ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ЦЕЛЕБРЕКС®

(CELEBREX®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: celecoxib,4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифлуорометил)-1H-піразол-1-ил] бензенсульфонамід;

основні фізико-хімічні властивості: непрозорі тверді желатинові капсули білогоабо майже білого кольору з блакитною смужкою та надписами “7767” та “100” (100мг) або із золотою смужкою та надписами “7767” та “200” (200 мг);

склад: 1 капсула містить целекоксибу 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натріюлаурилсульфат, полівідон К 30, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протизапальні та антиревматичні засоби.Нестероїдні протизапальні засоби (специфічний/селективний інгібіторциклооксигенази). Код АТС М01А Н01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Механізм дії целекоксибуполягає в пригніченні синтезу простагландинів, головним чином шляхомпригнічення циклооксигенази‑2 (ЦОГ-2). У терапевтичних концентраціях улюдини целекоксиб не виявляє інгібуючої дії на ЦОГ-1. ЦОГ-2 активується увідповідь на медіатори запального процесу. Підвищення активності ферментупризводить до синтезу та накопичення простаноїдів запального процесу,насамперед простагландину Е2, які спричиняють запалення, набряк та біль.Целекоксиб виявляє протизапальну, аналгетичну та антипіретичну дію, блокуючипродукцію запальних простаноїдів шляхом пригнічення ЦОГ-2. В дослідженнях натваринах целекоксиб зменшував захворюваність і кількість пухлин товстої кишки.

Дослідження in vivo та ex vivo показали, щоцелекоксиб має дуже низьку спорідненість до конститутивно вираженоїциклооксигенази-1 (ЦОГ-1). Завдяки цьому целекоксиб у терапевтичних дозах не впливаєна синтез простаноїдів, який відбувається при активації ЦОГ-1 і, відповідно, нанормальні ЦОГ-1-залежні фізіологічні процеси в тканинах, насамперед у шлунку,кишечнику і тромбоцитах.

Остеоартрит і ревматоїдний артрит. Целекоксибздатний зменшувати біль у суглобах, їх скутість і набряклість, а такожпокращувати функціональну спроможність суглобів у хворих на остеоартрит іревматоїдний артрит. Целекоксиб у дозі 100 або 200 мг двічі на добу у хворих наостеоартрит істотно зменшував біль вже через 24-48 годин після прийому першоїдози. Ефективність препарату в дозі 200 мг на добу не залежала від застосуванняїї в один або два прийоми.

Знеболення, у тому числі при первинній дисменореї.Целебрекс^® ефективно зменшував біль, від помірної до сильноїінтенсивності після щелепно-лицевих і ортопедичних операцій та при первиннійдисменореї. Послаблення болю відбувається вже через годину після застосуванняпрепарату.

Анкілозуючий спондиліт. Призастосуванні в дозі 100 мг двічі на добу, 200 мг один раз на добу та 400 мгодин раз на добу целекоксиб істотно зменшував загальну інтенсивність болю,активність патологічного процесу та покращував функціональну активність ухворих на анкілозуючий спондиліт при лікуванні протягом 6-12 тижнів. Загаломефективність добової дози 200 мг або 400 мг була майже однаковою, однакпозитивний ефект від дози 400 мг на добу спостерігався у більшої кількостіхворих.

Родинний аденоматозний поліпоз. При застосуванніцелекоксибу в дозі 400 мг двічі на добу як додаткового заходу (разом із ендоскопічнимспостереженням і хірургічним лікуванням) у хворих на родинний аденоматознийполіпоз значно зменшувалася кількість поліпів (у дванадцятипалій і товстійкишці) та їх розмір. Застосування целекоксибу в дозі 400 мг двічі на добу булоефективним і добре переносилося.

Кількість побічних проявів у хворих на родиннийаденоматозний поліпоз була такою ж, як і у хворих на артрит.

Ендоскопічні дослідження. Залежності між частотоюгастродуоденальних виразок і дозою целекоксибу не було виявлено. Частотавиникнення гастродуоденальних виразок та їх ускладнень (шлунково-кишковихкровотеч, перфорацій або стенозів) у хворих, які застосовували целекоксиб, буластатистично меншою порівняно з хворими, які застосовували нестероїдніпротизапальні засоби (такі як ацетилсаліцилова кислота, напроксен, диклофенакчи ібупрофен).

Вплив на функцію тромбоцитів. У здоровихдобровольців целекоксиб у терапевтичних дозах та в дозі 600 мг двічі на добу(дозі, яка втричі перевищувала терапевтичну) не впливав на агрегаціютромбоцитів та час кровотечі.

