ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МІКОБУТИН

(MYCOBUTIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: rifabutin;4-дезоксо-3,4-[2-спіро-(N-ізобутил-4-піперидил)-2,5-дигідро-1Н-імідазо]-рифампіцинS;

основні фізико-хімічні властивості: тверді, непрозорі желатинові капсуличервоно-коричневого кольору, що містять фіолетовий порошок;

склад: 1 капсула містить рифабутину (LM427) 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магніюстеарат, сілікагель.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протитуберкульозні засоби. Антибіотики. Код АТС J04AB04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Мікобутин (Рифабутин) пригнічуєДНК-залежну РНК-полімеразу в чутливих штамах прокаріотичних організмів(Escherichia coli та Bacillus subtilis), але не діє на клітини ссавців.Препарат пригнічує включення тимідіну в ДНК рифампіцин-резистентних M.tuberculosis, що свідчить про те, що препарат також пригнічує і синтез ДНК, чимможна пояснити його активність проти рифампіцин-резистентних організмів.Рифабутин in vitro виявляв високу активність відносно лабораторних штамів іклінічно виділених культур M.tuberculosis. Дослідження in vitro показали, щовід однієї третини до половини штамів M.tuberculosis, які мають резистентністьдо рифампіцину, є чутливими до рифабутину, що вказує на неповну перехреснурезистентність між двома цими антибіотиками. Активність рифабутину in vivo вразі експериментальної інфекції M.tuberculosis була в 10 разів вища заактивність рифампіцину, що відповідає даним, отриманим in vitro.

Було виявлено, що рифабутин активний також і відносно нетуберкульозних(атипових) бактерій, включаючи M. Avium-intracellulare (MAC) як in vitro, так ів разі експериментальної інфекції, викликаної цим патогеном у мишей зіндукованим імунодефіцитом. Спектр рифабутину включає Грам-позитивні іГрам-негативні бактерії.

Фармакокінетика. У людини рифабутин швидко абсорбується, максимальнаконцентрація препарату в плазмі (С_max) досягається приблизно через 2– 4 години після прийому внутрішньо. Рівень препарату в плазмі підтримуєтьсявище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для M.tuberculosis до 30 годин змоменту прийому. Як було показано на здорових добровольцях, при одноразовомуприйомі 300, 450 і 600 мг препарату фармакокінетика рифабутину мала лінійнийхарактер, при цьому С_max визначається в діапазоні 0,4 – 0,7 мкг/мл.Рифабутин широко розподіляється у різних органа, за винятком мозку. Зокрема,концентрація рифабутину в легеневій тканині, жовчному міхурі та стінці кишкилюдини через 24 години після прийому у 5 – 10 разів перевищувала концентраціюпрепарату в плазмі крові.

Здатність рифабутину проникати всередину клітин дуже висока, на щовказує співвідношення внутрішньоклітинної до позаклітинної концентрації, щодорівнює у людини 9 для нейтрофілів і 15 для моноцитів. Високавнутрішньоклітинна концентрація відіграє, очевидно, ключову роль у забезпеченнівисокої ефективності рифабутину проти внутрішньоклітинних патогенів, таких якмікобактерії.

Рифабутин та його метаболіти виводяться, в основному, з сечею. Періоднапіввиведення рифабутину у людини становить приблизно 35 – 40 годин.

Показання для застосування. Мікобутин показаний для: профілактикиінфекцій, які спричинені Mycobacterium avium-внутрішньоклітинним комплексом(МАС-інфекції), у пацієнтів з імунодепресією з кількістю CD4-лімфоцитів 200/мклі менше; симптоматичного лікування дисемінованої інфекції, яка спричинена M.Avium, у пацієнтів зі СНІДом; лікування легеневого туберкульозу, як хронічногорезистентного, так і вперше діагностованого.

Спосіб застосування та дози. Мікобутин може призначатися перорально один раз надобу, незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Мікобутину вигляді монотерапії:

профілактикаМАС-інфекції у пацієнтів з імунодепресією: 300 мг (2 капсули) 1 раз на добу.

Мікобутину комбінації з іншими препаратами:

принетуберкульозній мікобактеріальній інфекції: 450 - 600 мг (3 - 4 капсули) 1 разна добу протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву;

прилікуванні МА-комплексу, коли Мікобутин призначається в комбінації зкларитроміцином, доза Мікобутину може бути зменшена до 300 мг 1 раз на добупісля першого місяця лікування;

прилегеневому туберкульозі: 150 мг (одна капсула) протягом 6 - 9 місяців чипротягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву. Доза може бутизбільшена до 300 – 450 мг (2 – 3 капсули) 1 раз на добу для пацієнтів, якіраніше отримували протитуберкульозні препарати.

Особи похилого віку:

Длялюдей похилого віку не передбачається ніяких змін дозування.

Побічна дія. Враховуючи той факт, що Мікобутин у дослідженняхчасто призначається у складі комбінованої терапії, часто виявляється неможливимвстановити причинно-наслідковий зв’язок у виникненні побічних ефектів. Побічніефекти, про які згадується найчастіше, і які розташовані за частотою в порядкузменшення, були: травний тракт: нудота, блювання, підвищення рівнів активностіпечінкових ферментів, жовтяниця; кровотворна система: лейкопенія,тромбоцитопенія і анемія; опорно рухова система: артралгія, міалгія.

