ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату:
Ламіктал™
(Lamictal™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ламотриджин;6-(2,3-дихлорфеніл-1,2,4-триазин-3,5-діамін;
основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовта, у формі еліпса таблетка звідбитком GSEC7 на одному боці та 25 – на іншому (для 25 мг таблетки), звідбитком GSEE1 на одному боці та 50 – на іншому (для 50 мг таблетки), звідбитком GSEE5 на одному боці та 100 – на іншому (для 100 мг таблетки);
склад: 1 таблетка містить ламотриджину 25 мг, 50 мг або 100 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна,повідон, натрію крохмальгліколят, заліза оксид жовтий, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТС N03AX09.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ламотриджин - це протисудомний препарат, механізм дії якого пов''язанийз блокуванням вольтажзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейроніву фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату(амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).
Фармакокінетика.
Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зшлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі досягаєтьсяприблизно через 2,5 години.
Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом єN-глюкуронід. У середньому період напіввиведення у дорослих становить 29 годин.Ламіктал має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином увигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно зі сечею. Удітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.
Показання для застосування.
Епілепсія
Дорослі та діти старше 12 років: монотерапія та додаткова терапіяепілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючитоніко-клонічні напади, а також напади, пов''язані із синдромом Леннокса –Гасто.
Діти від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальнихі генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади,пов''язані із синдромом Леннокса – Гасто.
Лікування починається з додаткової терапії і після досягнення контролюнападів допоміжні препарати можна відмінити і продовжити монотерапіюЛамікталом.
Монотерапія типових малих епілептичних нападів.
Біполярні розлади ( дорослі 18 років і старше)
Ламіктал показаний для запобігання випадкам емоційних порушень(депресія, манія, гіпоманія, змішані стани) у хворих з біполярним розладом.
Спосіб застосування та дози.
Епілепсія
При монотерапії
Дорослі та діти старше 12 років(див. Таблицю 1)
Початкова доза Ламікталу становить 25 мг 1 раз на день протягом 2тижнів, потім приймають 50 мг/добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшомудозу підвищують на 50 -100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальногоефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100 - 200 мг/добу в 1 або 2 прийоми.Для деяких пацієнтів може знадобитись доза 500 мг/добу.
Діти від 2 до12 років (див. Таблицю 2)
Початкова доза Ламікталу для лікування типових малих епілептичнихнападів становить 0,3 мг/кг/маси тіла/добу в 1 або 2 прийоми на добу протягом 2тижнів, потім приймають 0,6 мг/кг/маси тіла/добу в 1 або 2 прийоми на добупротягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищують на 0,6 мг/кг кожні1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює1 - 15 мг/кг/добу в 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитисьбільша доза.
У зв''язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшогопідвищення дози не повинні перевищуватись.
При комбінованій терапії
Дорослі та діти старше 12 років(див. Таблицю 1)
Для пацієнтів, які приймають вальпроат (сам по собі або з іншимипротиепілептичними препаратами), початкова доза Ламікталу становить 25 мг черездень протягом 2 тижнів, потім - по 25 мг кожний день протягом наступних 2тижнів. Після цього доза повинна збільшуватись (максимально на 25 – 50 мг/добу)кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайнапідтримуюча доза дорівнює 100 - 200 мг/добу в 1 або 2 прийоми.
Пацієнти, які приймають інші протиепілептичні препарати або іншіпрепарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину, в сполученні з іншимипротиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію):початкова доза Ламікталу становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, уподальшому – 100 мг/добу у 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім доза повинназбільшуватись (максимально на 100 мг) кожні 1 – 2 тижні до досягненняоптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 200 -400 мг/добу в 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитись доза 700мг/добу.
Для пацієнтів, які приймають окскарбазепін без будь-яких іншихіндукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, початкова доза Ламікталустановить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз надобу протягом наступних 2 тижнів. Після цього доза повинна збільшуватись(максимально на 50 – 100 мг/добу) кожні 1 – 2 тижні до досягнення оптимальноготерапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100 - 200 мг/ добу в1 або 2 прийоми.
