ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ТОБРАДЕКС(R)

(TOBRADEX(R))

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічнівластивості: суспензія відбілого до майже білого кольору;

склад: 1 мл суспензії містить тобраміцину 3 мг та дексаметазону 1 мг;

допоміжні речовини: бензалконіюхлорид, динатрію едетат, натрію хлорид, натрію сульфат безводний (Е514),тилоксапол, гідроксіетилцелюлоза, кислота сірчана та/або натрію гідроксид (длярегулювання рН), вода очищена.

Форма випуску. Краплі очні.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються в офтальмології.Комбіновані препарати, які містять протизапальні та протимікробні засоби. КодАТС S01C A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексаметазон

Ефективність кортикостероїдів для лікування протизапальних станів окадобре відома. Кортикостероїди досягають своєї протизапальної дії шляхомпригнічення судинних адгезивних молекул ендотеліальних клітин, циклооксигеназиІ або ІІ, та виділення цитокінів. В результаті цього зменшується формуваннямедіаторів запалення та пригнічується адгезія лейкоцитів до судинногоендотелію, запобігаючи таким чином їх проникненню у запалені тканини ока.Дексаметазон має протизапальну дію із зменшеними мінералокортикоїдними ефектамипорівняно з деякими іншими стероїдами, та є одним з найбільш сильнодіючихпротизапальних засобів.

Тобраміцин

Тобраміцин – сильний, швидкодіючий бактерициднийантибіотик з групи аміноглікозидів, що протидіє як грампозитивним, так іграмнегативним мікроорганізмам. Його головна дія спрямована на бактеріальніклітини, пригнічуючи комплекс поліпептидів та синтез у рибосомах.

Загалом дія тобраміцину описана in vitro шляхом визначення мінімальноїпригнічувальної концентрації (МПК), що вимірює активність антибіотика протикожного виду бактерій. Так як МПК тобраміцину дуже низька проти більшості очнихпатогенних організмів, то він вважається антибіотиком широкого спектра дії.Були визначені критичні значення МПК, що визначають чутливість аборезистентність бактеріальної культури до певного антибіотика. Однак примісцевому застосуванні антибіотика у високих концентраціях безпосередньо намісце інфекції визначення критичних значень не придатне.

Більшість мікроорганізмів, які можна було б класифікувати як стійкішляхом визначення критичних значень при системному застосуванні, насправдідобре реагують на місцеве лікування, або можливо призупинити розвиток такихмікроорганізмів, які викликають інфекцію, з метою профілактики.

Під час клінічних досліджень розчин тобраміцину, що застосовувавсямісцево, виявив ефективність проти багатьох штамів існуючих очних патогеннихорганізмів у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях. Вважається, що деякі зцих очних патогенних організмів є “стійкими”, базуючись на визначенні критичнихзначень при системному застосуванні. Під час клінічних досліджень булопродемонстровано, що тобраміцин є ефективним для лікування поверхневих інфекційока проти таких патогенних мікроорганізмів:

Грампозитивні бактерії:

Staphylococcus aureus (чутлива до метициліну або – резистентна*);

Staphylococcus epidermidis (чутлива до метициліну або – резистентна*);

Інші коагуляза-негативні види Staphylococcus;

Streptococcus pneumoniaе (чутлива до пеніциліну або – резистентна *);

Інші види Streptococcus.

* Фенотип резистентності бета-лактамів (тобтометициліну; пеніциліну), непов’язаний із фенотипом резистентностіаміноглікозидів та обидва непов’язані з вірулентністю та фенотипами патогеннихорганізмів. Виявлено, що багато стафілококів, стійких до метициліну, є стійкимидо тобраміцину (та інших аміноглікозидних антибіотиків). Однак ці стійкістафілококові культури (як визначено критичними значеннями МПК) зазвичай зуспіхом реагують на лікування тобраміцином, що застосовується місцево.

