ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарата

ТОПАМАКС®

ТOPAMAX®

Загальна характеристика:

міжнародна назва: topiramate;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки з маркуванням, округлі, вкриті оболонкою звідповідним написом і кольором:

25 мг - білого кольору з написом “Top” на одномубоці та “25” – на іншому;

100 мг - жовтого кольору з написом “Top” на одномубоці та “100” – на іншому;

200 мг - оранжево-рожевого кольору з написом “Top”на одному боці та “200” – на іншому;

склад: 1 таблетка містить топірамату 25 мг, 100 мг або 200мг

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлозамікрокристалічна, крохмаль попередньо желатинізований (модифікований), натріюкрохмальгліколят, крохмаль попередньо желатинізований, магнію стеарат, водадеіонізована, барвник Opadry^® білого, жовтого, оранжево-рожевогокольорів, віск карнауби.

Форма випуску. Таблетки вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТС N03AX11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Топірамат, який є діючою речовиноютаблеток ТОПАМАКС®, - новий протиепілептичний препарат, який належить до класусульфаматзаміщених моносахаридів. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічуєвиникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації

мембрани нейрона. Топірамат підвищує активністьg-амінобутирату (ГАБА) у відносно деяких підтипів ГАБА – рецепторів (у томучислі ГАБА – рецепторів), а також модулює активність самих ГАБА –рецепторів, перешкоджає активації каїнатом чуттєвості підтипу каїнат/АМПК(α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота) – рецепторів доглутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипуNMDA – рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозазалежними при концентраціїпрепарату в плазмі від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межахвід 1 мкмоль до 10 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментівкарбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значноуступає ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому цяактивність топірамату не вважається основним компонентом його

протиепілептичної активності.

Фармакокінетика.

Топірамат всмоктується швидко і ефективно.Біодоступність – 81%.Вживання

їжі не спричиняє клінічно вагомої дії набіодоступність топірамату. З білками плазми зв’язується 13-17% топірамату.Після одноразового прийому в дозі до 1 200 мг середній об’єм розподілустановить 0,55 – 0,8 л/кг. Величина об’єму розподілу залежить від статі: ужінок вона становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків,що пов’язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок.

Після перорального застосування метаболізуєтьсяблизько 20% від прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапіюпротиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають заметаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. Ізплазми, сечі і фекалій людини були виділені та ідентифіковані шість практичнонеактивних метаболітів. Основним шляхом виведення незміненого топірамату ( 70%)і його метаболітів є нирки. Після перорального введення плазматичний кліренспрепарату становить 20-30 мл/хв. Фармакокінетика топірамату має лінійнийхарактер, плазматичний кліренс залишається постійним, а площа під кривою“концентрація/час” (AUC) у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційнодозі. У хворих з нормальною функцією нирок для досягнення сталої концентрації уплазмі може знадобитись від 4 до 8 днів. Величина максимальної концентрації(Сmax) після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі надень становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мгдвічі на день середній період напіввиведення топірамату з плазми дорівнювавприблизно 21 годині.

У хворих з порушеннями функції нирок плазматичний танирковий кліренс топірамату знижується (СL_CR) <= 60мл/хв.); У людей літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазматичнийкліренс топірамату не змінюється. Топірамат ефективно виводиться із плазмишляхом гемодіалізу. У хворих з порушенням функції печінки від помірно вираженихдо тяжких плазматичний кліренс топірамату знижується.

Фармакокінетика у дітей до 12 років.

Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, які у дорослих, що виявлені при вивченні додаткової терапії, мають лінійнийхарактер з дозонезалежним кліренсом та сталими рівнями концентрації в плазмі,що підвищуються пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівенькліренсу та більш короткий період напіввиведення. Отже, рівні концентраціїтопірамату в плазмі для одних і тих же доз в мг/кг можуть бути нижчими длядітей в порівнянні з такими у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичнілікарські засоби, що індукуються печінковими ферментами, зменшують сталі рівніконцентрації в плазмі.

Показання длязастосування.

Епілепсія:

Як монотерапія для лікування пацієнтів із впершедіагностованою епілепсією або для переходу на монортерапію хворих на епілепсію.

Як додаткова терапія для лікування дорослих і дітей,старше 2 років з парціальними або генералізованими тоніко-клонічними нападами.