У групі хворих, що застосовувалицелекоксиб, показники випадків нефатального інфаркту міокарда, так само як ізагальні показники кардіологічної смертності, мали тенденцію до збільшенняпорівняно з групою плацебо, а показники випадків нефатального інсульту булиподібними до таких у групі плацебо. При порівнянні частоти розвиткукардіологічних ускладнень у групі хворих, що застосовували целекоксиб, та вгрупі хворих, що застосовували інші неселективні нестероїдні протизапальнізасоби (НПЗЗ), було виявлено, що при хронічному прийомі целекоксибу частотавипадків нефатального інфаркту міокарда мала тенденцію до збільшення, загальніпоказники кардіологічної смертності були подібні, а частота випадківнефатального інсульту була статистично меншою порівняно з аналогічнимипоказниками при застосуванні інших неселективних НПЗЗ. І при порівнянні зплацебо, і при порівнянні з іншими НПЗЗ супутній прийом ацетилсаліциловоїкислоти не впливав на зазначені показники.

Фармакокінетика. Абсорбція. Натще целекоксибдобре всмоктується; концентрація його в плазмі досягає піка приблизно через 2-3години. Біодоступність капсул при внутрішньому прийомі становить 99% порівняноз біодоступністю суспензії (оптимальна форма для внутрішнього прийому). Приприйомі натще пікова концентрація препарату в плазмі (C_max) і площапід кривою співвідношення концентрація/час (AUC) є дозопропорційні призастосуванні у дозі до 200 мг двічі на добу; при застосуванні препарату убільших дозах збільшення C_max і AUC є меншим, ніж пропорційне.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми не залежитьвід концентрації і становить приблизно 97% при терапевтичному рівні в плазмі. Укрові препарат практично не зв’язується з еритроцитами.

Залежність від їжі. Прийом їжі (з великим вмістомжирів) затримує всмоктування целекоксибу, призводить до збільшення Т_maxприблизно на 4 години та підвищує біодоступність приблизно на 20%.

Метаболізм. Целекоксиб метаболізується в печінцішляхом гідроксилювання, окислення та частково глюкуронування. Дослідження invitro та in vіvo показали, що метаболізм препарату опосередкований головнимчином через цитохром Р450 CYP2С9. Фармакологічна дія обумовлюється тільки самимцелекоксибом, в основних метаболітів, що містяться в крові, інгібуючоїактивності щодо ЦОГ-1 та ЦОГ-2 не виявлено.

Виділення. Екскреція целекоксибу відбуваєтьсяздебільшого шляхом метаболізму в печінці. У незміненому стані з сечеювиділяється менше 1% дози. При повторному застосуванні період напіввиведеннястановить 8-12 годин, а швидкість кліренса – приблизно 500 мл/хвилину. Приповторному прийомі рівновагові концентрації в плазмі досягаються протягом 5днів. Індивідуальна варіабельність параметрів фармакокінетики (AUC, С_mах,період напіввиведення) дорівнює приблизно 30%. У рівноважному стані об’ємрозподілу у дорослих здорових осіб дорівнює приблизно 500 л/70 кг, що вказує наширокий розподіл целекоксибу в тканинах. Доклінічні дослідження свідчать, щопрепарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Спеціальні популяції. Пацієнти похилого віку. Упацієнтів віком старше 65 років середні значення С_max і AUCзбільшуються в 1,5-2 рази. Цей ефект залежить, головним чином, від ваги тіла, ане від віку пацієнта. Рівні целекоксибу були вищими у пацієнтів з меншою вагоютіла, тому вони підвищені у людей похилого віку, в яких середня вага тіла вцілому нижча за таку у молодих людей. У жінок похилого віку спостерігаєтьсятенденція до вищої концентрації препарату в плазмі порівняно з чоловіками тогож самого віку. Будь-яка корекція дози звичайно не потрібна. Однак людям похилоговіку з низькою вагою тіла (менше 50 кг) рекомендовано розпочинати лікування змінімальної терапевтичної дози.

Раса. Результати фармакокінетичних дослідженьсвідчать про те, що AUC целекоксибу у темношкірих осіб приблизно на 40% вище,ніж у світлошкірих. Причина та клінічне значення цього факту не відомі, томуособам негроїдної раси рекомендовано розпочинати лікування з мінімальноїтерапевтичної дози.

