ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ТОБРАДЕКС®

(TOBRADEX®)

Загальнахарактеристика:

основніфізико-хімічні властивості:мазь однородна від білого до майже білого кольору;

склад: 1 г мазі містить тобраміцину 3 мг та дексаметазону1 мг;

допоміжніречовини: хлорбутанол безводний, олія вазелінова, вазелін медичний.

Формавипуску. Мазь очна.

Фармакотерапевтичнагрупа. Комбінованіпрепарати, які містять протизапальні та протимікробні засоби. Код АТС S01C A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексаметазон

Ефективність кортикостероїдів для лікуванняпротизапальних станів ока добре відома. Кортикостероїди досягають своєїпротизапальної дії шляхом пригнічення судинних адгезивних молекулендотеліальних клітин, циклооксигенази І або ІІ, та виділення цитокінів. Врезультаті цього зменшується формування медіаторів запалення та пригнічуєтьсяадгезія лейкоцитів кровообігу в судинному ендотелії, запобігаючи, таким чиномїх проникненню у запалені тканини ока. Дексаметазон має протизапальну дію іззменшеними мінералокортикоїдними ефектами порівняно з деякими іншимистероїдами, та є одним з найбільш сильнодіючих протизапальних засобів.

Тобраміцин

Тобраміцин – це сильний, швидкодіючий бактерициднийантибіотик з групи аміноглікозидів, що протидіє як грампозитивним, так іграмнегативним мікроорганізмам. Його головна дія спрямована на бактеріальніклітини, пригнічуючи комплекс поліпептидів та синтез у рибосомах.

Загалом дія тобраміцину описана in vitro шляхомвизначення мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК), що вимірює активністьантибіотика проти кожного виду бактерій. Так як МПК тобраміцину дуже низькапроти більшості очних патогенних організмів, то він вважається антибіотикомширокого спектру дії. Були визначені критичні значення МПК, що визначаютьчутливість або резистентність бактеріальної культури до певного антибіотику.Існуюче критичне значення МПК для тобраміцину, щодо відповідних видів бактерій,враховує властиву чутливість видів, а також С_max та фармакокінетичнізначення залежності час/концентація, виміряні у сироватці після пероральногозастосування. Визначення цих критичних значень, що поділяє мікроорганізми начутливі та резистентні, використовувались у визначенні клінічної ефективностіантибіотиків, що застосовувалися системно. Однак, при місцевому застосуванніантибіотика у високих концентраціях безпосередньо на місце інфекції визначеннякритичних значень більше не придатне.

Більшість мікроорганізмів, які можна було бкласифікувати як стійкі шляхом визначення критичних значень при системномузастосуванні, насправді добре реагують на місцеве лікування, або можливопризупинити розвиток таких мікроорганізмів, які спричиняють інфекцію з метоюпрофілактики.

Під час клінічних досліджень розчин тобраміцину, щозастосовувався місцево, виявив ефективність проти багатьох штамів існуючихочних патогенних організмів у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях.Вважається, що деякі з цих очних патогенних організмів є “стійкими”, базуючисьна визначенні критичних значень при системному застосуванні. Під час клінічнихдосліджень було продемонстровано, що Тобраміцин є ефективним для лікуванняповерхневих інфекціях ока проти наступних патогенних мікроорганізмів:

Грампозитивні бактерії:

Staphylococcus aureus (чутлива до метициліну або –резистентна*);

Staphylococcus epidermidis (чутлива до метицилінуабо – резистентна*);

Інші коагуляза -негативні види Staphylococcus;

Streptococcus pneumoniaе (чутлива до пеніциліну або– резистентна *);

Інші види Streptococcus.

* Фенотип резистентності бета-лактамів (тобто,метициліну; пеніциліну), непов’язаний із фенотипом резистентностіаміноглікозидів та обидва непов’язані з вірулентністю та фенотипами патогеннихорганізмів. Виявлено, що багато стафілококів, стійких до метициліну, є стійкимидо тобраміцину (та інших аміноглікозидних антибіотиків). Однак, ці стійкістафілококові культури (як визначено критичними значеннями МПК), зазвичай зуспіхом реагують на лікування тобраміцином, що застосовується місцево.

 Грамнегативні бактерії:

Acinetobacter spp;

Citrobacter spp;

Enterobacter spp;

Escherichia coli;

Haemophilus influenzae;

Klebsiella pneumoniae;

Moraxella spp;

Morganella morganii;

Proteus mirabilis;

Pseudomonas aeruginosa;

Serratia marcescens.

Дослідження чутливості бактерій продемонстрували, що у деяких випадкахмікроорганізми стійкі до гентаміцину, залишаються чутливими до тобраміцину. Узначної частини мікрофлори резистентність до тобраміцину ще не розвилася;однак, бактеріальна резистентність може розвинутися під час тривалогозастосування.