Таблиця 1. Рекомендована схема лікування епілепсіїдля дорослих і дітей старше 12 років
| Режим лікування
| 1-й та 2-й тиждень
| 3-й та 4-й тиждень
| Підтримуюча доза
|
| Монотерапія
| 25 мг/добу
(1 прийом)
| 50 мг/добу
(1 прийом)
| 100 - 200 мг/добу
(в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50 – 100 мг кожні 1–2 тижні
|
| Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати
| 12,5 мг/добу
(прийом по
25 мг через день)
| 25 мг/добу
(1 прийом)
| 100 - 200 мг/добу
(в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 25 – 50 мг кожні 1 – 2 тижні
|
| Комбінована терапія без вальпроату натрію
| Ця схема лікування повинна застосовуватися
- з фенітоїном,
- з карбамазепіном,
- з фенобарбіталом,
- з примідоном
або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.
| 50 мг/добу
(1 прийом)
| 100 мг/добу
( 2 прийоми)
| 200 - 400 мг/добу
(в 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 100 мг кожні
1 – 2 тижні
|
| Разом з окскарбазепіном без індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину
| 25 мг/день
(1 прийом)
| 50 мг/день
(1 прийом)
| 100 - 200 мг/день
(в 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50 – 100 мг кожні 1–2 тижні
|
Пацієнтам, які приймаютьпротиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома,рекомендуєтсья застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, якіприймають ламотриджин з вальпроатом.
У зв''язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшогозбільшення дози не повинні перевищуватись.
Діти від 2 до 12 років (див.Таблицю 2)
Діти, які отримують вальпроат натрію у сполученні з іншимипротиепілептичними препаратами або без них: початкова доза Ламікталу становить0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кгмаси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі доза повинназбільшуватись (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1 – 2 тижні додосягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза дорівнює 1 – 5мг/кг маси тіла в 1 або 2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).
Діти, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати,індуктори глюкуронізації ламотриджину, в сполученні з іншими протиепілептичнимипрепаратами або без них (за винятком вальпроату натрію): початкова дозаЛамікталу становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу в 2 прийоми протягом 2 тижнів,потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозаповинна збільшуватись (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1 – 2 тижні додосягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча дозадорівнює 5-15 мг/кг маси тіла на добу в 2 прийоми (максимально 400 мг/добу).
Діти, які приймають окскарбазепін без будь-яких інших індукторів чиінгібіторів глюкуронізації ламотриджину: початкова доза Ламікталу становить 0,3мг/кг маси тіла на добу в 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому – 0,6мг/кг маси тіла на добу в 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Післяцього доза повинна збільшуватись (максимально на 0,6 мг/кг) кожні 1 – 2 тижнідо досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча дозадорівнює 1-10 мг/кг на добу в 1 або 2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/ добу.
Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масутіла дитини.
Таблиця 2. Рекомендована схема лікування епілепсіїдля дітей від 2 до 12 років
(загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)
| Режим лікування
| 1-й та 2-й тиждень
| 3-й та 4-й тиждень
| Підтримуюча доза
|
| Монотерапія типових малих епілептичних нападів
| 0,3 мг/кг
(1-2 прийоми)
| 0,6 мг/кг
(1-2 прийоми)
| 1-10 мг/кг
(в 1 або 2 прийоми)
досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1 – 2 тижні,
максимум –
200 мг/добу
|
| Комбінована терапія з вальпроатом натрію незважаючи
на інші супутні препарати
| 0,15 мг/кг*
(1 прийом)
| 0,3 мг/кг
(1 прийом)
| 1-5 мг/кг
(в 1 або 2 прийоми)
досягається поступовим збільшенням дози по 0,3 мг/кг кожні 1 – 2 тижні,
максимум –
200 мг/добу
|
| Комбінована терапія без вальпроату натрію
| Ця схема лікування повинна застосовуватися
- з фенітоїном,
- з карбамазепіном,
- з фенобарбіталом,
- з примідоном.
або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.
| 0,6 мг/кг
( 2 прийоми)
| 1,2 мг/кг
( 2 прийоми)
| 5-15 мг/кг
(в 2 прийоми)
досягається поступовим збільшенням дози по 1,2 мг/кг кожні 1 – 2 тижні,
максимум –
400 мг/добу
|
| Разом з окскарбазепіном без індукторів чи інгібіторів глюкуронізації ламотриджину
| 0,3 мг/кг
(1-2 прийоми)
| 0,6 мг/кг
(1-2 прийоми)
| 1-10 мг/кг
(в 1-2 прийоми)
досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1 – 2 тижні,
максимум –
200 мг/добу
|
*У разі наявності реєстраціїтаблеток Ламікталу у дозі 2 мг, за необхідності прийому розрахованої добовоїдози в 1-2 мг дозволяється прийом 2 мг Ламікталу через день протягом 2 першихтижнів. Якщо підрахована доза менше 1 мг, приймати Ламіктал не рекомендується.