Лікування дорослих і дітей як додаткова терапія принападах, що асоційовані із синдромом Lennox-Gastaut.

Мігрень:

Для профілактики нападів мігрені у дорослих.

Спосіб застосування та дози.

Для оптимального контролю як у дорослих, так і удітей рекомендується почати лікування з незначної дози з подальшим поступовимдобором ефективної дози.

ТОПАМАКС® можна приймати незалежно від вживання їжі.

Епілепсія.

Додаткова терапія

Дорослі: лікування починається з добору дози шляхомприйому 25-50 мг на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневимінтервалом дозу можна збільшувати на 25-50 мг і розділяти її на два прийоми.При доборі дози необхідно керуватись терапевтичним ефектом. У деяких хворихефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Мінімальна ефективна доза – 200мг. Звичайна підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу таприймається в два прийоми. Деякі пацієнти добре переносять дозу, що перевищує 1600 мг на день.

Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бутипридатними для всіх дорослих хворих, включаючи людей похилого віку за умови відсутностіу них захворювань нирок.

Діти віком 2 роки і старше.

Рекомендована загальна денна доза ТОПАМАКСУ®(топірамату) для додаткової терапії становить у середньому 5-9 мг/кг маси тілана день, розподілена на два прийоми. Лікування починається з добору дози шляхомприйому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла надень) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтерваломдозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на день та приймати її у дваприйоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватисьтерапевтичним ефектом.

У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себедоза по 30 мг/кг маси тіла на день.

Монотерапія.

Застосування монотерапіїтопіраматом слід базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів привідміні супутньої терапії протиепілептичними засобами.

Якщо міркування безпеки не вимагають терміновоївідміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендуєтьсяпослідовне зменшення їх прийому приблизно на одну третину від попередньої дозипротягом 2 тижнів.

Після припинення прийому лікарських засобів, якімають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізмлікарських засобів, рівні топірамату збільшуються. Стан здоров’я хворого можевимагати зменшення доз топірамату.

 Дорослі. Добір дози слід починати з прийому 25мг на ніч протягом тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг зтижневим або двотижневим інтервалом та приймати її у два прийоми. Якщо пацієнтне встигає пристосуватись до збільшення дози, можна застосувати менш значніприрощення дози або більш тривалі інтервали між прирощеннями. При доборі дозислід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дозиТОПАМАКСУ® при монотерапії у дорослих - 100 мг на добу, а максимальнарекомендована доза дорівнює 500 мг на добу. Деякі пацієнти з рефрактернимиформами епілепсії добре переносять монотерапію ТОПАМАКСОМ® у дозі 1 000 мг надень. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіхдорослих пацієнтів, включаючи людей похилого віку за відсутності у нихзахворювань нирок.

 Діти. Лікування дітей від 2 років і старшеслід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшомудозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневимінтервалом; денну дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не можепристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне прирощеннядози або більш тривалі інтервали між прирощеннями. При доборі дози слідкеруватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дозиТОПАМАКСУ® при монотерапії у дітей віком 2 роки і старше становить 3-6 мг/кгмаси тіла на добу. У разі, коли нещодавно встановлено діагноз “Парціальніепілептичні напади”, діти можуть отримувати дозу 500 мг на день.

Мігрень.

Рекомендована добова доза топірамату дляпрофілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на два прийоми.Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшомудозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом тиждень після кожного підвищеннядози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можназастосувати менш значне прирощення дози або більш тривалі інтервали міжприрощеннями.

У деяких пацієнтів позитивний результатдосягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженняхпацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. При підборі дозислід керуватись терапевтичною ефективністю.

Побічна дія.

Побічні явища, що відмічались, були класифікованівідповідно до стандартної термінології ВАЗ-ART.

Оскільки найчастіше ТОПАМАКС® застосовують разом зіншими протиепілептичними препаратами, неможливо виявити, який з препаратівспричинив розвиток побічного ефекту.

