Состав и форма выпуска
Депакин
| Сироп для приема внутрь | 100 мл |
| вальпроат натрия | 5,764 г |
| вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат; пропилпарагидроксибензоат; сахароза; раствор сорбита 70%; глицерин; ароматизатор искусственный — вишня; кислота соляная концентрированная; едкий натр; вода очищенная | |
во флаконах по 150 мл; в коробке 1 флакон в комплекте с дозировочной ложкой.
| Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций | 1 фл. |
| вальпроат натрия | 400 мг |
| растворитель: вода для инъекций — q.s. | |
во флаконах по 4 мл, в комплекте с растворителем в ампулах по 4 мл; в коробке 4 комплекта.
Депакин энтерик 300
| Таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике | 1 табл. (425 мг) |
| вальпроат натрия | 300 мг |
| вспомогательные вещества: | |
| ядро (массой 335 мг): повидон К90 — 8 мг; кальция силикат гидратированный — 15 мг; тальк — 9 мг; магния стеарат — 3 мг | |
| пленочная оболочка №1: сополимер метакриловой кислоты — метилметакрилата (1:1) — прибл. 19,63 мг; тальк — прибл. 19,63 мг; Opaspray белый К1-7000 — прибл. 16,82 мг; диэтилфталат — прибл. 3,92 мг | |
| пленочная оболочка №2: ацетофталат целлюлозы — прибл. 20 мг; диэтилфталат — прибл. 5 мг | |
| пленочная оболочка №3: ацетофталат целлюлозы — прибл. 3,22 мг; диэтилфталат — прибл. 0,81 мг; Opaspray белый К1-7000 — прибл. 0,97 мг | |
в блистере 10 шт.; в коробке 10 блистеров.
Описание лекарственной формы
Депакин, сироп: прозрачная, светло-желтая сиропообразная жидкость, с запахом вишни.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоэпилептическое.
Фармакокинетика
Биодоступность — около 100%. Объем распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. Концентрация вальпроата в спинно-мозговой жидкости близка к свободной концентрации в плазме. Депакин проникает через плаценту, экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях (1–10% от общей концентрации в сыворотке). Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3–4 дня) при пероральном применении; при в/в введении равновесная концентрация может быть достигнута в течение нескольких минут, а затем поддерживается в/в инфузией. Депакин хорошо связывается с белками плазмы; связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. Препарат выводится с помощью диализа, но только в свободной форме (примерно 10%). В отличие от других противоэпилептических препаратов, Депакин не влияет на ферменты, включая цитохром P450, в связи с чем не изменяет метаболизм других ЛС. T1/2 — 8–20 ч; у детей — короче. Депакин преимущественно выводится с мочой после метаболизма путем глюкуронирования и бета-окисления.
Фармакодинамика
Противоэпилептический препарат широкого спектра действия. Обладает центральным миорелаксирующим и седативным свойствами. Улучшает психическое состояние и настроение больных.
Депакин действует преимущественно на ЦНС, проявляя противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий (генерализованных и фокальных формах).
Основной механизм его действия, по-видимому, связан с повышением содержания ГАМК в ЦНС, в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга.
Показания
Генерализованная или фокальная эпилепсия, особенно при следующих типах припадков: миоклонические, тонико-клонические, атонические, смешанные.
Фокальная эпилепсия: простые или более сложные припадки, вторичные генерализованные припадки.
Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).
Противопоказания
Депакин — порошок лиофилизированный, Депакин энтерик 300: индивидуальная непереносимость вальпроата натрия, острый гепатит, хронический гепатит, случаи тяжелого гепатита у пациента или в его семье, особенно вызванные лекарственными препаратами, нарушения функций поджелудочной железы, тромбоцитопения, геморрагический диатез, печеночная порфирия, детский возраст до 3 лет.
Депакин — сироп: повышенная чувствительность к вальпроату натрия, острый гепатит, хронический гепатит, печеночная порфирия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Общий риск возникновения пороков развития у плода при приеме вальпроатов в I триместре беременности не выше, чем при приеме других противоэпилептических препаратов. Описаны случаи лицевой дисморфии.
Наблюдались редкие случаи множественных пороков развития, особенно конечностей.
Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Наряду с этим вальпроат натрия преимущественно вызывает нарушение развития эмбриональной нервной трубки: миеломенингоцеле, spina bifida. Частота подобных осложнений — 1–2%.
В связи с этим препарат не рекомендуется принимать в I триместре беременности.
Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания к назначению противоэпилептической терапии; рекомендуется рассмотреть вопрос о дополнительном введении препаратов фолиевой кислоты.
Назначение препарата во время беременности возможно в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение препаратами вальпроевой кислоты, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия.
Риск для новорожденного
Были описаны отдельные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали во время беременности вальпроат натрия. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией; также была описана афибриногенемия, которая может приводить к летальному исходу. Гипофибриногенемия в данном случае, возможно, связана со снижением уровня коагуляционных факторов. Однако, этот синдром необходимо отличать от снижения уровня витамин К-зависимых факторов, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов.