*У разі наявності реєстраціїтаблеток Ламікталу в дозі 5 мг, за необхідності прийому розрахованої дози у2,5-5 мг дозволяється прийом 5 мг Ламікталу через день протягом 2 першихтижнів. Якщо підрахована доза менше 2,5 мг, приймати Ламіктал нерекомендується.
Дітям, які приймаютьпротиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома,рекомендуєтсья застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, якіприймають ламотриджин з вальпроатом.
У зв''язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшогопідвищення дози не повинні перевищуватись.
Слід мати на увазі, що у разі відсутності таблеток Ламікталу в дозі 2мг, правильно розпочати лікування дітей з масою тіла менше 17 кг неможливо.
Діти до 2 років
Достатня інформація щодо застосування Ламікталу для лікування дітей до2 років відсутня.
Загальні рекомендації для лікування епілепсії
При відміні супутніх протиепілептичних препаратів для досягненнямонотерапії ламотриджином або при додатковому призначенні іншихпротиепілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід мати на увазіефект, що може виникнути при цьому на фармакокінетику ламотриджину.
Біполярні розлади
Дорослі (18 років і старше)
У зв''язку з ризиком виникнення висипу початкова доза та темп подальшогопідвищення дози не повинні перевищуватись.
Слід дотримуватись наведеного нижче перехідного режиму застосування.Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючоїстабілізаційної дози протягом 6 тижнів (див. Таблицю 3), після чого іншіпсихотропні та/або протиепілептичні препарати можуть бути відмінені у разіклінічної доцільності (див. Таблицю 4).
Таблиця 3. Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину длядосягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікування дорослих (18років і старше) з біполярними розладами
| Режим лікування
| 1-2-й тиждень
| 3-4-й тиждень
| 5-й тиждень
| Стабілізаційна доза*
(6-й тиждень)
|
| а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом
| 12,5 мг
(25 мг через день)
| 25 мг
(1 раз на добу)
| 50 мг
(1 раз на добу або у 2 прийоми)
| 100 мг
(1 раз на добу або у 2 прийоми)
(максимальна добова доза 200 мг)
|
| б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат.
Ця схема лікування повинна застосовуватися
- з фенітоїном,
- з карбамазепіном,
- з фенобарбіталом,
- з примідоном
або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину
| 50 мг
(1 раз на добу)
| 100 мг
( у 2 прийоми)
| 200 мг
( у 2 прийоми)
| 300 мг на 6-й тиждень, підвищуючи до 400 мг/день у разі необхідності на 7-й тиждень
(у 2 прийоми)
|
| в) Монотерапія ламотриджином
або
додаткова терапія у пацієнтів, які приймають літій, бупропіон, оланзапін, окскарбазепін або інші препарати, які незначною мірою індукують чи інгібують глюкуронізацію ламотриджину
| 25 мг
(1 раз на добу)
| 50 мг
(1 раз на добу або у 2 прийоми)
| 100 мг
( 1 раз на добу або у 2 прийоми)
| 200 мг
( від 100 до 400 мг)
(1 раз на добу або у 2 прийоми)
|
Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати зневідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схемунарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.
*Стабілізаційнадоза може бути змінена залежно від клінічної відповіді.
а) Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації, наприклад звальпроатом.
Початковою дозою для пацієнтів, що приймають як супутню терапію такіінгібітори глюкуронізації, як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тижнів,потім 50 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Доза повинна бути збільшена до 50мг на добу (в 1 або 2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягненняоптимальної відповіді є 100 мг на добу (в 1 або 2 прийоми). Однак доза можебути збільшена до максимальної 200 мг/добу, залежно від клінічної відповіді.
б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину упацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Ця схема лікуванняповинна застосовуватись з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом,примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.
Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукуютьглюкуронізацію ламортиджину і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добупротягом 2 тижнів, потім 100 мг/добу (розділена на 2 прийоми) наступні 2 тижні.Доза повинна бути збільшена до 200 мг/добу (у 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозаможе бути збільшена до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою длядосягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (у 2 прийоми), що може бутипризначена з 7-го тижня.
в) Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, якіприймають літію карбонат, бупропіон, оланзапін, окскарбазепін або іншіпрепарати, що незначною мірою індукують чи інгібують глюкуронізацію ламотриджину.
Початковою дозою для пацієнтів, які приймають літій, бупропіон,оланзапін, окскарбазепін і не приймають індуктори чи інгібітори глюкуронізаціїламотриджину, або при монотерапії ламотриджином є 25 мг 1 раз на добу протягом2 тижнів, потім 50 мг/добу (в 1 або 2 прийоми) наступні 2 тижні. Доза повиннабути збільшена до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягненняоптимальної відповіді є 200 мг/добу (в 1 або 2 прийоми), однак під часклінічних іспитів застосовувались дози 100 - 400 мг.
По досягненню необхідної підтримуючої стабілізаційної дози іншіпсихотропні препарати можуть бути відмінені згідно з наведеною нижче схемою.(див. Таблицю 4).
Таблиця 4. Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах зподальшою відміною супутніх психотропних або протиепілептичних засобів
| Режим лікування
| 1-й тижень
| 2-й тиждень
| з 3-го тижня*
|
| а) З подальшою відміною інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, напр. вальпроату
| Подвоїти стабілізаційну дозу, не перевищуючи 100 мг/тиждень, наприклад стабілізаційна доза 100 мг на добу буде збільшена 1-го тижня до 200 мг/добу
| Підтримувати цю дозу 200 мг/добу (розділену на 2 прийоми)
|
| б) З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від дози.
Ця схема лікування повинна застосовуватися - з фенітоїном
- з карбамазепіном,
- з фенобарбіталом,
- з примідоном
або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину
| 400 мг
| 300 мг
| 200 мг
|
| 300 мг
| 225 мг
| 150 мг
|
| 200 мг
| 150 мг
| 100 мг
|
| в) З подальшою відміною інших психотропних або протиепілептичних засобів пацієнтам, які не приймають препарати, що незначною мірою індукують чи інгібують глюкуронізацію ламотриджину (включаючи літій, бупропіон, оланзапін, окскарбазепін)
| Підтримувати дозу, отриману при підвищенні дози ( 200 мг/добу), розділену на 2 прийоми
( 100 – 400 мг)
|
*Доза може бути збільшена за необхідності до 400 мг/добу.
Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати зневідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режимлікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.
а) З подальшою відміною інгібіторів глюкуронізації ламотриджину,наприклад вальпроату
Необхідна стабілізаційна доза ламотриджину повинна бути подвоєна ізберігатись на цьому рівні після відміни вальпроату.
б) З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежновід дози. Ця схема лікування повинна застосовуватися з фенітоїном,карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторамиглюкуронізації ламотриджину.
Доза ламотриджину повинна бути поступово зменшена протягом 3 тижнівпісля відміни препаратів, що індукують глюкуронізацію.
с) З подальшою відміною інших психотропних або протиепілептичнихзасобів, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином незначна, наприкладлітію, бупропіону, оланзапіну, окскарбазепіну.
Повинна зберігатись доза, досягнута після режиму її підвищення.
Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом придодатковому призначенні інших препаратів
Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні іншихпрепаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів,може бути рекомендована нижченаведена схема (Таблиця 5).
Таблиця 5. Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярнимрозладом при додатковому призначенні інших препаратів
| Режим лікування
| Стабілізаційна доза ламотриджину (мг/добу)
| 1-й тиждень
| 2-й тиждень
| з 3-го тижня
|
| Додаткове призначення інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату, залежно від дози ламотриджину
| 200 мг
| 100 мг
| Підримувати цю дозу
( 100 мг/добу)
|
| 300 мг
| 150 мг
| Підримувати цю дозу
( 150 мг/добу)
|
| 400 мг
| 200 мг
| Підримувати цю дозу
( 200 мг/добу)
|
| Додаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину, залежно від дози.
Ця схема лікування повинна застосовуватися
- з фенітоїном,
- з карбамазепіном,
- фенобарбіталом,
- примідоном
або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину
| 200 мг
| 200 мг
| 300 мг
| 400 мг
|
| 150 мг
| 150 мг
| 225 мг
| 300 мг
|
| 100 мг
| 100 мг
| 150 мг
| 200 мг
|
| Додаткове призначення інших психотропних або протиепілептичних препаратів, клініко- фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином незначна, наприклад літію, бупропіону, оланзапіну, окскарбазепіну.
| Підтримувати дозу, досягнуту після режиму підвищення дози (200 мг/добу)
(100 - 400 мг)
|
Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати зневідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режимлікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.