З боку центральної нервової системи – нервозність,запаморочення, головний біль, порушення мови та зору, психомоторназагальмованість, атаксія, втомлюваність, порушення концентрації уваги, труднощііз запам’ятовуванням, сплутаність свідомості, сонливість, порушення мислення,анорексія, ністагм, диплопія, парестезія, депресія; додатково у дітей – розладиособистості, слинотеча, гіперкінезія; значно рідше – порушення смаковихвідчуттів, збудження, когнітивні розлади, емоційна лабільність (проблеми знастроєм), порушення координації рухів та ходи, апатія, психозо-психотичнісимптоми, агресивні реакції; дуже рідко – суїцидальні думки та спроби, у дітейдодатково – галюцинації.

З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарноїсистеми – диспептичні явища, нудота, черевний біль, діарея, сухість губ, рідко– підвищення печінкових трансаміназ, гепатит, печінкова недостатність.

Інші – зменшення маси тіла, астенія, нефролітіаз,олігогідроз (в основному у дітей), метаболічний ацидоз, пропасниця, а такожреакції з боку шкіри та слизистої (багатоформна еритема, пемфігус, синдромСтівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) у хворих, які отримувалиТОПАМАКС® разом з іншими препаратами, що спричиняють реакції з боку шкіри таслизистої. Рідко – лейкопенія, дуже рідко - нейтропенія. В окремих випадкахвідмічалися випадки тромбоемболії, хоча взаємозв’язок причини з прийомомлікарського засобу не був доведений. Можливе виникнення синдрому (як правило,через місяць від початку терапії), що характеризується міопією на фоніпідвищеного внутрішньоочного тиску.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонентапрепарату.

Передозування.

Ознаки та симптоми передозування ТОПАМАКСУ®: судоми,сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушеннякоординації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, черевний біль,запаморочення, збудження або депресія. В більшості випадків клінічні прояви небули тяжкими, але були зареєстровані смертельні випадки після передозування звикористанням комбінації декількох лікарських засобів включно із топіраматом.

Передозування топірамату може спричиняти тяжкийметаболічний ацидоз, (див. “Особливості застосування”).

Лікування.

При гострому передозуванні ТОПАМАКСУ®, якщонезадовго до цього хворий приймав їжу, необхідно одразу промити шлунок абоспровокувати блювання. В дослідження in vitro було встановлено, що активованевугілля адсорбує топірамат. За необхідності проводять симптоматичну терапію.Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтамрекомендується адекватне підвищення об’єму вживаної рідини.

Особливості застосування.

Протиепілептичні препарати, зокрема ТОПАМАКС®, слідвідміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів.У клінічних випробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами. Удеяких хворих відміна препарату була прискорена й пройшла без ускладнень.

Головним шляхом виведення топірамату та йогометаболітів у незміненому стані є екскреція нирками. Швидкість виведення черезнирки залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з помірно абосильно вираженими вадами нирок для досягнення сталих концентрацій у плазмі можезнадобитися від 10 до 15 днів, у порівнянні із 4 - 8 днями у хворих знормальною функцією нирок.

Як і при будь-якому захворюванні, схема добору дозиповинна орієнтуватись на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниженнячастоти нападів, відсут- ність побічних ефектів) і враховувати те, що у хворихз вадами функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату вплазмі для кожної дози може знадобитись більш тривалий час.

Препарат з обережністю призначають дітям віком до 2років.

Під час терапії топіраматом дуже важливе адекватнезбільшення об’єму вживаної рідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу,а також побічних ефектів, пов’язаних з дією фізичних навантажень і підвищенихтемператур. Застосування ТОПАМАКСУ® для лікування гострих нападів мігрені невивчено.

Розлади настрою/депресія.

Під час лікування топіраматом спостерігаєтьсяпідвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Нефролітіаз.

У деяких хворих, особливо у тих, які маютьсхильність до нефролітіазу, може підвищитись ризик утворення каменів у нирках, іпов’язані з ним симптоми, такі як ниркова коліка. Щоб зменшити цей ризик,необхідно відповідне збільшення об’єму рідини, яку приймає хворий. Факторамиризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому,нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден з цих факторів ризикуне може в достатньому ступені передбачати виникнення каменів під час прийомутопірамату. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймаютьсупутні препарати, що спричинюють розвиток нефролітіазу.

Пацієнти з захворюваннями печінки.

Пацієнтам з ушкодженнями печінки ТОПАМАКС® повиненпризначатися з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитись.

