонсона,поліморфна еритема.
Неврологічні розлади: сплутаність свідомості, дужерідко – ступор або летаргія, що може призвести до транзиторної коми. Ці розладиможуть бути ізольованими або пов’язаними з збільшенням частоти нападів під частерапії, їх прояви зменшуються після припинення прийому або при зменшенні дозипрепарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні(особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищення дози Депакіну Хроно.Дуже рідко – оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією. Рідко– оборотний паркінсонізм.
Гастроінтестинальні розлади (нудота, біль у шлунку)часто з’являються на початку лікування у деяких пацієнтів, вони звичайносамостійно минають протягом декількох днів без відміни препарату.
Часто виникає ізольована помірна гіперамоніємія, щоне викликає змін функції печінки та не потребує припинення прийому препарату.При гіперамоніємії, пов’язаній з неврологічними симптомами, необхідне подальшеобстеження хворого.
Тератогенний ризик (див. “Вагітність”).
В окремих випадках, особливо при високих дозахДепакіну Хроно (вальпроат натрію має переважну дію на другу стадію агрегаціїтромбоцитів) – зниження рівня фібриногену або збільшення часу кровотечі,звичайно, без пов’язаних з ними клінічних симптомів.
Гематологічні побічні ефекти: часто – тромбоцитопенія,рідко – анемія, макроцитоз, лейкопенія або панцитопенії.
Випадання волосся, легкий тремор рук і сонливістьмають транзиторний характер і/або залежать від дози препарату.
Васкуліт.
Головний біль.
Збільшення маси тіла пацієнтів. Оскільки збільшеннямаси тіла є причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників,рекомендується ретельне спостереження за такими пацієнтами.
Рідко – втрата слуху як оборотна, так і необоротна(однак її причини та залежність від дії препарату не встановлені).
Оборотний синдром Фанконі, пов’язаний з лікуваннямДепакіном Хроно (механізм розвитку поки невідомий).
Рідко – порушення функції нирок.
В окремих випадках спостерігалися нетяжкіпериферичні набряки.
Аменорея і порушення регулярності менструальногоциклу.
Порушення функції печінки. Існують винятковопоодинокі повідомлення про тяжкі та летальні випадки захворювань печінки приприйомі вальпроату.
Умови виникнення. При комплексній протисудомнійтерапії групу підвищеного ризику розвитку гепатиту становлять немовлята та дітидо 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженням головногомозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративнимизахворюваннями генетичного походження. У дітей старше 3 років частота такихускладнень значно зменшується. У переважній більшості випадків виражені реакціїз боку печінки спостерігаються протягом перших 6 місяців лікування.
Можливі ознаки. Рання діагностика базуєтьсяпереважно на клінічному обстеженні. Особливо необхідно прийняти до увагисимптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:
неспецифічні симптоми, що звичайно з’являютьсяраптово: астенія, анорексія, втома, сонливість, які іноді супроводжуютьсяблюванням та болями в животі, що повторюються;
рецидив епілептичних нападів.
Рекомендується повідомити пацієнту (або батькамдитини), що при появі таких клінічних симптомів необхідно негайно звернутися долікаря за консультацією та негайно провести клінічне обстеження, включаючидослідження функції печінки.
Виявлення. Протягом перших 6 місяців лікуваннянеобхідно періодично перевіряти функцію печінки. До найважливіших належатьтести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки та особливопротромбіновий індекс. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, щоособливо супроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторівзсідання крові, підвищенням рівня білірубіну та трансаміназ, лікуванняДепакіном Хроно необхідно припинити. Якщо саліцилати були включені до схемилікування, з метою застережного заходу їх прийом також припиняють (оскількисаліцилати використовують ті ж шляхи метаболізму, що і Депакін Хроно).
Панкреатит. У винятково поодиноких випадках приприйомі вальпроату спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, який в окремихвипадках призводив до летального кінця. Діти до 3 років належать до групиособливого ризику. Цей ризик знижується зі збільшенням віку. Факторами ризикуможуть бути тяжкі епілептичні напади, неврологічна недостатність або протисудомнатерапія. Розлади печінки при панкреатиті підвищують ризик фатальногорезультату.
Запобіжні заходи. Необхідно перевіряти функціюпечінки до початку лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування,особливо у пацієнтів групи ризику.
Протипоказання. Підвищена чутливість довальпроату натрію. Гострий і хронічний гепатит. Випадки тяжкого гепатиту впацієнта або в його родині, особливо викликані лікарськими препаратами.Порфірія печінки. Комбінація з мефлохіном. Не рекомендується комбінація з ламотриджином.Діти з масою тіла до 17 кілограм. Дітям до 6 років рекомендується застосовуватиіншу лікарську форму препарату із-зі ризику його попадання в дихальні шляхи приковтанні.