Відміна ламотриджину пацієнтам з біполярними розладами
Не відмічалось півищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічнихреакцій після раптової відміни препарату, порівнюючи з плацебо. Тому припинятиприйом препарату можна одразу, без поступового зменшення дози.
Діти ( до 18 років)
Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікуванняпацієнтів з біполярним розладом цієї вікової групи не вивчалась, томурекомендації щодо режиму дозування не можуть бути надані.
Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів
Жінки, які приймають гормональні контрацептиви
а) Початок лікування ламотриджином у пацієнтів, які вже приймаютьгормональні контрацептиви.
Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вноситикорективи до схеми збільшення дози ламотриджину у разі прийому лишегормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшують за рекомендованоюсхемою у випадках, коли ламотриджин приймається з інгібітором глюкуронізаціїламотриджину (наприклад з вальпроатом) або з індуктором глюкуронізаціїламотриджину (наприклад з карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом,примідоном або рифампіцином) або ламотриджин додається за відсутностіівальпроату, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбітону, примідону чи рифампіцину.
б) Початок курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів,які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індукториглюкуронізації ламотриджину:
Підтримуючу дозу ламотриджину, можливо, треба буде збільшити у два разивідповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування.
в) Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами упацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймаютьіндуктори глюкуронізації ламотриджину.
Підтримуючу дозу ламотриджину, можливо, треба буде зменшити до 50%відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування.
Хворі похилого віку (старше 65 років)
Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковійгрупі не відрізняється від такої у пацієнтів середнього віку.
Печінкова недостатність
Початкова доза, збільшення дози та підтримуюча доза повинні бутизменшені загалом на 50% у пацієнтів з помірною та на 75% - з тяжкою печінковоюнедостатністю. Збільшення дози та підтримуюча доза коригуються згідно з клінічнимефектом.
Ниркова недостатність
При призначенні хворим з нирковою недостатністю слід дотримуватисьобережності. При лікуванні хворих з термінальною стадією ниркової недостатностіпочаткова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі антиепілептичноголікування, при лікуванні хворих із значною нирковою недостатністю слідзменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.
Повторний початок лікування
Коли пацієнту, який перервав лікування, призначається повторний початоклікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози,тому що існує ризик виникнення висипу у зв’язку з високою початковою дозою таперевищенням рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більшийінтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділитирежиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал післяприпинення прийому ламотриджину перевищив у п’ять разів час напіввиведення,дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози відповідно з існуючою схемою.
Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, якщолікування було припинено у зв’язку з появою висипу внаслідок попередньоголікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторногопризначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування таможливий ризик.
Побічна дія.
Базуючись на наявних даних, побічна дія розділена на 2 підрозділи,специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак для оцінки загальногопрофілю безпеки препарату слід брати до уваги обидва.
Для оцінки частоти виникнення побічної дії використовувалась такакласифікація:
дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), не часто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10000).
Епілепсія
Шкіра та підшкірні тканини
При монотерапії Ламікталом
Дуже часто: шкірний висип.
Рідко: синдром Стівенса – Джонсона.
Дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз.
При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень комбінованоголікування Ламікталом шкірний висип спостерігався у 10% хворих, що приймалиламотриджин, та у 5% хворих, що приймали плацебо. Висип був причиною відмінипрепарату у 2% хворих. Шкірний висип мав макуло-папульозний характер, частішевиникав протягом 8 тижнів від початку лікування та зникав після відміниламотриджину.
Зрідка повідомлялось про виникнення тяжких життєво небезпечних шкірнихреакцій, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальнийнекроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів видужує після відмінипрепарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у дуже рідких випадкахці синдроми призводили до смерті.
Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов''язанийз високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схемизбільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуваннямвальпроату.
Також повідомлялось, що шкірний висип є частиною синдромугіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами(див. “Імунна система”).
Кров і лімфатична система
Дуже рідко: гематологічні відхилення, що включають нейтропенію,лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію таагранулоцитоз.
