ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МІКОБУТИН

(MYCOBUTIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: rifabutin;4-дезоксо-3,4-[2-спіро-(N-ізобутил-4-піперидил)-2,5-дигідро-1Н-імідазо]-рифампіцинS;

основні фізико-хімічні властивості: тверді, непрозорі желатинові капсуличервоно-коричневого кольору, що містять фіолетовий порошок;

склад: 1 капсула містить рифабутину (LM427) 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат,магнію стеарат, сілікагель.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протитуберкульозні засоби. Антибіотики. Код АТС J04AB04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Мікобутин (Рифабутин)пригнічує ДНК-залежну РНК-полімеразу в чутливих штамах прокаріотичнихорганізмів (Escherichia coli та Bacillus subtilis), але не діє наклітини ссавців. Препарат пригнічує включення тимідіну в ДНКрифампіцин-резистентних M. tuberculosis, що свідчить про те, що препараттакож пригнічує і синтез ДНК, чим можна пояснити його активність протирифампіцин-резистентних організмів. Рифабутин in vitro виявляв високуактивність відносно лабораторних штамів і клінічно виділених культур M.tuberculosis.Дослідження in vitro показали, що від однієї третини до половини штамів M.tuberculosis,які мають резистентність до рифампіцину, є чутливими до рифабутину, щовказує на неповну перехресну резистентність між двома цими антибіотиками.Активність рифабутину in vivo в разі експериментальної інфекції M.tuberculosisбула в 10 разів вища за активність рифампіцину, що відповідає даним, отриманим invitro.

Було виявлено, що рифабутин активний також і відносно нетуберкульозних(атипових) бактерій, включаючи M. Avium-intracellulare (MAC) як invitro, так і в разі експериментальної інфекції, викликаної цим патогеном умишей з індукованим імунодефіцитом. Спектр рифабутину включає Грам-позитивні іГрам-негативні бактерії.

Фармакокінетика. У людини рифабутин швидко абсорбується,максимальна концентрація препарату в плазмі (С_max) досягається приблизночерез 2 – 4 години після прийому внутрішньо. Рівень препарату в плазміпідтримується вище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для M.tuberculosisдо 30 годин з моменту прийому. Як було показано на здорових добровольцях,при одноразовому прийомі 300, 450 і 600 мг препарату фармакокінетика рифабутинумала лінійний характер, при цьому С_max визначається в діапазоні 0,4– 0,7 мкг/мл. Рифабутин широко розподіляється у різних органа, за виняткоммозку. Зокрема, концентрація рифабутину в легеневій тканині, жовчному міхурі тастінці кишки людини через 24 години після прийому у 5 – 10 разів перевищувалаконцентрацію препарату в плазмі крові.

Здатність рифабутину проникати всередину клітин дуже висока, на щовказує співвідношення внутрішньоклітинної до позаклітинної концентрації, щодорівнює у людини 9 для нейтрофілів і 15 для моноцитів. Високавнутрішньоклітинна концентрація відіграє, очевидно, ключову роль у забезпеченнівисокої ефективності рифабутину проти внутрішньоклітинних патогенів, таких якмікобактерії.

Рифабутин та його метаболіти виводяться, в основному, з сечею. Періоднапіввиведення рифабутину у людини становить приблизно 35 – 40 годин.

Показання для застосування. Мікобутин показаний для: профілактикиінфекцій, які спричинені Mycobacterium avium-внутрішньоклітиннимкомплексом (МАС-інфекції), у пацієнтів з імунодепресією з кількістюCD4-лімфоцитів 200/мкл і менше; симптоматичного лікування дисемінованоїінфекції, яка спричинена M. Avium, у пацієнтів зі СНІДом; лікуваннялегеневого туберкульозу, як хронічного резистентного, так і впершедіагностованого.

Спосіб застосування та дози. Мікобутин може призначатися перорально один раз на добу,незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Мікобутину вигляді монотерапії:

профілактикаМАС-інфекції у пацієнтів з імунодепресією: 300 мг (2 капсули) 1 раз на добу.

Мікобутину комбінації з іншими препаратами:

принетуберкульозній мікобактеріальній інфекції: 450 - 600 мг (3 - 4 капсули) 1 разна добу протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву;

прилікуванні МА-комплексу, коли Мікобутин призначається в комбінації зкларитроміцином, доза Мікобутину може бути зменшена до 300 мг 1 раз на добупісля першого місяця лікування;

прилегеневому туберкульозі: 150 мг (одна капсула) протягом 6 - 9 місяців чи протягом6 місяців з моменту отримання негативного посіву. Доза може бути збільшена до300 – 450 мг (2 – 3 капсули) 1 раз на добу для пацієнтів, які раніше отримувалипротитуберкульозні препарати.

Особи похилоговіку:

Длялюдей похилого віку не передбачається ніяких змін дозування.

Побічна дія. Враховуючи той факт, що Мікобутин у дослідженняхчасто призначається у складі комбінованої терапії, часто виявляється неможливимвстановити причинно-наслідковий зв’язок у виникненні побічних ефектів. Побічніефекти, про які згадується найчастіше, і які розташовані за частотою в порядкузменшення, були: травний тракт: нудота, блювання, підвищення рівнівактивності печінкових ферментів, жовтяниця; кровотворна система:лейкопенія, тромбоцитопенія і анемія; опорно рухова система: артралгія,міалгія.