Також можуть відмічатисяпропасниця, висип і у поодиноких випадках інші реакції гіперчутливості, такі якеозинофілія, бронхоспазм і шок. Крім того, при призначенні Мікобутинувідмічався оборотний увеїт, ступінь тяжкості якого варіював від легкого дотяжкого. У деяких ВІЛ-позитивних дітей, які отримували Мікобутин як компонентмедикаментозної профілактики МА-комплексу, під час огляду офтальмологомспостерігалися відкладення на рогівці ока. Ці відкладення були дрібні, майжепрозорі, асимптоматичні і не порушували зір.

Протипоказання. Мікобутин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістюдо рифабутину або інших рифампіцинів (в тому числі рифампіцину) в анамнезі.

У зв’язку з недостатнімклінічним досвідом застосування у вагітних, матерів-годувальниць і дітейМікобутин не повинен застосовуватися у цих груп хворих.

Передозування. При передозуванні слід зробити промивання шлунка ізастосувати діуретики. Показане проведення симптоматичного лікування. Дози вищіза 1000 мг/добу, що застосовуються протягом тривалого часу, можуть призвести дорозвитку увеїту. При розвитку увеїту пацієнту необхідно проконсультуватися вофтальмолога і при необхідності тимчасово припинити терапію Мікобутином.

Особливості застосування. Мікобутин може забарвлювати сечу, шкіру і виділенняв червонувато-оранжевий колір. Пацієнтам, які приймають Мікобутин, не слідносити контактні лінзи (лінзи, особливо м’які, можуть забарвлюватися). У разінезначних порушень функції печінки і нирок дозу можна не змінювати. Мікобутинповинен застосовуватися з обережністю у разі тяжкої печінкової недостатності.Незначні і помірні порушення функції нирок не потребують корекції дози. Тяжкіпорушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв.) потребуютьзниження дози на 50%.

Під час лікування рекомендується періодично контролювати кількістьлейкоцитів, тромбоцитів і активність печінкових ферментів.

При призначенні Мікобутину в поєднанні з кларитроміцином добову дозуМікобутину необхідно зменшити до 300 мг у зв’язку зі зростанням концентраціїМікобутину в плазмі. Із-за можливості розвитку увеїту пацієнти повинніперебувати під постійним наглядом лікаря, коли Мікобутин призначається у поєднанніз кларитроміцином (або іншими макролідами) і/або флюконазолом (чи аналогічнимисполуками). Ризик виникнення увеїту знижується, якщо Мікобутин застосовуєтьсяяк монотерапія в дозі 300 мг для профілактики МАС-інфекції, і підвищується,коли Мікобутин застосовується у комбінації з кларитроміцином і в більш високихдозах. Можлива роль флюконазолу (та аналогічних сполук) у підвищенні ризикурозвитку увеїту не встановлена. Увеїт не відмічався у пацієнтів, які отримувалиМікобутин (150 – 600 мг/день) для лікування легеневого туберкульозу в поєднанніз іншими препаратами.

Мальадсорбція. Зменшення кислотності середовища шлунка, що викликанепрогресуванням ВІЛ-інфекції, може спричиняти мальабсорбцію деяких препаратів,які застосовуються для лікування ВІЛ-позитивних пацієнтів (напр., рифампіцин,ізоніазид). Вивчення рівня сироваткової концентрації медикаментів у хворих наСНІД з різною тяжкістю цього захворювання (на основі кількості CD4-лімфоцитів),показало, що всмоктування Мікобутину не зменшується при прогресуванніВІЛ-інфекції.

Повідомлень про вплив на здатність керувати автомобілем і роботу змеханізмами немає.

Вагітність і лактація. Мікобутин не можна призначативагітним і матерям-годувальницям.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Було показано, що Мікобутин індукує ферментисімейства цитохрому Р450 ІІІА і тим самим може впливати на фармакокінетикулікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами. При одночасномупризначенні з Мікобутином може бути необхідним збільшення дози таких лікарськихзасобів. Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне призначеннямедикаментів, які пригнічують діяльність цитохрому Р450 ІІІА, може спричинитизбільшення рівня циркулюючого рифабутину. В таблиці 1 наведено інформацію провзаємодію рифабутину з деякими медикаментами. Клінічна доцільність врахуваннятаких процесів взаємодії повинна ґрунтуватися на досвіді застосуванняпрепарату, тяжкості перебігу хвороби, медикаментозному профілі пацієнта тавиваженості ризику чи користі застосування певних медикаментозних комбінацій.Хоча рифабутин та рифампіцин мають подібну структуру, їх фізико-хімічнівластивості (напр., іонізація чи коефіцієнт розподілу) вказують на доситьвідмінні біорозподіл та вплив на ферменти сімейства цитохрому Р450.Ензим-індукуючі властивості рифабутину є менш вираженими (у 2 - 3 рази), ніжвластивості рифампіцину. Однак клінічні прояви взаємодії цих препаратіввиражені незначно, що зумовлено їх сумісною дією.

Таблиця 1.

Взаємодія Мікобутину (рифабутину) з деякими медикаментами

*AUC – крива залежності концентрації препарату від часу виділення.

**Сmax – максимальна концентрація в сироватці.

Умови та термін зберігання. Зберігати у темному, сухому, недоступномудля дітей місці, при температурі не вище 25 ºС.

Термін придатності - 3 роки.