Гематологічні відхилення можуть бути як пов’язані, так і не пов’язанііз синдромом гіперчутливості.
Імунна система
Дуже рідко: синдром гіперчутливості, включаючи такі симптоми, якгарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функціїпечінки, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганноїнедостатності.
Також повідомлялось про висип як частину синдрому гіперчутливості, якийсупроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку,лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки.Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити додисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганноїнедостатності. Важливо відмітити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад,гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірного висипу.За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, за відсутностіінших причин, відмінити прийом Ламікталу.
Психічні порушення
Часто: дратівливість.
Не часто: агресивність.
Дуже рідко: тик, галюцинації та сплутаність свідомості.
Нервова система
Під час монотерапії за даними клінічних іспитів
Дуже часто: головний біль.
Часто: сонливість, безсоння, запаморочення, тремор.
Не часто: атаксія.
За іншими клінічними даними
Дуже часто: головний біль, запаморочення.
Часто: ністагм, тремор, атаксія, сонливість, безсоння.
Дуже рідко: тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади,загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшеннячастоти нападів.
Описано, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму упацієнтів з існуючою хворобою Паркінсона, є окремі повідомлення проекстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих з цією патологією.
Очі
Дуже часто: диплопія, завіса перед очима.
Рідко: кон’юнктивіт.
Шлунково-кишковий тракт
Під час монотерапії за даними клінічних іспитів
Часто: нудота, блювання та діарея..
Гепатобіліарна система
Дуже рідко: підвищення показників функціональних печінкових тестів,порушення функції печінки, печінкова недостатність.
Порушення функції печінки звичайно зустрічається у зв’язку з реакціямигіперчутливості, але описані окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості.
Кістково-м’язова система та сполучні тканини
Дуже рідко: вівчакоподібні реакції.
Загальні розлади
Часто: стомлюваність.
Біполярні розлади
Шкіра та підшкірні тканини
Дуже часто: шкірний висип.
Рідко: синдром Стівенса – Джонсона.
За даними клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), ухворих з біполярним розладом шкірний висип спостерігався у 14% пацієнтів, якілікувались ламотриджином. Тоді як у контрольованих дослідженнях шкірний висипспостерігався у 9% хворих, які лікувались ламотриджином, порівняно з 8% хворих,які приймали плацебо.
Нервова система
Дуже часто: головний біль.
Часто: тривожне збудження, сонливість, запаморочення.
Кістково-м’язова система та сполучні тканини
Часто: артралгія.
Загальні розлади
Часто: біль, біль у спині.
Протипоказання.
Ламіктал протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю доламотриджину або будь-якого іншого компонента препарату.
Передозування.
Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, щоу 10 – 20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), симптомами якогобули атаксія, ністагм, порушення свідомості та кома.
У випадку передозування пацієнт повинен бути госпіталізований дляпроведення відповідної підтримуючої терапії. За необхідності слід провестипромивання шлунка.
Особливості застосування.
Спеціальні застереження
Шкірний висип
Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином можевиникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипу. В більшості випадків висипє помірним і проходить без лікування, однак повідомлялось про виникнення тяжкихшкірних реакцій, що потребували госпіталізації та відміни Ламікталу. До нихналежали випадки потенційно загрожуючого життю висипу, такого як синдромСтівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.
У дорослих, які брали участь у дослідженнях із застосуванням сучаснихрекомендацій з дозування Ламікталу, частота тяжкого шкірного висипу становитьприблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадківдіагностувався синдром Стівенса – Джонсона (1 на 1 000).
Частота тяжкого шкірного висипу у хворих з біполярним розладомстановить 1 на 1 000.
У дітей ризик виникнення серйозного шкірного висипу вищий, ніж удорослих.
За даними досліджень, частота випадків висипу, що призводили догоспіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.
У дітей перші ознаки шкірного висипу можуть бути помилково сприйняті заінфекцію, тому лікарі повинні приділити увагу можливості розвитку побічноїреакції на препарат у дітей в яких виникає висип і гарячка протягом перших 8тижнів терапії.
Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов''язанийз високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схемизбільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуваннямвальпроату.,
При появі висипу на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого,так і дитину) та відмінити прийом Ламікталу, якщо немає доказів, що шкірнийвисип не пов''язаний з прийомом препарату. Рекомендується повторно не починатилікування ламотриджином коли лікування було припинено через появу висипувнаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенніпитання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікуванукористь від лікування та можливий ризик.