 Грамнегативнібактерії:

Acinetobacter spp;

Citrobacter spp;

Enterobacter spp;

Escherichia coli;

Haemophilus influenzae;

Klebsiella pneumoniae;

Moraxella spp;

Morganella morganii;

Proteus mirabilis;

Pseudomonas aeruginosa;

Serratia marcescens.

Дослідженнячутливості бактерій продемонстрували, що у деяких випадках мікроорганізми,стійкі до гентаміцину, залишаються чутливими до тобраміцину. У значної частинимікрофлори резистентність до тобраміцину ще не розвинулася; проте бактеріальнарезистентність може розвинутися під час тривалого застосування.

Можливевиникнення перехресної чутливості до інших аміноглікозидних антибіотиків; вразі виникнення підвищеної чутливості при застосування препарату, слідприпинити його застосування та провести відповідне лікування.

Результатидоклінічного вивчення безпеки

Дані з системної токсичності активних речовин добре вивчені. Системнийвплив тобраміцину при токсичних дозах, які набагато перевищують дозу примісцевому застосуванні в око, може бути пов’язаний із нефротоксичністю таототоксичністю. Системний вплив дексаметазону може бути пов’язаний з ефектами,що мають відношення до глюкокортикостероїдного дисбалансу. Дослідженнятоксичності повторних доз очних крапель ТОБРАДЕКС^(R) у кроліввиявили системні ефекти, пов’язані з кортикостероїдами, але навіть у дозах, щоістотно перевищують дозу людини, цей прояв має незначну клінічну релевантність.При використанні ТОБРАДЕКСу^(R) у рекомендованих дозах виникнення цихефектів навряд чи ймовірне.

Мутагенність

Дослідження in vitro та in vivo кожної з активних речовин мутагенноїдії не виявили.

Тератогенність

Тобраміцин проникає крізь плаценту в кровообіг плоду та навколоплідніводи. Дослідження на тваринах при системному застосуванні вагітними тваринамивеликих доз тобраміцину під час органогенезу виявили ниркову токсичність таототоксичність плоду. Інші дослідження, які були проведені на щурах такроликах, із застосуванням тобраміцину у дозах, вищих за 100 мг/кг/день, припарентеральному введенні (>400 разів за максимальну клінічну дозу), не виявилижодних випадків порушення фертильності або шкідливого впливу на плід.

Було встановлено, що під час досліджень на тваринах кортикостероїдимали тератогенний вплив. Застосування в око 0,1% дексаметазону вагітним кролямипризвело до збільшення випадків порушення розвитку плоду та затримкивнутрішньоутробного розвитку. Затримка розвитку плоду та збільшення випадківсмертності спостерігалися у щурів при тривалій терапії дексаметазоном.

Не було проведено будь-яких досліджень для оцінки канцерогенної діїТОБРАДЕКСу^(R).

Фармакокінетика.

Дексаметазон

Системне всмоктування дексаметазону після місцевого офтальмологічногозастосування очних крапель ТОБРАДЕКС^(R) низьке. Рівні піковихконцентрацій у плазмі крові коливаються від 220 до 888 пг/мл (в середньому555±217 пг/мл) після закапування однієї краплі ТОБРАДЕКСу^(R) в кожнеоко 4 рази на добу протягом двох послідовних днів.

Дексаметазон виводиться з організму шляхом метаболізму. Приблизно 60%дози виділяється у сечу у вигляді 6-β-гідрогідексаметазону. Незміненийдексаметазон у сечі не був виявлений. Період напіввиведення з плазми відноснокороткий, 3-4 години. Дексаметазон приблизно на 77%-84% зв’язується зальбуміном сироватки. Кліренс коливається від 0,111 до 0,225 л/год./кг та об’ємрозподілу коливається від 0,576 до 1,15 л/кг. Біодоступність при пероральномузастосуванні становить приблизно 70%.