Можливе виникнення перехресної чутливості до інших аміноглікозиднихантибіотиків; в разі виникнення підвищеної чутливості при застосування препарату,слід припинити його застосування та провести відповідне лікування.

Результати доклінічного вивчення безпеки

Дані з системної токсичності активних речовин єдобре вивченими. Системний вплив тобраміцину при токсичних дозах, які набагатоперевищують дозу при місцевому застосуванні в око, може бути пов’язаний ізнефротоксичністю та ототоксичністю. Системний вплив дексаметазону може бутипов’язаний з ефектами, що мають відношення до глюкокортикостероїдногодисбалансу. Дослідження токсичності повторних доз очних крапель ТОБРАДЕКС^®у кролів виявили системні ефекти, пов’язані з кортикостероїдами, але навіть удозах, істотно перевищуючих дозу людини, цей прояв має незначну клінічнурелевантність. При використанні ТОБРАДЕКСу^® у рекомендованих дозахвиникнення цих ефектів навряд чи ймовірне.

Мутагенність

Дослідження in vitro та in vivo кожної з активнихречовин мутагенної дії не виявили.

Тератогенність

Тобраміцин проникає крізь плаценту у кровообіг плодута навколоплідні води. Дослідження на тваринах при системному застосуваннівагітними тваринами великих доз тобраміцину під час органогенезу виявилиниркову токсичність та ототоксичність плоду. Інші дослідження, які булипроведені на щурах та кролях із застосуванням тобраміцину у дозах вищих за 100мг/кг/день при парентеральному введенні (>400 разів за максимальну клінічнудозу), не виявили жодних випадків порушення фертильності або шкідливого впливуна плід.

Було встановлено, що під час досліджень на тваринах кортикостероїдимали тератогенний вплив. Застосування в око 0.1% дексаметазону вагітнимикролями, призвело до збільшення випадків порушення розвитку плоду та затримкивнутрішньоутробного розвитку. Затримка розвитку плоду та збільшення випадківсмертності спостерігалися у щурів при тривалій терапії дексаметазоном.

Не було проведено будь-яких досліджень для оцінкиканцерогенної дії ТОБРАДЕКСу^®.

Фармакокінетика.

Дексаметазон

Клінічні дослідження з фармакокінетики очної мазіТОБРАДЕКС^® не проводилися Однак, дослідження, проведені з очнимикраплями ТОБРАДЕКС^® показали, що системне всмоктування дексаметазонупісля місцевого офтальмологічного застосування низьке. Рівні піковихконцентрацій у плазмі крові коливаються від 220 до 888 пг/мл (в середньому555±217 пг/мл) після закапування однієї краплі ТОБРАДЕКСу^® в кожнеоко чотири рази на добу протягом двох послідовних днів.

Дексаметазон виводиться з організму шляхомметаболізму. Приблизно 60% дози виділяється у сечу у вигляді6-β-гідрогідексаметазону. Незмінений дексаметазон у сечі не був виявлений.Період напіввиведення з плазми відносно короткий, 3-4 години. Дексаметазонприблизно на 77%-84% зв’язується з альбуміном сироватки. Кліренс коливаєтьсявід 0.111 до 0.225 л/год/кг та об’єм розподілу коливається від 0.576 до 1.15л/кг. Біодоступність при пероральному застосуванні становить приблизно 70%.

Тобраміцин

Клінічні дослідження з фармакокінетики очної мазіТОБРАДЕКС^® не проводилися. Однак, дослідження, проведені з очнимикраплями ТОБРАДЕКС^® показали, що системне всмоктування тобраміцинупісля місцевого офтальмологічного застосування низьке. Рівні концентраціїтобраміцину у плазмі не піддавалися кількісному визначенню у 9 з 12 пацієнтів,що застосовували очні краплі ТОБРАДЕКС^® у кожне око чотири рази надень протягом двох послідовних днів. Найбільший вимірюваний рівень складав 0.25мкг/мл, що у вісім разів нижче, ніж концентрація 2 мкг/мл, яка, як відомо,знаходиться нижче межі ризику виникнення нефротоксичності.

Тобраміцин швидко та екстенсивно екскретується усечу шляхом гломерулярної фільтрації, головним чином, у незміненому вигляді.Період напіввиведення з плазми приблизно становить дві години з кліренсом 0.04л/год/кг та об’ємом розподілу 0.26 л/кг. Зв’язування білка плазми зтобраміцином є незначним, менше ніж 10%. Біодоступність при пероральномузастосуванні тобраміцину - низька (<1%).

