ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ДРОПЛЕТ

 (Droplete)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: topiramate;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі,білого кольору;

таблетки по 50 мг: таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі,жовтого кольору;

таблетки по 100 мг: таблетки, вкриті оболонкою, довгасті, двоопуклі,оранжевого кольору;

таблетки по 200 мг: таблетки, вкриті оболонкою, довгасті, двоопуклі,рожевого кольору;

склад: 1 таблетка містить топірамату 25 мг, 50 мг, 100 мгабо 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят,манітол, крохмаль прежелатинізований, кросповідон, повідон, магнію стеарат,віск карнаубський; покриття по 25 мг: Opadry II White OY-LS-28908;

по 50 мг: Opadry II White OY-LS-28908, Opadry Yellow02H2229, барвник хінолін жовтий;

по 100 мг: Opadry orange 02H23314, барвник сансет жовтий;

по 200 мг: Opadry ІІ Рink 39F24041, барвник заліза оксид червоний,барвник заліза оксид жовтий.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Протиепілептичні засоби.Код АТС N03A X11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Топірамат – протиепілептичний препарат, який належитьдо класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Внаслідок електрофізіологічних ібіохімічних досліджень було встановлено три механізми дії топірамату, завдякияким можлива реалізація його протиепілептичної дії. По-перше, топірамат блокуєнатрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фонітривалої деполяризації мембрани нейронів. По-друге, топірамат посилює активаціюg-амінобутиратом відповідних рецепторів і у такий спосіб стимулює спроможністьцих рецепторів продукувати потік іонів хлоридів до нейронів, посилюючиактивність інгібіторних нейротрансмітерів. І по-третє, топірамат перешкоджаєактивації каїнатом підтипу каїнат/АМPA(α-amino-3-hydroxi-5-methylisoxazole-4-propionic acid) чутливих рецепторівдо амінокислоти глутамату, проте не впливає на активність N-метил-D-аспартату(NMDA) відносно підтипу NMDA – рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозазалежнимипри концентрації препарату в плазмі в межах від 1 мкмоль до 200 мкмоль. Крімтого, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. Завираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступаєтьсяацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому цей ефекттопірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичноїактивності.

Фармакокінетика. Топірамат всмоктується швидко і ефективно.Біодоступність становить приблизно 80% і не залежить від вживання їжі. Збілками плазми зв’язується 13 - 17% топірамату. Після одноразового прийому вдозі до 1 200 мг середній об’єм розподілу становить від 0,55 до 0,8 л/кгзалежно від статі: у жінок – приблизно 50% від значень, що спостерігаються учоловіків, що пов’язують з вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок.

Після перорального застосування метаболізується приблизно 20% прийнятоїдози. Але у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичнимипрепаратами, метаболізм топірамату може підвищуватися до 50%. Ідентифікованішість метаболітів топірамату, які є практично неактивними. Основним шляхомвиведення незміненого топірамату (70%) і його метаболітів є нирки. Післяперорального застосування плазматичний кліренс препарату становить 20 - 30мл/хв.

Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазматичний кліренсзалишається постійним, а площа під кривою “концентрація/час” (AUC) у діапазонідоз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих з нормальною функцієюнирок для досягнення рівноважної концентрації у плазмі може знадобитись від 4до 8 днів. Величина максимальної концентрації (С_max) післябагаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі на деньстановить 6,76 мкг/мл. Середній період напіввиведення топірамату дорівнюєприблизно 21 год.

У хворих з порушеннями функції нирок кліренс топірамату знижується на40 - 50% (при кліренсі креатиніну 30 - 69 мл/хв) порівняно з нормальноюфункцією нирок (кліренс креатиніну > 70 мл/хв). Топірамат ефективновиводиться із плазми шляхом гемодіалізу. У хворих з порушенням функції печінкикліренс топірамату також знижується.

Фармакокінетика у дітей до 12 років.

Особливість фармакокінетики удітей полягає в тому, що діти мають вищий рівень кліренсу та коротший періоднапіввиведення. Отже, концентрації топірамату в плазмі для одних і тих самихдоз у мг на кг маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими удорослих.