Тобраміцин

Системне всмоктування тобраміцину після місцевого офтальмологічногозастосування очних крапель ТОБРАДЕКС^(R) низьке. Рівні концентраціїтобраміцину у плазмі не піддавалися кількісному визначенню у 9 з 12 пацієнтів,що застосовували очні краплі ТОБРАДЕКС^(R) у кожне око 4 рази на деньпротягом двох послідовних днів. Найбільший вимірюваний рівень складав 0,25 мкг/мл,що у 8 разів нижче, ніж концентрація 2 мкг/мл, яка, як відомо, знаходитьсянижче межі ризику виникнення нефротоксичності.

Тобраміцин швидко та екстенсивно екскретується усечу шляхом гломерулярної фільтрації, головним чином, у незмінному стані. Періоднапіввиведення з плазми приблизно становить 2 години з кліренсом 0,04 л/год./кгта об’ємом розподілу 0,26 л/кг. Зв’язування білка плазми з тобраміциномнезначне, менше 10%. Біодоступність при пероральному застосуванні тобраміцину -низька (<1%).

Показання для застосування. Запалення очей, чутливі до стероїдів, прияких показано застосування кортикостероїдів та існує поверхнева бактеріальнаінфекція або ризик розвитку бактеріальної інфекції ока (такі, як запаленняпальпебральної та бульбарної кон’юнктиви, рогівки та переднього сегмента очногояблука, хронічний увеїт переднього відрізка та ураження рогівки, спричиненіхімічними, радіаційними або тепловими опіками, або попаданням сторонніх тіл).

Лікування запальних процесів та профілактикавиникнення інфекції після операції видалення катаракти.

Спосіб застосування та дози. Препарат призначений тільки дляофтальмологічного застосування.

Застосуванняпідлітками та дорослими, включаючи людей похилого віку

Одна або дві краплі закапується у кон’юнктивальний мішок (-ки) кожні4-6 годин. Під час перших 24-48 годин, дозу можна збільшувати до однієї абодвох крапель кожні дві години. Частоту вживання препарату слід поступовозменшувати при поліпшенні клінічних ознак. Слід бути уважним та не припинятитерапію передчасно.

При тяжких захворюваннях – закапати одну або двікраплі кожну годину доти, доки запалення не буде під контролем, та поступовозменшити частоту застосування до однієї або двох крапель кожні дві годинипротягом 3 днів; після цього, закапувати одну-дві краплі кожні 4 годинипротягом 5-8 днів, та наприкінці, одну-дві краплі кожного дня протягом 5-8останніх днів, в разі необхідності.

Після операції по видаленню катаракти, доза складаєодну краплю, що закапується чотири рази на день, починаючи від дня здійсненняоперації та продовжуючи протягом 24 днів. Лікування можна розпочати на деньраніше операції з однієї краплі 4 рази на день, продовжуючи закапувати по однійкраплі після операції, та потім 4 рази на день протягом 23 днів. Якщонеобхідно, частоту застосування препарату можна збільшити до однієї краплікожні дві години протягом перших двох днів терапії.

Рекомендується постійно контролювати внутрішньоочний тиск.

Після інстиляції рекомендується щільне закриття повік або нососльозоваоклюзія. Це знижує системну абсорбцію ліків, введених в око, що знижуєвірогідність виникнення системних побічних ефектів.

Побічна дія. У клінічних дослідженнях понад 600 пацієнтівлікувалися очними краплями ТОБРАДЕКС^(R), які вводили до 6 разів надень. Під час проведення клінічних досліджень не було повідомлень про будь-якісерйозні офтальмологічні або системні побічні дії, пов’язані із застосуваннямпрепарату. Найчастішою побічною дією, пов’язаною з лікуванням, про якуповідомлялося, було відчуття дискомфорту в очах (1,7%).

При проведенні клінічних досліджень очних крапельТОБРАДЕКС^(R) були отримані повідомлення про наступні побічні дії,які оцінювалися як безперечно, ймовірно або можливо пов’язані з лікуванням.Їхнє виникнення було або частим (1,7%), або незначним (менш ніж 1,0%-0,5%).