Порушення функції печінки. Концентрації целекоксибуу хворих з легкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-П’юдж клас А)істотно не відрізнялися від таких у пацієнтів контрольної групи, підібраних завіком та статтю. У хворих з помірними порушеннями функції печінки (шкалаЧайлд-П’юдж клас В) концентрації целекоксибу в плазмі були приблизно вдвічівищими, ніж у контрольній групі.

Рекомендовану добову дозу целекоксибу в капсулах упацієнтів з помірними порушеннями функції печінки слід зменшити приблизно на50%.

Порушення функції нирок. У добровольців похилоговіку з віковим зниженням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (середняШКФ>65 мл/хв/1,73 м²) та у хворих зі стабільною хронічноюнирковою недостатністю (ШКФ 35-60 мл/хв/1,73 м²) фармакокінетикацелекоксибу була подібною такій у пацієнтів з нормальною функцією нирок.Істотної взаємозалежності між рівнем креатиніну в сироватці (або кліренсомкреатиніну) та кліренсом целекоксибу не виявлено. Наявність тяжкої нирковоїнедостатності не повинна впливати на кліренс целекоксибу, тому що основнимшляхом його виділення є метаболізм у печінці з утворенням неактивнихметаболітів.

Вплив на нирки. На сучасному етапі значення ЦОГ-1 таЦОГ-2 у фізіології нирок вивчено недостатньо. Целекоксиб знижує екскрецію ПГЕ₂та 6-кето-ПГЕ_1µ (метаболіт простацикліну) з сечею, але не впливає нарівень тромбоксану В₂ (ТХВ₂) у сироватці та екскрецію11-дегідро-ТХВ₂ (метаболіт тромбоксану) з сечею (обидві сполуки єпродуктами ЦОГ-1). Спеціальні дослідження показали, що Целебрекс^® неспричиняє зниження ШКФ у людей похилого віку та хворих з хронічною нирковоюнедостатністю. У цих дослідженнях також було встановлене транзиторне частковезменшення виділення натрію. У хворих на артрит частота периферичних набряківбула подібною до такої при застосуванні неспецифічних інгібіторів ЦОГ (якімають також інгібуючу активність щодо ЦОГ-2). Зазначений ефект був найбільшвиражений у пацієнтів, що отримували супутню терапію діуретиками. Однак прицьому збільшення кількості випадків артеріальної гіпертензії та серцевоїнедостатності не спостерігалося, а периферичні набряки були легкі та проходилисамостійно.

У стандартних доклінічних дослідженнях при вивченніхронічної токсичності, мутагенності та канцерогенності якогось особливогоризику для людини не виявлено. У відповідних дослідженнях токсичного впливу назародок або плід спостерігали дозозалежну частоту виникнення діафрагмальноїгрижі у щурів і порушення розвитку серцево-судинної системи у кролів. У цихдослідженнях AUC препарату більше ніж у 5-6 разів перевищувала таку призастосуванні його в максимальній рекомендованій дозі (400 мг/добу).

У пацюків при введенні целекоксибу в ранній періодембріогенезу спостерігався вплив на зародок (його загибель до і післяімплантації) і зменшення виживання ембріона/плода. Такий вплив спостерігавсяпри пероральному застосуванні доз, приблизно в 6 разів вищих, ніжзастосовуються у людини і може бути пояснений пригніченням синтезупростагландинів.

Показання для застосування. Симптоматична терапія остеоартриту і ревматоїдного артриту. Лікуванняпроявів та симптомів анкілозуючого спондиліту. Лікування гострого болю.Лікування первинної дисменореї. Як додатковий захід з метою зменшення кількостіі величини аденоматозних колоректальних поліпів, які можуть спричинити розвитокколоректального раку у хворих на родинний аденоматозний поліпоз.

Спосіб застосування та дози. Капсули Целебрекс^® у дозі до 200мг двічі на день можуть застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Оскільки ризик розвитку кардіологічної патології призастосуванні Целебрексу^® є залежним від дози та тривалостілікування, слід застосовувати по змозі найкоротші курси терапії та мінімальніефективні дози.

Симптоматичне лікування хворих на остеоартрит.Рекомендована добова доза становить 200 мг за один або два прийоми.Застосування Целебрексу^® в дозі до 400 мг двічі на добу не супроводжувалосяпідвищеним ризиком побічних проявів.

Симптоматичне лікування хворих на ревматоїднийартрит. Рекомендована доза Целебрексу^® становить 100–200 мг двічі надобу. Застосування Целебрексу^® в дозі до 400 мг двічі на добу несупроводжувалося підвищеним ризиком побічних проявів.