Передозування. При гострому масивномупередозуванні звичайно виникає кома з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозомта пригніченням дихання. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії,пов’язаної з набряком мозку.
При дуже високих концентраціях препарату в кровіможуть виникати напади. Можливе підвищення внутрішньочерепного тиску,пов’язаного з набряком мозку.
Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включатипромивання шлунка, що ефективно протягом 10–12 годин після прийому препарату,постійне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної систем і постійнупідтримку ефективного діурезу. У дуже тяжких випадках проводять діаліз.
Є декілька повідомлень про успішне застосуванняналоксону.
У разі масивного передозування можливий летальнийкінець, однак, звичайно, прогноз передозування сприятливий.
Особливості застосування.
Спеціальні попередження. Застосуванняпротиепілептичного препарату може іноді супроводжуватися поновленням аборозвитком нових типів нападів у хворого, незалежно від спонтанних флуктуацій,що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У відношенні Депакіну Хроно,це насамперед стосується модифікації рівнобіжного протиепілептичного лікуванняабо фармакокінетичної взаємодії, токсичності (гепато- або енцефалопатії) тапередозування.
Діюча речовина Депакіну Хроно в організмі людиниперетворюється у вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно іншіпрепарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозуваннявальпроєвої кислоти (наприклад, дивальпроат, вальпромід).
При лікуванні Депакіном Хроно, як й іншимипротиепілептичними препаратами, особливо на початку лікування, можеспостерігатися невелике ізольоване та тимчасове підвищення рівня ферментівпечінки, при відсутності клінічних симптомів. У цьому випадку рекомендуєтьсяпровести більш повне лабораторне обстеження (включаючи, зокрема, визначенняпротромбінового індексу) з тим, щоб при необхідності переглянути дози таповторити аналізи відповідно до зміни параметрів.
Для дітей, молодше 3 років рекомендується застосуваннявальпроату як єдиного лікувального препарату, після встановлення ефективностійого терапевтичної дії, оскільки ці пацієнти становять групу ризику розвиткузахворювань печінки або панкреатиту.
Необхідно уникати одночасного застосування вальпроатуз саліцилатами для лікування дітей, молодше 3 років через ризик розвиткузахворювань печінки.
До початку терапії або хірургічної операції, у разівиникнення спонтанних гематом або кровотеч, рекомендується провести аналізкрові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечіта коагуляційні тести).
У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнутинеобхідність у зменшенні дози. Оскільки контроль концентрації препарату вплазмі може призвести до помилкового висновку, дозу необхідно коригувативідповідно до клінічної відповіді.
При гострому больовому абдомінальному синдромі татаких шлунково-кишкових симптомах, як нудота, блювання і/або анорексія,необхідна негайна медична експертиза. У разі розвитку панкреатиту Депакін Хрононеобхідно відмінити.
При підозрі на дефіцит ферментів карбамідного циклунеобхідно провести метаболічні дослідження до початку лікування ДепакіномХроно, через небезпеку виникнення гіперамоніємії.
У дітей з непоясненими гепатодигестивними симптомами(анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, іззатримкою розумового розвитку, випадків загибелі немовляти або дитини всімейному анамнезі до початку лікування Депакіном Хроно необхідно провестидослідження метаболізму, особливо амоніємії при голодуванні та після прийомуїжі.
Хоча при лікуванні Депакіном Хроно порушення функціїімунної системи спостерігалося винятково рідко, потенційну користь від йогозастосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенніпрепарату пацієнтам, які страждають на системний червоний вовчак.
Пацієнтів слід попередити про можливість збільшеннямаси тіла на початку лікування, та, щоб уникнути цього, необхідно дотримуватисядієти.
Вплив на здатність керувати автомобілем і виконуватиробіти, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта необхідно повідомити пронебезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комбінованої антиконвульсивноїтерапії або комбінації Депакіну Хроно з бензодіазепінами.
Вагітність.
Ризик, пов’язаний з епілепсією та протиепілептичнимипрепаратами. При застосуванні будь-яких протиепілептичних препаратів жінками,хворими на епілепсію, загальна частота вроджених вад у дітей, народжених ними,у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько 3%). Хоча збільшеннякількості дітей з вродженими вадами спостерігається при застосуваннікомбінованої терапії, досі не встановлена відповідна роль власне захворюваннята прийнятих матір’ю препаратів.
Найчастіше спостерігаються вади розвитку: щілинагуби та вади розвитку серцево-судинної системи.
Раптове переривання протиепілептичного лікуванняможе призвести до погіршення захворювання матері та призвести до пагубнихнаслідків для плода.