Гостра міопія та вторинназакритокутова глаукома.

При застосуванні ТОПАМАКСУ® бувзареєстрований прояв синдрому, що складався з гострої міопії асоційованої ізвторинною закритокутовою глаукомою. Синдром включав гострий напад зниженнягостроти зору та/або очний біль. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію,зменшення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищенийвнутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром можебути пов’язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув хришталика тарайдужної оболонки і розвитку вторинної закритокутовою глаукоми. Як правило,симптоми виникали після місяця первинної терапії ТОПАМАКСОМ®. На відміну відпервинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів до 40років, вторинна закритокутова глаукома, по’язана із застосуванням топірамату, спостерігаласьяк у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну ТОПАМАКСУ®, якщолікар вважатиме це за доцільне, та вжиття відповідних заходів для зниженнявнутрішноочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тискбудь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести досерйозних ускладнень або навіть до втрати зору.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату можевиникати гіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічнийацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижченормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниженняконцентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматомпечінкової карбоангідрази. В більшості випадків зниження концентрації бікарбонатіввідбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявлятись убудь-який період лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, якправило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л призастосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100 мг на день і близько 6 мг на деньна кг маси тіла при застосуванні в педіатричній практиці). В деяких випадках упацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякізахворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприкладзахворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус,діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарськихзасобів), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють бікарбонатзнижуючийефект топірамату.

У дітей хронічний метаболічнийацидоз може призвести до уповільнення росту.

У зв’язку з цим при лікуваннітопіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числівизначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічногоацидозу та його персистуванні, рекомендується знизити дозу або припинитизастосування топірамату.

Особливості дієти.

Коли у пацієнта зменшується маса тіла під часприйому ТОПАМАКСУ®, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Вагітність та лактація.

Дослідження, в яких би ТОПАМАКС® застосовувався длялікування вагітних, не проводилися. Проте в період вагітності ТОПАМАКС® слідзастосовувати лише в тому випадку, коли його потенційний позитивний ефектперевищує потенційний ризик для плода.

Виділення топірамату з грудним молоком не буловивчено в контрольованих дослідженнях. Обмежені дослідження на пацієнтахпоказали присутність топірамату в грудному молоці. Оскільки більшістьлікарських засобів виділяється з молоком, необхідно вирішити питання продоцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату,враховуючи ступінь його важливості для матері.

Вплив на керуванняавтомобілем та роботу з технікою.

Як і всі інші протиепілептичні препарати, ТОПАМАКС®діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості,запаморочення та інші подібні симптоми. Зазначені побічні ефекти в основномудосить слабо або помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними дляхворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо втому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосуванняпрепарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Вплив ТОПАМАКСУ® на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання прийому ТОПАМАКСУ® з лікуванням іншимипротиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвоюкислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їх сталихконцентрацій у плазмі, за винятком такого в окремих хворих, у яких додаванняТОПАМАКСУ® до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну вплазмі. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформиферменту (CYP2C_meph). Таким чином, у кожного хворого, який приймаєфенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації,необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі.

Вплив інших протиепілептичнихпрепаратів на ТОПАМАКС®.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентраціїТОПАМАКСУ® в плазмі. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну долікування ТОПАМАКСОМ® може вимагати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати,орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтивного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричинюєтерапевтично значущих змін концентрації ТОПАМАКСУ® у плазмі і, відповідно, непотребує зміни доз ТОПАМАКСУ®.

Результати зазначених взаємодій наведені нижче.

« = відсутність ефекту;

** = підвищення концентрації у поодиноких хворих;

= зниження концентрації в плазмі;

НД = не досліджувалась;

ПЕП = протиепілептичний препарат.

Інші лікарські взаємодії.

Дигоксин: у дослідженнях з використанням одноразовоїдози площа під кривою концентрації дигоксину в плазмі (ПКК) при одночасномуприйомі ТОПАМАКСУ® зменшувалась на 12 %. Терапевтична значущість цьогоспостереження не з’ясована. При призначенні (або відміні) ТОПАМАКСУ® хворим,які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти рутинномумоніторуванню концентрації дигоксину у сироватці.