Також повідомлялось, що шкірний висип є частиною синдромугіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, щовключають гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушенняфункції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка можепризводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові таполіорганної недостатності. Важливо відмітити, що ранні ознаки гіперчутливості(наприклад гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутностішкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянутита, за відсутності інших причин, відмінити прийом Ламікталу.
Гормональні контрацептиви
Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину
Були отримані дані, що комбінація “етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг” збільшує виведення ламотриджину приблизно у два рази,що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину. Можливо, треба буде збільшити(шляхом титрації) підтримуючу дозу ламотриджину (в два рази) для отриманнямаксимального терапевтичного ефекту. У жінок, які ще не приймають препарати -індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви(з тижневою перервою між курсами), може спостерігатись поступове тимчасовепідвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення будебільшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневоїперерви. Тому жінки, які починають приймати пероральні контрацептиви абозакінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні постійнознаходитись під наглядом лікаря.
Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не булививчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивостіламотриджину.
Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів
За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, в якомубрали участь 16 здорових добровольців, були виявлені незначне збільшеннявиведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючогогормонів у сироватці у випадку, коли ламотриджин застосовувався разом згормональними контрацептивами (комбінація “етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрель150 мкг”). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можнавідкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймаютьламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниженняефективності останніх. Тому пацієнти повинні своєчасно повідомляти про зміни уменструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.
Дигідрофолатредуктаза
Ламіктал є слабим інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при триваломузастосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при триваломузастосуванні Ламікталу не відбувалося будь-яких суттєвих змін кількостігемоглобіну, середнього об''єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці таеритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5років.
Ниркова недостатність
У дослідженнях одноразової дози в пацієнтів з термінальними стадіяминиркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі суттєво незмінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому прилікуванні пацієнтів з ураженнями печінки необхідно дотримуватися обережності.
Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин
Ламіктал не повинен призначатись пацієнтам, які вже лікуються будь-якиміншим препаратом, що містить ламотриджин.
Епілепсія
Різка відміна Ламікталу, як і інших протиепілептичних засобів, можеспровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли станпацієнта вимагає різкої відміни препарату (як, наприклад, при появі висипу),дозу Ламікталу слід зменшувати поступово, не менш 2 тижнів.
За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть мати наслідкомрабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованоговнутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним кінцем. Аналогічнівипадки можливі і на фоні лікування Ламікталом.
Біполярні розлади
При біполярних розладах існує ризик виникнення суїцидних спроб ухворих, тому пацієнти з групи ризику повинні бути під ретельним наглядом підчас терапії препаратом.
Фертильність
Застосування Ламікталу в репродуктивних дослідженнях на тваринах непорушувало фертильності. Даних про вплив Ламікталу на фертильність у людейнемає.
Тератогенність
Ламіктал є слабим інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існуєризик уроджених вад плода людини, якщо жінки під час вагітності лікуєтьсяінгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Ламікталуна тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявилитератогенного ефекту.
Вагітність
Були отримані постмаркетиногові дані дослідження, в якому брали участьбільше 1 000 жінок, що отримували монотерапію ламотриджином у першому триместрівагітності. Ці дані не підтвердили припущення про підвищення ризику виникненнябільшості уроджених дефектів у порівнянні з такими у іншого населення. Данихпро використання ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробитивисновок про ризик виникнення вад розвитку.
Як і інші препарати, Ламіктал призначається під час вагітності тільки увипадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плоду.
Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівеньламотриждину і/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівняламотриджину під час вагітності. Тому вагітні, які приймають ламотриджин,повинні постійно знаходитись під наглядом лікаря.
Лактація
Інформація щодо застосування ламотриджину під час лактації обмежена.
Попередні даніпоказують, що ламотриджин проникає у грудне молоко в концентрації, яка досягає40 – 60% від концентрації в плазмі. У невеликої кількості грудних дітей, матеріяких отримували Ламіктал, рівень ламотриджину в сироватці крові досягав рівнів,при яких був можливий фармакологічний ефект. Тому користь від годування груддюповинна бути порівняна з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.