Також можуть відмічатисяпропасниця, висип і у поодиноких випадках інші реакції гіперчутливості, такі якеозинофілія, бронхоспазм і шок. Крім того, при призначенні Мікобутинувідмічався оборотний увеїт, ступінь тяжкості якого варіював від легкого дотяжкого. У деяких ВІЛ-позитивних дітей, які отримували Мікобутин як компонентмедикаментозної профілактики МА-комплексу, під час огляду офтальмологомспостерігалися відкладення на рогівці ока. Ці відкладення були дрібні, майжепрозорі, асимптоматичні і не порушували зір.

Протипоказання. Мікобутин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістюдо рифабутину або інших рифампіцинів (в тому числі рифампіцину) в анамнезі.

У зв’язку з недостатнімклінічним досвідом застосування у вагітних, матерів-годувальниць і дітейМікобутин не повинен застосовуватися у цих груп хворих.

Передозування. При передозуванні слід зробити промивання шлунка ізастосувати діуретики. Показане проведення симптоматичного лікування. Дози вищіза 1000 мг/добу, що застосовуються протягом тривалого часу, можуть призвести дорозвитку увеїту. При розвитку увеїту пацієнту необхідно проконсультуватися вофтальмолога і при необхідності тимчасово припинити терапію Мікобутином.

Особливості застосування. Мікобутин може забарвлювати сечу, шкіру і виділенняв червонувато-оранжевий колір. Пацієнтам, які приймають Мікобутин, не слідносити контактні лінзи (лінзи, особливо м’які, можуть забарвлюватися). У разінезначних порушень функції печінки і нирок дозу можна не змінювати. Мікобутинповинен застосовуватися з обережністю у разі тяжкої печінкової недостатності.Незначні і помірні порушення функції нирок не потребують корекції дози. Тяжкіпорушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв.) потребують зниженнядози на 50%.

Під час лікування рекомендується періодично контролювати кількістьлейкоцитів, тромбоцитів і активність печінкових ферментів.

При призначенні Мікобутину в поєднанні з кларитроміцином добову дозуМікобутину необхідно зменшити до 300 мг у зв’язку зі зростанням концентраціїМікобутину в плазмі. Із-за можливості розвитку увеїту пацієнти повинніперебувати під постійним наглядом лікаря, коли Мікобутин призначається упоєднанні з кларитроміцином (або іншими макролідами) і/або флюконазолом (чианалогічними сполуками). Ризик виникнення увеїту знижується, якщо Мікобутинзастосовується як монотерапія в дозі 300 мг для профілактики МАС-інфекції, іпідвищується, коли Мікобутин застосовується у комбінації з кларитроміцином і вбільш високих дозах. Можлива роль флюконазолу (та аналогічних сполук) упідвищенні ризику розвитку увеїту не встановлена. Увеїт не відмічався упацієнтів, які отримували Мікобутин (150 – 600 мг/день) для лікуваннялегеневого туберкульозу в поєднанні з іншими препаратами.

Мальадсорбція. Зменшення кислотності середовища шлунка, щовикликане прогресуванням ВІЛ-інфекції, може спричиняти мальабсорбцію деякихпрепаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-позитивних пацієнтів (напр.,рифампіцин, ізоніазид). Вивчення рівня сироваткової концентрації медикаментів ухворих на СНІД з різною тяжкістю цього захворювання (на основі кількостіCD4-лімфоцитів), показало, що всмоктування Мікобутину не зменшується припрогресуванні ВІЛ-інфекції.

Повідомлень про вплив на здатність керувати автомобілем і роботу змеханізмами немає.

Вагітністьі лактація. Мікобутинне можна призначати вагітним і матерям-годувальницям.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Було показано, що Мікобутин індукує ферментисімейства цитохрому Р450 ІІІА і тим самим може впливати на фармакокінетикулікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами. При одночасномупризначенні з Мікобутином може бути необхідним збільшення дози таких лікарськихзасобів. Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне призначення медикаментів,які пригнічують діяльність цитохрому Р450 ІІІА, може спричинити збільшеннярівня циркулюючого рифабутину. В таблиці 1 наведено інформацію про взаємодіюрифабутину з деякими медикаментами. Клінічна доцільність врахування такихпроцесів взаємодії повинна ґрунтуватися на досвіді застосування препарату,тяжкості перебігу хвороби, медикаментозному профілі пацієнта та виваженостіризику чи користі застосування певних медикаментозних комбінацій. Хочарифабутин та рифампіцин мають подібну структуру, їх фізико-хімічні властивості(напр., іонізація чи коефіцієнт розподілу) вказують на досить відміннібіорозподіл та вплив на ферменти сімейства цитохрому Р450. Ензим-індукуючівластивості рифабутину є менш вираженими (у 2 - 3 рази), ніж властивостірифампіцину. Однак клінічні прояви взаємодії цих препаратів виражені незначно,що зумовлено їх сумісною дією.

Таблиця 1.

Взаємодія Мікобутину (рифабутину) з деякими медикаментами

*AUC – крива залежності концентрації препарату від часу виділення.

**Сmax – максимальна концентрація в сироватці.

Умови та термін зберігання. Зберігати у темному, сухому,недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 ºС.

Термін придатності - 2 роки.