Показання для застосування.

Епілепсія.

Монотерапія при епілепсії (у тому числі у пацієнтів із впершедіагностованою епілепсією), перехід на монотерапію хворих на епілепсію.

Парціальні або генералізовані тоніко-клонічні напади у дорослих і дітейстарше 2 років (як засіб додаткової терапії).

Напади, що асоційовані із синдромом Леннокса–Гасто у дорослих та дітей(як засіб додаткової терапії).

Профілактика нападів мігрені у дорослих.

Спосіб застосування та дози. Для оптимального контролю як у дорослих, такі у дітей рекомендується починати лікування з мінімальної дози з подальшимпоступовим добором ефективної дози.

Дроплет можна прийматинезалежно від вживання їжі. Максимальна добова доза для дорослих становить 1600 мг. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати 5 - 9 мг/кг на добу.Хворим з кліренсом креатиніну менше 70 мл/хв дозу препарату слід зменшити в 2рази. Для хворих, які отримують сеанси гемодіалізу, слід призначати додатковідози Дроплету, які відповідають половині добової дози, за 2 прийоми (до тапісля процедури).

Відміну препарату слідздійснювати поступово для зменшення можливості збільшення частоти нападів.Рекомендований темп зниження дозування – 100 мг щотижня.

Епілепсія.

Монотерапія.

Дорослі. Добір дози слід починати з прийому 25 мг на ніч протягомтижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25 - 50 мг з тижневим абодвотижневим інтервалом та приймати її у 2 прийоми. При поганій переносимостітакого режиму дозування можна застосувати менші нарощення дози або тривалішіінтервали між нарощеннями. Дозу підбирають залежно від клінічного ефекту.

Рекомендована початкова дозаДроплету при монотерапії у дорослих – 100 мг на добу, а максимальнарекомендована доза – 500 мг на добу. У пацієнтів з рефрактерними формамиепілепсії припустимі дози до 1 000 мг на добу.

Діти. Лікування дітей від 2 років і старше слід починати з прийому 0,5- 1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на0,5 - 1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можнаділити на 2 прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму добору дози,можна застосувати менш значне нарощення дози або триваліші інтервали міжнарощеннями.

Рекомендована початкова доза Дроплету при монотерапії у дітей віком 2роки і старше становить 3 - 6 мг/кг маси тіла на добу.

Додаткова терапія

Дорослі. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 - 50 мгна ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозуможна збільшувати на 25 - 50 мг і ділити її на 2 прийоми. У деяких хворих ефектможе бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Мінімальнаефективна доза – 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить від 200 до 400 мгна добу та приймається за 2 прийоми.

Діти. Рекомендована добова доза Дроплету для додаткової терапіїстановить у середньому 5 - 9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на 2 прийоми.Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи заоснову дозування 1 - 3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. Уподальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1 -3 мг/кг маси тіла на день та приймати її за 2 прийоми до досягненнятерапевтичного ефекту.

При переході на монотерапію Дроплетом слід спостерігати за проявами судомних нападів при відміні супутньоїтерапії іншими протиепілептичними засобами.

Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніхпротиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їхприймання приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення приймання лікарських засобів, які мають властивостііндукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівнітопірамату зростають. Стан здоров’я хворого може вимагати зменшення дозтопірамату.

Мігрень.

Рекомендована добова дозатопірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на дваприйоми. Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. Уподальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з тижневим інтервалом після кожногопідвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози,можна застосувати менше нарощення дози або триваліші інтервали між нарощеннями.

У деяких пацієнтів позитивнийрезультат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічнихдослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу.Добираючи дози, слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Побічна дія.

З боку центральної нервової системи: нервозність, запаморочення,головний біль, порушення мови, психомоторна загальмованість, атаксія,втомлюваність, порушення концентрації уваги, труднощі із запам’ятовуванням,сплутаність свідомості, сонливість, порушення мислення, анорексія, ністагм,парестезія, депресія;

додатково у дітей – розлади особистості, слинотеча, гіперкінезія,порушення смакових відчуттів, збудження, когнітивні розлади, емоційналабільність, порушення координації рухів та ходи, апатія, психозо-психотичнісимптоми, агресивні реакції; дуже рідко – суїцидальні думки та спроби,галюцинації.