Анкілозуючий спондиліт. Рекомендована дозаЦелебрексу^® становить 200 мг один раз на добу або 100 мг двічі надобу. У деяких хворих ефективною є добова доза 400 мг.

Лікування гострого болю. Рекомендована початковадоза в перший день становить 400 мг і при необхідності додатково може бутипризначено ще 200 мг. При необхідності в наступні дні рекомендована дозастановить 200 мг двічі на добу.

Лікування первинної дисменореї. Рекомендованастартова доза в перший день становить 400 мг і при необхідності додатково можебути призначено ще 200 мг. При необхідності в наступні дні рекомендована дозастановить 200 мг двічі на добу.

Родинний аденоматозний поліпоз. Протягомзастосування Целебрексу^® слід продовжувати стандартне лікуванняполіпозу. З метою зменшення кількості колоректальних поліпів у хворих народинний аденоматозний поліпоз рекомендовано застосовувати препарат у дозі 400мг двічі на добу. Цю дозу слід приймати разом з їжею для покращання абсорбціїпрепарату.

Пацієнти похилого віку. Корекція дози звичайно непотрібна. Однак у літніх людей з вагою тіла менше 50 кг лікування слідрозпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки. У хворих з легкимипорушеннями функції печінки (шкала Чайлд-П’юдж клас А) корекція дози непотрібна. У хворих з помірним порушенням функції печінкових клітин (шкалаЧайлд-П’юдж клас В) лікування хворих на артрит або з гострим болем слідрозпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Добова доза Целебрексу^® для застосуванняу хворих на родинний аденоматозний поліпоз з супутнім помірно вираженимпорушенням функції печінки (шкала Чайлд-П’юдж клас В) повинна бути зменшена на50%.

Клінічний досвід застосування препарату у хворих зтяжкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-П’юдж клас С) відсутній.

Порушення функції нирок. У хворих з легкою тапомірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Клінічний досвідзастосування препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю відсутній.

Побічна дія. У контрольованих клінічних дослідженнях з частотоюбільше 0,01 % і частіше ніж при застосуванні плацебо спостерігались такіпобічні ефекти:

Часті (=>1% і <10%)

Імунна система. Посилення проявів алергії.

Психічні. Безсоння.

Нервова система. Запаморочення, гіпертонус м’язів.

Серцеві. Периферичні набряки.

Органи дихання, грудної клітки і середостіння.Бронхіт, кашель, фарингіт, риніт, синусит, інфекції верхніх відділів дихальнихшляхів.

Травний тракт. Біль у животі, діарея, диспепсія,метеоризм, захворювання зубів.

Шкіра і підшкірна клітковина. Свербіж, висипання.

Нирки і сечовидільна система. Інфекції сечовивіднихшляхів.

Загальні прояви і зміни в місці введення.Грипоподібні прояви.

Ушкодження, отруєння й ускладнення процедури.Випадкові ушкодження.

Нечасті (=>0,1 і <=1 %)

Кров і лімфатична система. Анемія, екхімози,тромбоцитопенія.

Психічні. Тривога, сонливість.

Очі. Затуманення зору.

Органи слуху і рівноваги. Шум у вухах.

Серцеві. Артеріальна гіпертензія і посилення їїпроявів, аритмія, пальпітація, тахікардія.

Судинні. Припливи.

Травний тракт. Блювання.

Шкіра і підшкірна клітковина. Алопеція, кропив’янка.

Поодинокі (>0,01 % і <=0,1 %)

Імунна система. Ангіоневротичний набряк.

Психічні. Сплутана свідомість.

Серцеві. Хронічна серцева недостатність.

Травний тракт. Виразка шлунка і дванадцятипалоїкишки, виразки стравоходу, перфорація кишки, панкреатит.

Гепатобіліарна система. Підвищення активностіферментів печінки.

Шкіра і підшкірна клітковина. Бульозні висипання.

У постмаркетинговому періоді спостерігалися такіпобічні прояви: імунна система – анафілаксія; психічні – галюцинації; нервовасистема – асептичний менінгіт, агевзія, аносмія; судинні – васкуліт; травнийтракт – шлунково-кишкова кровотеча; гепатобіліарна система – гепатит, печінкованедостатність; нирки і сечовидільна система – гостра ниркова недостатність,інтерстиціальний нефрит; шкіра і підшкірна клітковина – лущення шкіри (у томучислі мультиформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона), реакціїфотосенсибілізації; репродуктивна система і молочні залози – розлади менструальногоциклу.