Здатністькерувати автомобілем та іншими механізмами
За даними 2іспитів на волонтерах, було виявлено, що ефект ламотриджину на координаціюзору, рух очей, управління тілом і суб’єктивний седативний ефект невідрізняється від такого у плацебо. При прийомі ламотриджину повідомлялось провипадки запаморочення та диплопії, тому пацієнти повинні спочатку оцінитивласну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермоавтомобіля або керувати іншими механізмами.
Епілепсія
Сліддодержуватись обережності перед тим, як сідати за кермо автомобіля, оскількиможлива індивідуальна реакція на будь-який протиепілептичний препарат.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Було встановлено, що глюкуронілтранфераза - це фермент, який відповідаєза метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинитиклінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, щоберуть участь у метаболізмі ліків, і малоймовірно, що може виникнути взаємодіяміж ламотриджином і ліками, які метаболізуються цитохромними Р450 ферментами.Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не маєзначних клінічних наслідків.
Таблиця 6. Вплив інших ліків на глюкуронізацію ламотриджину
| Ліки, які значно пригнічують глюкуронізацію ламотриджину
| Ліки, які значно індукують глюкуронізацію ламотриджину
| Ліки, які не пригнічують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину
|
| Вальпроат
| Карбамазепін
Фенітоїн
Примідон
Фенобарбітал
Рифампіцин
Комбінація* “етинілестрадіол/левоноргестрель”
| Літій
Бупропіон
Оланзапін
Окскарбазепін
|
* Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати невивчались, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивостіламотриджину.
Взаємодія з протиепілептичними препаратами
Вальпроат, який індукує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізмламотриджину і збільшує середній період напівжиття приблизно в два рази.
Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін,фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, пригнічуютьметаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.
Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи,що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, упацієнтів, що отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явищазвичайно минають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявленопри дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну на здорових дорослих добровольцях,але зменшення дози вивчено не було.
Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичнихпрепаратів у плазмі, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливаєна концентрацію в плазмі супутніх протиепілептичних засобів. Результати дослідженьin vitro показали, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати зїх зв’язків з білками.
У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які приймали дозуламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1 200 мг, окскарбазепін не змінювавметаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізмокскарбазепіну.
Взаємодія з іншими психотропними речовинами
При одночасному застосуванні 100 мг/день ламотриджину та2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на день протягом 6 днів 20пацієнтами, фармакокінетика літію не змінилась.
Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значущоговпливу на фармакокінетику ламотриджину у дослідженні на 12 пацієнтах, лишепризвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.
У дослідженні на здорових дорослих добровольцях 15 мг оланзапінузменшували площу під кривою “концентрція-час” та Cmax ламотриджину усередньому на 24% та 20% відповідно. Такий високий ефект у клінічній практицізустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетикуоланзапіну.
Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболітуламотриджину, N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою може мати впливамітриптилін, бупропіон, хлоназепам, флюоксетин, галоперидол або лоразепам. Заданими вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини, можнавважати, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуютьсяголовним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів такождають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можутьвплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.
Взаємодія з гормональними контрацептивами
Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину
У дослідженні за участі 16 жінок-добровольців, які приймали таблетку зкомбінацією “етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг”, було поміченозбільшення виведення ламотриджину приблизно в два рази, що, у свою чергу,спричинило зменшення площі під кривою “концентрація-час” та Cmax ламотриджинуу середньому на 52% та 39% відповідно. Концентація ламотриджину у сироватціпоступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи концентрації ближче докінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вище, ніж при сумісномузастосуванні препаратів.
Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів
За даними досліджень 16 жінок-добровольців, незмінна доза ламотриджину300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу,який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву.Спостерігалось постійна невелике збільшення виведення левоноргестрелю, що, усвою чергу, спричиняло зменшення площі під кривою “концентрація-час” та Cmaxлевоногестрелю у середньому на 19% та 12% відповідно. Вимірисироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону таестрадіолу протягом дослідження показало пригнічення яєчникової гормональноїактивності у деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону у сироватці кровіпоказали, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції в жодної із 16 жінок.Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонівта незначного збільшення виведення левоноргестрелю на активність яєчниковоїовуляції невідомий. Вплив ламотриджину у добовій дозі більше 300 мг недосліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також непроводились.
Взаємодія з іншими ліками
У дослідженні за участі 10 чоловіків-добровольців, які приймалирифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіврозпадуламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних заглюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином,повинен застосовуватись режим лікування, рекомендований для лікуванняламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі до 30°С.Термін придатності – 3 роки.