Показання для застосування. Запалення очей, чутливі до стероїдів, прияких показано застосування кортикостероїдів та де існує поверхнева бактеріальнаінфекція або ризик розвитку бактеріальної інфекції ока (такі, як запаленняпальпебральної та бульбарної кон’юнктиви, рогівки та переднього сегменту очногояблука, хронічний увеїт переднього відрізку та ураження, спричинені хімічними,радіаційними або тепловими опіками, або попаданням сторонніх тіл).

Лікування запальних процесів та профілактикавиникнення інфекції після операції видалення катаракти.

Спосіб застосування та дози. Призначається тільки для офтальмологічногозастосування.

Застосування підліткамита дорослими, включаючи людей похилого віку

Невелику кількість мазі (приблизно смужка довжиною1,5 см) слід наносити у кон’юнктивальний мішок(-ки) ураженого ока (очей) дотрьох або чотирьох разів на день. Частоту вживання препарату слід поступовозменшувати при поліпшенні клінічних ознак. Слід бути уважним та не припинятитерапію передчасно.

Очну мазь можна використовувати на ніч у поєднаннііз застосуванням очних крапель ТОБРАДЕКС^® протягом дня.

Після застосування мазі рекомендується обережноприкрити повіки. Це знижує системну абсорбцію ліків, введених в око, що знижуєвірогідність виникнення системних побічних ефектів.

Рекомендується постійно контролювати внутрішньоочнийтиск.

Побічна дія. Під час проведення клінічних досліджень небуло повідомлень про будь-які серйозні офтальмологічні або системні побічнідії, пов’язані із застосуванням препарату. Найчастішою побічною дією,пов’язаною з лікуванням, про яку повідомлялося, було відчуття дискомфорту вочах (1.7%).

При проведенні клінічних тапост маркетингових досліджень очної мазі ТОБРАДЕКС^® були отриманіповідомлення про наступні побічні дії, які оцінювалися як безперечно, ймовірноабо можливо пов’язані з лікуванням. Їхнє виникнення було або частим (1.7%), абонезначним (менше ніж 1.0%-0.5%).

Офтальмологічніефекти

Часті: дискомфорт в очах (тимчасова печія абопоколювання після нанесення мазі).

Рідкі: свербіж очей, підвищення внутрішньоочноготиску, гіперемія очей, точковий кератит, еритема, підвищене сльозовиділення,набряк та свербіж повік.

Системні ефекти

Не було повідомлень про будь-які часті або рідкіпобічні ефекти, пов’язані із застосуванням очної мазі ТОБРАДЕКС^®.

Аналіз усіх спонтанних повідомлень про побічні дії упостмаркетинговий період з часу виведення очної мазі ТОБРАДЕКС^® на ринок,продемонстрував, що не потрібно вносити жодних змін до даних з безпеки, якізасновуються на оцінці усіх офтальмологічних, системних та фармакологічнихкласифікованих ефектах.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якогоз компонентів препарату.

Епітеліальний кератит, спричинений вірусом herpessimplex (деревоподібний кератит); коров’яча та вітряна віспа та інші віруснізахворювання рогівки та кон’юнктиви. Мікобактеріальні інфекції ока, спричинені,але які не обмежуються, кислотостійкими бактеріями, такими як Mycobacteriumtuberculosis, Mycobacterium leprae або Mycobacterium avium.

Грибкові захворювання структур ока.

Нелікована гнійна інфекція ока.

Передозування. Можливі клінічні ознаки та симптоми передозуванняТОБРАДЕКСом^® (точковий кератит, еритема, підвищене сльозовиділення,набряк та свербіж повік) можуть бути подібними до побічних дій, щоспостерігалися у деяких пацієнтів.

У разі передозування ТОБРАДЕКСом^® примісцевому застосуванні вимити надлишок препарату з ока (очей) теплою водою.

Особливості застосування. Тривале використання (тобто, довше ніжмаксимальна тривалість застосування, що здійснювалось при клінічнихдослідженнях [24 дні]) або збільшення частоти прийому може призвести до очноїгіпертензії/глаукоми з ушкодженням зорового нерву та погіршенням гостроти зорута поля зору, а також до утворення субкапсулярної катаракти задньої камери ока.У чутливих пацієнтів може підвищитися внутрішньоочний тиск, навіть, післязастосування звичайних доз.

Спостерігався розвиток вторинної інфекції післявикористання комбінації стероїдів та протимікробних засобів. Грибкові інфекціїрогівки особливо активно розвиваються при тривалому застосуванні стероїдів.Слід враховувати можливість грибкової інвазії при будь-якому стійкому утвореннівиразок рогівки, де використовувалося лікування стероїдами. Вториннабактеріальна інфекція ока може також виникнути при пригніченні реакціїорганізму на інфекцію. Присутність кортикостероїдного лікування може маскуватиабо посилювати активність гострих гнійних інфекцій ока. Відомо, що принаявності захворювань, що призводять до витончення рогівки або склери,застосування місцевих стероїдів може спричинити перфорацію.