Засоби, що пригнічують ЦНС: у межах клінічнихдосліджень наслідки сумісного введення ТОПАМАКСУ® з алкоголем або іншимиречовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Рекомендується неприймати ТОПАМАКС® разом із вживанням алкоголю або іншими препаратами, щоспричиняють пригнічення функції ЦНС.

Пероральні контрацептиви: у дослідженнях лікарськоївзаємодії з пероральними контрацептивами, в яких використовується комбінованийпрепарат, що містить норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), ТОПАМАКС® удозах 50 - 800 мг на день суттєво не впливав ефективність норетиндрону і вдозах 50 - 200 мг на день - на ефективність етинілестрадіолу. Суттєведозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванніТОПАМАКСУ® 200 - 800 мг на день. Клінічна значущість наведених змін не відома.Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотечповинен враховуватись у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разоміз ТОПАМАКСОМ®. Пацієнток, які приймали пероральні контрацептиви, необхіднопросити повідомляти про будь-які зміни у строках та характері менструацій.

Препарати літію.

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до18%) площі під кривою концентрації літію під час прийому топірамату в дозі 200мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літіюзалишалась незмінною при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді якпри застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшенняплощі під кривою концентрації літію (до 26%). Зважаючи на це, рекомендуєтьсяпроводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом ізтопіраматом.

Рисперидон.

Дослідження взаємодії, що проводилися на здоровихдобровольцях і пацієнтах з біполярними розладами з використанням однієї та багатьохдоз препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні разом ізтопіраматом в зростаючих дозуваннях з 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалосязниження площі під кривою концентрації рисперидону, призначеного в дозах 1-6 мгна добу, до 16% та 33% для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно.

Спостерігались мінімальні зміни у фармакокінетиціактивних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і жодних змін неспостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігались клінічнозначущі зміни в фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так ітопірамату.

Гідрохлортіазид.

Лікарська взаємодія оцінювалася на здоровихдобровольцях при роздільному та одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25мг) і топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасномуприйомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення максимальноїконцентрації топірамату на 27% та площі під кривою концентрації топірамату на29%. Клінічна значимість цих досліджень не відома. Призначення гідрохлортіазидупацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату.Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не піддавалися значним змінам присупутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показализниження рівня калію в сироватці крові при застосуванні топірамату абогідрохлортіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату тагідрохлортіазиду у комбінації.

Метформін.

Клінічна значущість дії метформіну нафармакокінетику топірамату не відома. У випадку призначення або відміниТОПАМАКСУ® пацієнтам, яким призначений метформін, необхідно приділяти значнуувагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.

Піоглітазон.

При одночасному призначенні пацієнтам ТОПАМАКСУ® тапіоглітазону необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженнюдіабетичного статусу цих пацієнтів.

Глібурид.

При одночасному призначенні пацієнтам ТОПАМАКСУ® таглібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженнюдіабетичного статусу цих пацієнтів.

Інші препарати: одночасне застосування ТОПАМАКСУ® таінших препаратів, що спричинюють виникнення нефролітіазу, може підвищуватиризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування ТОПАМАКСОМ® слідуникати використання таких препаратів, оскільки вони можуть спричинюватифізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота.

Одночасне застосування топірамату разом звальпроєвою кислотою спричинювало гіперамоніємію з або без енцефалопатії упацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. Вбільшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного зпрепаратів. Зазначена побічна дія не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією.Зв’язок розвитку гіперамоніємії із монотерапією топіраматом або з одночаснимзастосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Додаткові дослідження лікарської взаємодії.

Для оцінки потенційно можливих варіантів лікарськоївзаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведенідодаткові клінічні дослідження.

Результати зазначених взаємодій наведені нижче.

^а виражена у відсотках від значення максимальної концентраціїв плазмі крові та площі під кривою концентрації при монотерапії.

« = відсутність змін максимальної концентрації вплазмі крові та площі під кривою концентрації (не більше 15% від вихіднихданих);

НД = не досліджувалась;

*DEA = дезацетилдилтіазем, *DEM =N-диметилдилтіазем.

Клінічні дослідження показали, що прийом топіраматуможе призвести до зниження рівня бікарбонату крові в середньому на 4 ммоль/л(див. “Особливості застосування”).

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі до 25 °С в сухому,недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.