З боку органів зору: зменшення глибини передньої камери ока, гіпереміяока, підвищення внутрішньоочного тиску, диплопія, мідріаз.

З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи:диспептичні явища, нудота, черевний біль, діарея, сухість губів, у поодинокихвипадках – підвищення печінкових трансаміназ, гепатит, печінкова недостатність.

Інші: зменшення маси тіла, астенія, нефролітіаз, олігогідроз (восновному у дітей), метаболічний ацидоз, пропасниця, а також реакції з бокушкіри та слизових (багатоформна еритема, пемфігус, синдром Стівенса–Джонсона,токсичний епідермальний некроліз). Рідко – лейкопенія, нейтропенія. Упоодиноких випадках – тромбоемболія.

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонентапрепарату. Періоди вагітності, лактації. Дитячий вік до 2 років.

Передозування.

Симптоми: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія,порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальнагіпотензія, черевний біль, запаморочення, збудження або депресія, тяжкийметаболічний ацидоз.

Були зареєстровані смертельні випадки після передозування звикористанням комбінації декількох лікарських засобів включно із топіраматом.

Лікування: при гострому передозуванні Дроплету необхідно одразу промитишлунок або спровокувати блювання, призначити симптоматичну терапію. Ефективнимзаходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендуєтьсяадекватне підвищення об’єму вживаної рідини.

Особливості застосування. Як і при будь-якому захворюванні, схемадобору дози повинна орієнтуватись на терапевтичну ефективність (ступінь зниженнячастоти нападів, відсутність побічних ефектів).

Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненомувигляді є екскреція нирками. Швидкість виведення через нирки залежить відфункції нирок і не залежить від віку. У хворих з патологією нирок длядосягнення рівноважної концентрації у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днівпорівняно з 4 - 8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.

Як і інші протиепілептичні препарати, Дроплет слід відміняти поступово,щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У клінічнихвипробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами.

При застосуванні топірамату був зареєстрованийсиндром, що включає гостру міопію асоційовану із вторинною закритокутовоюглаукомою, що проявляється у виникненні нападу зниження гостроти зору та/абоочного болю.

Офтальмологічні прояви можуть включати міопію,зменшення глибини передньої камери, гіперемію та підвищений внутрішньоочнийтиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язанийіз супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки ісприяє розвитку вторинної закритокутової глаукоми. На відміну від первинноївідкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів до 40 років,вторинна закритокутова глаукома, по’язана із застосуванням топірамату,спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відмінуДроплету та вживання відповідних заходів для зниження внутрішноочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіологіїза відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень абонавіть до втрати зору.

У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу(ускладнений сімейний анамнез, гіперкальціурія), існує підвищений ризик утвореннякаменів у нирках, і пов’язані з цим симптоми, такі як ниркова коліка, тому підчас терапії топіраматом дуже важливе адекватне збільшення об’єму вживаноїрідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу. Застосування Дроплету длялікування гострих нападів мігрені не вивчено.

Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частотавиникнення розладів настрою та депресії.

Пацієнтам з ушкодженням печінки Дроплет повинен призначатися з обережністю,оскільки кліренс топірамату може зменшитись.

При застосуванні топірамату може виникатигіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз(наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівняза відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатівсироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази.Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнєзначення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100мг на день і десь 6 мг на день на кг маси тіла при застосуванні в педіатричнійпрактиці). В деяких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентраціїнижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводятьдо розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторнізахворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогеннадієта, приймання деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами,що підсилюють бікарбонатзнижуючий ефект топірамату.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвестидо уповільнення росту.

У зв’язку з цим при лікуванні топіраматомрекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначенняконцентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу тайого персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити застосуваннятопірамату.

У випадку якщо у пацієнта зменшується маса тіла під час прийманняДроплету, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Вагітність та лактація.