Ризик виникнення вад розвитку, пов’язаний іззастосуванням Депакіну Хроно. В експериментальних дослідженнях на мишах, щурахі кроликах показана тератогенна дія препарату. Описані випадки лицьовоїдисморфії. Рідко спостерігалися множинні вади розвитку, особливо кінцівок.Частота подібних ефектів на сьогодні точно не встановлена. Разом з цим ДепакінХроно переважно викликає порушення розвитку невральної трубки:мієломенінгоцеле, щілина хребта. Частота подібних ускладнень становить 1–2%. Вокремих випадках спостерігалися лицьова дисморфія та вади розвитку кінцівок(особливо укорочення кінцівок). Частота подібних ускладнень на сьогодні точноне встановлена.
Якщо жінка, яка приймає Депакін Хроно, плануєвагітність, необхідно переглянути показання для протиепілептичного лікування.Рекомендується додаткове призначення фоліатів.
У період вагітності не слід переривати ефективнепротиепілептичне лікування Депакіном Хроно, рекомендується монотерапіямінімальною ефективною дозою, яку розподіляють на декілька прийомів на добу.Крім того, необхідне спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки з метоювиявлення порушень зрощення невральної трубки або інших аномалій розвиткуплода.
Ризик для новонароджених. У новонароджених, матеріяких під час вагітності приймали Депакін Хроно, можливе виникненнягеморагічного синдрому, ймовірно, пов’язаного з гіпофібриногенемією, що,можливо, викликана зниженням коагуляційних факторів. Спостерігаласяафібриногенемія, яка може бути фатальною. Однак цей синдром необхідновідрізняти від зниження вітамін-К-залежних факторів, що виникає призастосуванні фенобарбіталу та інших індукторів ферментів.
Тому у матерів перед пологами, а також уновонароджених необхідно провести аналіз кількості тромбоцитів, рівняфібриногену в сироватці, коагуляційні тести та визначення факторів коагуляції.
Пологова травма може збільшити ризик розвиткукровотечі.
Лактація. Екскреція вальпроату в молоко низька – від1 до 10% рівня в сироватці крові матері. Немає даних про будь-які вираженінесприятливі клінічні симптоми у дітей, які перебували на грудномувигодовуванні під час застосування матір’ю Депакіну Хроно.
Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.
Одночасне застосування Депакіну Хроно з препаратами,які можуть викликати судоми або знижувати судомний поріг залежно від можливогоризику, не рекомендується або протипоказано. До таких препаратів належитьбільшість антидепресантів (трициклічні, інгібітори селективного поглинаннясеротоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, бупріон ітрамадол.
Протипоказані комбінації.
Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів ухворих на епілепсію з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти таконвульсантним ефектом мефлохіну.
Комбінації, що не рекомендуються.
Ламотриджин – підвищений ризик тяжких шкірнихреакцій (синдром токсичного некролізу епідермісу). Підвищення концентраціїламотриджину в плазмі через уповільнення його метаболізму в печінці під дієювальпроату. Якщо така комбінація потрібна, необхідне ретельне спостереження запацієнтом.
Комбінації, що вимагають особливих застережень призастосуванні.
Карбамазепін – збільшується концентрація активного метаболітукарбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Концентраціявальпроєвої кислоти в плазмі знижується через посилення її метаболізму впечінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідно клінічнеспостереження за пацієнтом, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти такарбамазепіну в плазмі, перегляд дозування препаратів.
Карбапенеми, монобактами (меропенем, паніпенем,азтреонам, іміпінем) – загроза появи судом через зниження концентраціївальпроєвої кислоти в сироватці. Рекомендується клінічне спостереження запацієнтом, визначення концентрації препаратів у плазмі і, можливо, перегляддозування Депакіну Хроно під час лікування антибактеріальним препаратом і післяйого відміни.
Фенобарбітал, примідон – збільшення концентраціїфенобарбіталу або примідону в плазмі з появою ознак їх передозування, особливоу дітей; зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення їїметаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Необхідно клінічнеспостереження за пацієнтом протягом 15 перших днів комбінованого лікування танегайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації;визначення рівня препаратів у крові.
Фенітоїн – зміна концентрації фенітоїну в плазмі;загроза зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення їїметаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контроль застаном пацієнта, визначення рівня препаратів у плазмі і, можливо, зміна їх доз.
Топірамат – загроза виникнення гіперамоніємії абоенцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом.Необхідний суворий клінічний контроль за станом пацієнта для виявлення появиамоніємії протягом першого місяця лікування та з появою симптомів, які вказуютьна її виникнення.
Комбінації, які слід брати до уваги.
Німодипін (перорально та парентерально) – посиленнягіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі(послаблення метаболізму вальпроєвої кислоти).
Інші форми взаємодій.
Пероральні контрацептиви – вальпроат не маєфермент-редукуючого ефекту, тому не знижує ефективності гестопрогестагенів ужінок, які приймають гормональні засоби контрацепції.
Умови та термін зберігання. Зберігати у захисній упаковці,у сухому та недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (15–25°С).Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного наупаковці.
Термін придатності – 3 роки.