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонентапрепарату; підвищена чутливість до сульфаніламідів.

Хворі, в яких спостерігалися астма, кропив’янка абоалергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти або нестероїднихпротизапальних засобів (НПЗЗ), у тому числі інших специфічних інгібіторівциклооксигенази-2.

Лікування післяопераційного болюпри виконанні операції коронарного шунтування.

Передозування. Клінічні дані щодо виникнення передозуванняобмежені. У добровольців Целебрекс^® застосовували в дозах до 1 200мг одноразово та двічі на день, багаторазово без наявності клінічно значущихпобічних ефектів. У випадку можливого передозування необхідно виконати комплексвідповідних симптоматичних заходів. Діаліз навряд чи є ефективним шляхомвиведення препарату у зв’язку з високим рівнем зв’язування препарату з білкамиплазми.

Особливості застосування. Вплив на серцево-судинну систему. ПрийомЦелебрексу^® підвищує ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичнихускладнень, інфаркту міокарда та інсульту, що можуть мати летальний наслідок.Усі НПЗЗ можуть спричиняти подібні ускладнення, причому ризик зростаєвідповідно до тривалості лікування та наявності супутньої кардіологічноїпатології. З метою мінімалізації потенційного ризику розвитку серцево-судиннихускладнень у хворих, що приймають Целебрекс^®, слід застосовувати позмозі найкоротші курси терапії та мінімальні ефективні дози. Лікарі та хворіповинні бути пильними щодо можливості розвитку таких ускладнень, навіть привідсутності захворювань серцево-судинної системи. Хворі мають бутипоінформовані стосовно проявів та симптомів серйозних кардіологічних ускладненьта необхідних дій у цьому випадку. При операції коронарного шунтування в перші10-14 днів після операції зростає ризик розвитку інфаркту міокарда та інсультупри прийомі різних селективних ЦОГ-2-інгібіторів.

Целебрекс^® не є заміною ацетилсаліциловійкислоті в профілактиці емболій, оскільки не має впливу на функцію тромбоцитів.Оскільки Целебрекс^® не пригнічує агрегацію тромбоцитів,антиагрегатну терапію (у т. ч. прийом ацетилсаліцилової кислоти) не слідприпиняти.

Вплив на травний тракт. При застосуванні Целебрексу^®у хворих можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки та їх перфорація,шлунково-кишкова кровотеча. Більший ризик розвитку подібних ускладнень існує улітніх хворих, хворих на серцево-судинні захворювання, хворих, які застосовуютьацетилсаліцилову кислоту, хворих, які перенесли або страждають на захворюваннятравного тракту, такі як виразкова хвороба, шлунково-кишкова кровотеча та іншізапальні процеси. Найчастіше фатальні прояви з боку травного трактувідзначалися у літніх або ослаблених хворих.

Затримка рідини і набряки. Як і при застосуванніінших ліків, що можуть пригнічувати синтез простагландинів, у хворих, якіприймають Целебрекс^®, може спостерігатися затримка рідини і набряки.У зв’язку з цим Целебрекс^® слід застосовувати з обережністю длялікування хворих із серцевою недостатністю або іншими станами, які можутьпризвести до затримки рідини чи погіршитися внаслідок такої затримки. Слідретельно спостерігати за хворими з серцевою недостатністю або артеріальноюгіпертензією.

Вплив на нирки. У хворих із захворюваннями нирок підчас прийому целекоксибу слід постійно контролювати показники функції нирок.Особливу обережність треба виявляти щодо хворих з дегідратацією. Целекоксиббажано призначати лише після регідратації.

Вплив на печінку. Застосування препарату длялікування пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (шкала Чалд-П’юдж клас С) недосліджувалося. Тому використання целекоксибу у пацієнтів із серйознимиураженнями печінки не рекомендовано. Целекоксиб слід застосовувати зобережністю у пацієнтів з ураженням печінки середнього ступеня тяжкості (шкалаЧайлд-П’юдж клас В) і починати лікування з найменшої рекомендованої дози.

У пацієнтів із симптомами печінкової дисфункціїповинен проводитись ретельний контроль показників функції печінки, щобпопередити погіршення функції печінки.

Анафілактоїдні реакції. У пацієнтів, що ранішеприймали Целебрекс^® без будь-яких ускладнень, можуть спостерігатисяанафілактичні реакції, що загалом є характерним для всіх НПЗЗ.