У деяких пацієнтів може з’явитися чутливість доаміноглікозидів, що застосовуються місцево, зазвичай свербіння повік,припухлості, еритема кон’юнктиви. У разі виникнення реакції підвищеноїчутливості, слід припинити застосування препарату .

Кортикостероїди, що застосовуються місцево в очі,включаючи очні мазі можуть уповільнювати загоєння ран рогівки.

Пацієнтам слід порадити не носити контактні лінзипри наявності очної інфекції.

Впливна здатність керувати автомобілем і механізмами. Як і у випадкузастосування інших очних мазей, тимчасова нечіткість зору або інші порушеннязору можуть впливати на здатність керування автотранспортом або механізмами.Якщо нечіткість зору виникає після нанесення мазі, пацієнту необхідно зачекатидоти, доки зір проясниться, перш ніж керувати автотранспортом або механізмами.

Вагітність та лактація. Безпеказастосування препарату протягом періоду вагітності та лактації у людей не булавстановлена.

Вагітність

Не проводилося будь - якихадекватних добре контрольованих досліджень ТОБРАДЕКСу^® на вагітних жінках.Дослідження аміноглікозидів (включаючи тобраміцин) вагітними жінками припероральному та парентеральному введенні не виявило будь-якого ризику дляплоду. Однак незважаючи на це, аміноглікозиди проникають крізь плаценту, тому увипадку застосування аміноглікозидів під час вагітності слід прийняти до увагиїх вплив на плід або на новонародженого малюка. Хоча й немає переконливихдоказів, що аміноглікозиди мають тератогенний, ототоксичний або нефротоксичнийвплив на плід, слід зважити на можливість виникнення цих ефектів. Див. розділ“Результати доклінічного вивчення безпеки” відносно досліджень на вагітнихтваринах.

ТОБРАДЕКС^® слідзастосовувати під час вагітності тільки у випадку, якщо потенційна користь відзастосування препарату переважатиме над потенційним ризиком для плоду.

Жінки, що годують груддю

При системному лікуваннітобраміцин потрапляє у молоко людини у кількості, що становить ризик виникненняшкідливого впливу на дитину. Системне введення кортикостероїдів призводить доїх появі в грудному молоці людини і може пригнічувати ріст, впливати напродукцію ендогенних кортикостероїдів або викликати інші небажані ефекти.

 Не відомо, чи можемісцеве застосування ТОБРАДЕКСу^® спричинювати системну абсорбцію,достатню для появи визначених кількостей препарату в грудному молоці.

При місцевому застосуванніТОБРАДЕКСу^® системний прояв є низьким, тому ризик вважається малим,але його слід брати до уваги при призначенні даного препарату жінкам, щогодують груддю.

Так як більшість лікарських засобівпотрапляють у молоко людини, слід розглянути можливість тимчасового припиненнягодування груддю на час застосування ТОБРАДЕКСу^®.

Застосуванняу дітей.

Булиотримано дані, підтверджуючі безпеку та ефективність застосування препарату удітей, віком старше 1 року, які приймали препарат протягом 7 днів в комбінаціїз очними краплями ТОБРАДЕКС^® для лікування зовнішніх запалень ока,що мали бактеріальне походження. Можливе застосування у дітей, що потребуютьоперацію по видаленню катаракти.

Застосування при порушеннях функції печінки танирок.

ТОБРАДЕКС^® не досліджувався для цієї категорії пацієнтів.Однак, через низьку системну абсорбцію тобраміцину та дексаметазону післямісцевого застосування препарату, немає необхідності в коректуванні дози.

ІНСТРУКЦІЯ по застосуванню.

Щоб попередити забруднення наконечника та мазі,необхідно дотримуватись обережності і не торкатися повік, прилеглих ділянок абоінших поверхонь наконечником туби.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами. Небуло проведено будь - яких спеціальних досліджень очної мазі ТОБРАДЕКС^®щодо її взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Були повідомлення про взаємодіюокремих компонентів після системного застосування. Однак, системна абсорбціятобраміцину та дексаметазону настільки низька, що ризик будь-якої взаємодії ємінімальним.

У разі супутньої терапії з використанням інших місцевихофтальмологічних препаратів слід дотримуватись інтервалу 10 хвилин між їхзастосуванням. Мазь слід наносити останньою.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ⁰С.Не заморожувати. Термін придатності – 2 роки. Зберігати у місцях недоступнихдля дітей. Тримати тубу щільно закритою. Термін зберігання після першоговідкриття туби 4 тижні.