Офтальмологічніефекти

Часті: дискомфорт в очах (тимчасове печіння або поколювання післязакапування).

Рідкі: свербіж очей, підвищення внутрішньоочноготиску, гіперемія очей, точковий кератит, еритема, підвищене сльозовиділення,набряк та свербіж повік.

Системні ефекти

Не було повідомлень про будь-які часті або поодинокі побічні ефекти,пов’язані із застосуванням очних крапель ТОБРАДЕКС^(R).

Аналіз усіх спонтанних повідомлень про побічні дії упостмаркетинговий період з часу виведення очних крапель ТОБРАДЕКС^(R)на ринок, продемонстрував, що непотрібно вносити жодних змін до даних збезпеки, які ґрунтуються на оцінці усіх офтальмологічних, системних тафармакологічних класифікованих ефектах.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активних речовин або добудь-якого з компонентів препарату.

Епітеліальний кератит, спричинений вірусом herpes simplex(деревоподібний кератит); коров’яча та вітряна віспа та інші віруснізахворювання рогівки та кон’юнктиви. Мікобактеріальні інфекції ока, спричинені,але які не обмежуються, кислотостійкими бактеріями, такими як Mycobacteriumtuberculosis, Mycobacterium leprae або Mycobacterium avium.

Грибкові захворювання структур ока.

Нелікована гнійна інфекція ока.

Передозування. Можливі клінічні ознаки та симптоми передозуванняТОБРАДЕКСу^(R) (точковий кератит, еритема, підвищене сльозовиділення,набряк та свербіж повік) можуть бути подібними до побічних дій, щоспостерігалися у деяких пацієнтів.

У разі передозування ТОБРАДЕКСу^(R) примісцевому застосуванні вимити надлишок препарату з ока (очей) теплою водою.

Особливості застосування. Тривале застосування (тобтодовше, ніж максимальна тривалість лікування, що здійснювалось при клінічнихдослідженнях [24 дні]) або збільшення частоти прийому може призвести до очноїгіпертензії/глаукоми з ушкодженням зорового нерва та погіршенням гостроти зорута поля зору, а також до утворення субкапсулярної катаракти задньої камери ока.У чутливих пацієнтів може підвищитися внутрішньоочний тиск навіть післязастосування звичайних доз.

Спостерігався розвиток вторинної інфекції після використання комбінаціїстероїдів та протимікробних засобів. Грибкові інфекції рогівки особливо активнорозвиваються при тривалому застосуванні стероїдів. Слід враховувати можливістьгрибкової інвазії при будь-якому стійкому утворенні виразок рогівки, девикористовувалося лікування стероїдами. Вторинна бактеріальна інфекція ока можетакож виникнути у разі пригнічення реакції організму на інфекцію. Присутністькортикостероїдного лікування може маскувати або посилювати активність гострихгнійних інфекцій ока. Відомо, що при наявності захворювань, що призводять довитончення рогівки або склери, застосування місцевих стероїдів може спричинитиперфорацію.

У деяких пацієнтів може з’явитися чутливість доаміноглікозидів, що застосовуються місцево, яка зазвичай проявляється свербежемповік, припухлістю, еритемою кон’юнктиви. У разі виникнення реакції підвищеноїчутливості, слід припинити застосування препарату .

Кортикостероїди, що застосовуються місцево в очі, можуть уповільнюватизагоєння ран рогівки.

Так як ТОБРАДЕКС^(R) очні краплі містять бензалконію хлорид вякості консерванту, це може призвести до подразнення, а також відомо, що данийконсервант може знебарвити м’які контактні лінзи. Таким чином, передзастосуванням препарату ТОБРАДЕКС^(R), пацієнти повинні знятиконтактні лінзи та повинні бути проінформовані про те, що необхідно зачекати 15хвилин після інстиляції ТОБРАДЕКСу^(R), перш ніж вставляти контактнілінзи.