Дослідження застосування топірамату для лікування вагітних непроводилися. Обмежені дослідження на пацієнтах показали присутність топіраматув грудному молоці, тому в разі необхідності застосування препарату у жінок, якігодують груддю необхідно вирішити питання про перехід на штучне вигодовуванняабо припинити приймати препарат, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Вплив на здатність керувати транспортом і працюватизі складними механізмами.

Як і всі інші протиепілептичні препарати, топірамат діє на центральнунервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення таінших подібних симптомів. Зазначені побічні ефекти, в основному, досить слабкоабо помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для хворих, якікерують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в томувипадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування Дроплету і фенітоїнуможе спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бутипов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C_meph).Таким чином, у хворих, які приймають фенітоїн у разі розвитку клінічних ознакабо симптомів інтоксикації необхідно контролювати рівень фенітоїну в плазмі.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату в плазмі.Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Дроплетом можевимагати зміни доз останнього.

При одночасному застосуванні топірамату з дигоксином концентраціяостаннього в плазмі може зменшуватись, тому при призначенні (або відміні)Дроплету хворим, які приймають дигоксин, необхідно приділяти особливу увагурутинному моніторуванню концентрації дигоксину в сироватці.

Існує ризик зниження ефективності контрацептивів і виникнення проривнихкровотеч у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом ізтопіраматом. Пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви, необхідно проситиповідомляти про будь-які зміни у термінах та характері менструацій. Суттєведозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуваннітопірамату 200 - 800 мг на день.

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18%) площі підкривою концентрації літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. Упацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незмінноюпри лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуваннітопірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення площі під кривоюконцентрації літію (до 26%). Зважаючи на це, рекомендується проводитимоніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.

При одночасному застосуванні рисперидону і топірамату спостерігалосязниження площі під кривою концентрації рисперидону. Клінічно значущих змін уфармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату неспостерігалося.

Результати досліджень показали, що при одночасному прийманні топіраматута гідрохлортіазиду відбувається зростання максимальної концентрації топіраматуна 27% та площі під кривою концентрації топірамату на 29%. Клінічна значимістьцих досліджень невідома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймаютьтопірамат, може вимагати коригування дози топірамату. При застосуваннітопірамату та гідрохлортіазиду у комбінації можливе посилення зниження рівнякалію в сироватці крові.

Клінічна значущість дії метформіну, глібуриду та піоглітазону нафармакокінетику топірамату невідома. У випадку призначення або відміни Дроплетупацієнтам, яким призначений будь-який із зазначених препаратів, необхідноприділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.

Одночасне застосування Дроплету та інших препаратів, що сприяють виникненнюнефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках.

Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотоюспричиняло гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добрепереносили терапію зазначеними препаратами окремо. В більшості випадківсимптоми та ознаки зникали після припинення приймання одного з препаратів.

При лікування Дроплетом протипоказане вживання алкоголю і препаратів,що пригнічують функцію ЦНС.

Внаслідок додаткових досліджень взаємодії топірамату з іншимилікарськими засобами встановлено:

- при одночасному застосуванні топірамату і амітриптиліну концентраціяпрепаратів у плазмі не змінюється, проте приблизно на 20% зростає максимальнаконцентрація і площа під кривою “концентрація/час” (AUC) метаболітунортрипталіну;

– при одночасному застосуванні з галоперидоломзбільшується площа під кривою “концентрація/час” (AUC) його метаболіту;

– в умовах сумісного застосування топірамату іпропранололу спостерігалося зростання максимальної концентрації і площі підфармакокінетичною кривою обох із досліджуваних препаратів;

– при одночасному застосуванні топірамату ідилтіазему спостерігалось зменшення площі під кривою “концентрація/час” (AUC)дилтіазему і збільшення площі під фармакокінетичною кривою топірамату;

– при сумісному застосуванні топірамату ізсуматриптаном, тапізотифеном, дигідроерготаміном і венлафаксином невідзначалось жодних змін концентрацій.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеномувід світла місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 3 роки.