Поэтому у новорожденных следует исследовать коагулограмму, оценивать количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме, время кровотечения и время свертывания крови.
Лактация
Вальпроаты в незначительном количестве выделяются с грудным молоком, концентрация вальпроевой кислоты в молоке составляет 1–10% от ее уровня в сыворотке крови. До настоящего времени у детей (матери которых получали Депакин), получавших материнское молоко, которые находились под наблюдением в неонатальном периоде, не наблюдалось каких-либо выраженных неблагоприятных клинических проявлений. Тем не менее, грудное вскармливание не рекомендуется.
Побочные действия
Описаны редкие случаи дисфункции печени, тератогенный риск (см. «Беременность»).
Неврологические расстройства: спутанность сознания, атаксия, тремор, сонливость, летаргия, кома. Наиболее часто такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Описаны очень редкие случаи деменции.
У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, понос, анорексия, боли в желудке), которые обычно проходят самостоятельно в течение нескольких дней без отмены препарата.
Имеются довольно частые сообщения о временных и/или зависящих от дозы побочных эффектах: выпадение волос, сонливость.
Гематологические побочные эффекты: описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает подавляющим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. «Беременность»).
Часто — тромбоцитопения, редко — анемия, лейкоцитопения или панцитопения.
Описаны редкие случаи панкреатитов, иногда приводящих к летальному исходу, васкулитов.
Может часто встречаться изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, что не требует отмены препарата.
Имеются также сообщения об увеличении массы тела пациентов, аменорее и нарушении регулярности менструального цикла.
Описаны редкие случаи потери слуха, как обратимой, так и необратимой, однако ее причины и зависимость от действия препарата не установлены.
При применении вальпроата могут наблюдаться кожные аллергические реакции, такие как экзантематозная сыпь, крапивница, ангионевротический отек. В исключительно редких случаях описано возникновение токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, полиформной эритемы.
Имеются отдельные сообщения об обратимом синдроме Фанкони, связанном с лечением вальпроатом.
Взаимодействие
Депакин может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как антипсихотические средства, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины.
Фенобарбитал. Депакин увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме крови.
Примидон. Депакин увеличивает концентрацию примидона в плазме крови.
Фенитоин. Депакин изменяет общую концентрацию фенитоина в плазме. Более того, Депакин увеличивает количество свободной формы фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота замещает фенитоин в связи с белками плазмы и уменьшает его катаболизм в печени).
Карбамазепин. Вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина.
Ламотриджин. Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджина и увеличивать его период полувыведения.
Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности последнего.
Противоэпилептические препараты, обладающие фермент-индуцирующим действием (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) уменьшают концентрацию вальпроата в сыворотке.
С другой стороны, комбинация фелбамата и вальпроата может увеличивать концентрацию вальпроата в сыворотке.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызывать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут иметь место эпилептические припадки.
В случае одновременного использования вальпроата и препаратов, прочно связывающихся с белками крови (ацетилсалициловая кислота), концентрация свободного вальпроата в сыворотке может увеличиться.
В случае совместного применения с витамин-K-зависимыми антикоагулянтами должен проводиться строгий контроль протромбинового индекса.
Уровень вальпроата в сыворотке может увеличиться (как результат уменьшения метаболизма в печени) в случае одновременного использования с циметидином или эритромицином.
Панипенем/меропенем: снижение уровня вальпроевой кислоты в крови наблюдали при комбинации препарата с антибиотиками панипенемом или меропенемом.
Вальпроат обычно не обладает фермент-индуцирующим действием; как следствие, вальпроат не уменьшает эффективность эстрогенпрогестагенных пероральных гормональных контрацептивов.
Передозировка
Симптомы: кома с гипотонией мышц, гипорефлексия, миоз, угнетение дыхания; судорожные припадки (при очень высоких концентрациях). Описаны случаи повышения внутричерепного давления, связанного с отеком мозга.
Лечение: промывание желудка (при пероральном приеме, не позже 10–12 ч), прием активированного угля, обеспечение осмотического диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем, гемодиализ.
Способ применения и дозы
Депакин
Сироп. Внутрь (1 двусторонняя дозировочная ложка сиропа содержит вальпроата натрия 100 или 200 мг). Начальная дневная доза — 10–15 мг/кг, затем дозы постепенно увеличивают до оптимальных концентраций.
Обычно оптимальная доза — 20–30 мг/кг. Однако, если припадки не прекращаются, дозу можно адекватно увеличить; необходим тщательный мониторинг пациентов, получающих дозы выше 50 мг/кг.
Детям обычная доза — приблизительно 30 мг/кг в день.
Взрослым — 20–30 мг/кг в день.
Депакин сироп может назначаться дважды в сутки.