Пацієнтам слід порадити не носити контактні лінзипри наявності очної інфекції.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Як і увипадку застосування інших очних крапель, тимчасова нечіткість зору або іншіпорушення зору можуть впливати на здатність керувати автотранспортом абомеханізмами. Якщо нечіткість зору виникає під час закапування, пацієнтунеобхідно зачекати доти, доки зір проясниться, перш ніж керувати автотранспортомабо механізмами.

Вагітність та лактація. Безпека застосуванняпрепарату протягом періоду вагітності та лактації у людей не була встановлена.

Вагітність

Не проводилосябудь-яких адекватних добре контрольованих досліджень ТОБРАДЕКСу^(R) навагітних жінках. Дослідження аміноглікозидів (включаючи тобраміцин) вагітнимижінками при пероральному та парентеральному введенні не виявило будь-якогоризику для плоду. Однак, незважаючи на це, аміноглікозиди проникають крізьплаценту, тому у випадку застосування аміноглікозидів під час вагітності слідвзяти до уваги їх вплив на плід або на новонародженого малюка. Хоча й немаєпереконливих доказів, що аміноглікозиди мають тератогенний, ототоксичний абонефротоксичний вплив на плід, слід зважити на можливість виникнення цихефектів. Див. розділ “Результати доклінічного вивчення безпеки” відноснодосліджень на вагітних тваринах.

ТОБРАДЕКС^(R) слід застосовувати під часвагітності тільки тоді, коли потенційна користь від застосування препаратупереважатиме над потенційним ризиком для плоду.

Жінки, що годують груддю

При системному лікуванні тобраміцин потрапляє умолоко людини у кількості, що становить ризик виникнення шкідливого впливу надитину. Системне введення кортикостероїдів призводить до їх появи в грудномумолоці людини і може пригнічувати ріст, впливати на продукцію ендогеннихкортикостероїдів або викликати інші небажані ефекти.

 Невідомо, чи може місцеве застосування крапельТОБРАДЕКС^(R) спричинювати системну абсорбцію, достатню для появивизначених кількостей препарату в грудному молоці.

При місцевому застосуванні ТОБРАДЕКСу^(R)системний прояв низький, тому ризик вважається малим, але його слід брати доуваги при призначенні цього препарату жінкам, що годують груддю.

Оскільки більшістьлікарських засобів потрапляє у молоко людини, слід розглянути можливістьтимчасового припинення годування груддю на час застосування ТОБРАДЕКСу^(R).

Застосування у дітей.

Були отримані дані, підтверджуючі безпеку та ефективність застосуванняпрепарату у дітей віком від 1 року, яким закапували препарат протягом 7 днівдля лікування зовнішніх запалень ока, що мали бактеріальне походження. Можназастосовувати у дітей, що потребують операції по видаленню катаракти.

Застосування при порушеннях функції печінки та нирок.

ТОБРАДЕКС^(R)не досліджувався для цієї категорії пацієнтів. Однак, через низьку системнуабсорбцію тобраміцину та дексаметазону після місцевого застосування препарату,немає необхідності в коректуванні дози.

ІНСТРУКЦІЯ для застосування.

Перед використанням флакон слід добре струснути.

Щоб попередити забруднення кінчика крапельниці тасуспензії, необхідно бути обережним і не торкатися повік, прилеглих ділянок абоінших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не було проведено будь-яких спеціальнихдосліджень очних крапель ТОБРАДЕКС^(R) щодо їх взаємодії з іншимилікарськими засобами.

Були повідомленняпро взаємодію окремих компонентів після системного застосування. Проте системнаабсорбція тобраміцину та дексаметазону настільки низька, що ризик будь-якоївзаємодії мінімальний.

Уразі супутньої терапії з використанням інших місцевих офтальмологічнихпрепаратів слід дотримуватись інтервалу 10 хвилин між їх застосуванням.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25⁰С.Не заморожувати. Термін придатності – 2 роки. Зберігати флакон у вертикальномуположенні у місцях, недоступних для дітей. Тримати флакон щільно закритим.Термін зберігання після першого відкриття флакону - 4 тижні.