Порошок лиофилизированный. В/в струйно — 0,4–0,8 г или в/в капельно — из расчета 0,025 г/кг в течение 24; 36 или 48 ч. При необходимости перехода на в/в введение после приема внутрь первая доза для в/в введения составляет 0,5–1 мг/кг через 4–6 ч после последнего приема внутрь.
Готовить раствор следует непосредственно перед использованием, а инфузионные растворы, содержащие Депакин, должны быть использованы в течение суток. Неиспользованные порции раствора следует уничтожить.
Депакин для в/в введения может вводиться прямой медленной в/в инъекцией или в инфузионном растворе с использованием отдельной системы вливания (если вливаются и другие препараты).
Показана физико-химическая совместимость препарата со следующими растворами:
физиологический раствор соли, 0,9 г на 100 мл,
глюкоза, 5 г на 100 мл,
глюкоза, 10 г на 100 мл,
глюкоза, 20 г на 100 мл,
глюкоза, 30 г на 100 мл,
глюкоза-соль, т.е. 2,5 г глюкозы + 0,45 г NaCl на 100 мл,
натрия бикарбонат, 0,14 г на 100 мл,
трометамол 3,66 г + 0,172 г NaCl на 100 мл, в концентрации 400 мг Депакина в 500 мл каждого из этих растворов (за исключением трометамола: 250 мл).
Депакин энтерик 300
Внутрь, во время или сразу после еды, не разжевывая. Начальная дневная доза при массе тела более 25 кг — обычно 10–15 мг/кг, затем дозы постепенно увеличивают на 5–10 мг/кг в неделю. Максимальная доза — 30 мг/кг/сут (доза может быть увеличена под контролем за концентрацией в плазме крови до 60 мг/кг/сут). Взрослым — в начальной дозе 300 мг 2 раза в день с постепенным увеличением на 200 мг/сут с 3-х дневным интервалом до достижения клинического эффекта (обычно до 1000–1600 мг/сут, иногда до 2600 мг/сут). Детям при массе тела менее 25 кг средняя суточная доза — 20–30 мг/кг, максимальная суточная доза — 50 мг/кг.
Препарат Депакин Энтерик может назначаться дважды в сутки.
Меры предосторожности
С осторожностью назначают детям, особенно до 3 лет (наибольший риск гепатотоксичности), женщинам детородного возраста (обязательна надежная контрацепция). Во время лечения следует исключить прием алкоголя.
Проводить определение функции печени до начала лечения (см. «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы риска (см. «Особые указания»).
При лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться изолированное и временное повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови, особенно в начале лечения.
Перед началом терапии или хирургической операцией, в случае спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. «Побочное действие»).
У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшения дозы. Дозировку следует корректировать в соответствии с клиническим ответом (см. «Фармакокинетика»).
Хотя в процессе лечения Депакином были отмечены лишь исключительно редкие нарушения функций иммунной системы, следует взвесить возможные преимущества назначения препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой, по сравнению с потенциальным риском.
При остром болевом абдоминальном синдроме рекомендуется до проведения хирургической операции исследовать уровень ферментов поджелудочной железы, поскольку имеются сообщения о редких случаях панкреатита.
Если есть подозрение на дефицит ферментов карбамидного цикла, до начала лечения следует провести соответствующее лабораторное исследование.
Больного следует поставить в известность об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной противосудорожной терапии (см. «Взаимодействие»).
Следует соблюдать осторожность при выполнении работы, требующей быстроты психомоторной реакции.
Особые указания
При неустановленной корреляции между дневной дозой, концентрацией вальпроата в сыворотке и терапевтическим эффектом, оптимальную дозу следует определять в зависимости от клинических результатов. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови можно рассматривать как дополнительный критерий, когда только клинические не позволяют достичь адекватного контроля, или когда проявляются побочные эффекты. Эффективный уровень Депакина по данным источников обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Нарушение функции печени
Условия возникновения
Группу риска составляют пациенты, получающие комплексную противосудорожную терапию, группу повышенного риска — младенцы и дети до 3 лет. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и далее постепенно снижается с увеличением возраста.
В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдали в течение первых 6 мес лечения.
Возможные признаки
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. Должны быть приняты во внимание симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска (см. «Условия возникновения»).
Неспецифические симптомы, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, обычно появляются внезапно, иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе.
Рецидив эпилептических припадков.
Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что развитие таких клинических симптомов должно явиться причиной немедленной консультации, которая, кроме клинического обследования, должна включать безотлагательное исследование функции печени.
Диагностика
В начале и в течение первых 6 мес лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Наиболее важны анализы, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. В случае аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным понижением уровня фибриногена и других факторов свертывания крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение Депакином должно быть приостановлено.
В качестве меры предосторожности следует прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку они используют те же пути метаболизма.
Срок годности
3 года
Условия хранения
Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре ниже 25 °C.