Зменшуючи запалення, целекоксиб може зменшити проявидеяких симптомів, наприклад, гарячки, що слід враховувати при діагностиціінфекцій.

Серйозні шкірні реакції. Дуже рідко при застосуванніЦелебрексу^® спостерігалися серйозні шкірні реакції, включаючиексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальнийнекроліз. Найбільший ризик розвитку цих реакцій припадає на початковий етаплікування. Більшість таких випадків спостерігалася протягом першого місяцятерапії. Целекоксиб потрібно відмінити при перших проявах шкірних висипів,ушкоджень слизової оболонки або інших проявів підвищеної чутливості.

Родинний аденоматозний поліпоз. Лікуванняцелекоксибом не зменшує ризик розвитку раку шлунково-кишкового тракту інеобхідність проведення профілактичної колектомії та інших методів хірургічноголікування. Тому не слід змінювати звичайну лікувальну тактику у хворих народинний аденоматозний поліпоз у зв’язку із сумісним застосуванням целекоксибу.Зокрема, не слід зменшувати частоту ендоскопічних обстежень і не затримуватиприйняття рішення про виконання колектомії або інших методів хірургічноголікування.

Діти. Дослідження результатів застосуванняЦелебрексу^® у пацієнтів молодше 18 років не проводилися.

Застосування під час вагітності. Клінічнідані щодо застосування Целебрексу^® для лікування вагітних відсутні.В дослідженнях на тваринах препарат виявляв токсичний вплив на плід. Значенняцих даних для людини не відоме. Целебрекс^®, як і інші препарати, щопригнічують синтез простагландинів, можуть пригнічувати діяльність матки іпередчасне закриття артеріальної протоки, тому слід уникати застосуванняпрепарату в третьому триместрі вагітності. Целебрекс^® під часвагітності слід застосовувати лише в тих випадках, коли потенційна користь дляматері переважає потенційний ризик для плода.

Застосування під час годування груддю. Дослідженняна щурах показали, що целекоксиб виводиться з грудним молоком, де йогоконцентрації подібні до концентрацій у плазмі. Обмежені дані отримані відоднієї хворої, свідчать, що целекоксиб виділяється із молоком людини. Оскількизначна кількість ліків здатна виділятися з молоком людини і, враховуючи можливінебажані прояви у дітей, яких вигодовують груддю, слід або припинити грудневигодовування або припинити застосування препарату, враховуючи можливу користьдля матері.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працюватиз механізмами. Вплив Целебрексу^® на здатність керувати автомобілем іпрацювати з механізмами не досліджувався. Однак, враховуючи фармакодинамічнівластивості та особливості побічних ефектів препарату, навряд чи слід очікуватизначного впливу на таку здатність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Метаболізм целекоксибу відбувається,головним чином, у печінці під впливом цитохрому Р450 CYP2С9. Якщо відомо абопідозрюється, що у хворого низька активність CYP2С9, то Целебрекс^®повинен призначатися обережно, враховуючи можливість значного підвищення рівняпрепарату в плазмі внаслідок зниження метаболічного кліренса.

Дослідження in vitro вказують, що целекоксиб не єсубстратом CYP2D6, а його інгібітором. Тому існує можливість взаємодії in vivoЦелебрексу^® з препаратами, що метаболізуються за допомогою CYP2D6.

Взаємодія целекоксибу з варфарином і подібнимизасобами. У хворих, які отримують супутню терапію варфарином або подібнимипрепаратами, інколи можуть спостерігатися випадки важких і навіть фатальнихкровотеч. У зв’язку з тим, що при прийомі целекоксибу спостерігаєтьсяподовження протромбінового часу, після початку застосування або при зміні дозиЦелекоксибу слід здійснювати моніторинг антикоагуляційної активності.

Флюконазол та кетоназол. Сумісне призначенняфлюконазолу в дозі 200 мг раз на добу призводить до підвищення концентраціїцелекоксибу в плазмі вдвічі. Таке підвищення спостерігається завдяки інгібіціїфлюконазолом метаболізму целекоксибу, опосередкованого CYPP450 2C9. У хворих,що отримують інгібітор CYP2С9 флюконазол лікування Целебрексом^® слідрозпочинати з мінімальної рекомендованої дози. Кетоназол, інгібітор CYP3A4, невпливав на метаболізм целекоксибу. Слід дотримуватися обережності припризначенні Целебрексу^® сумісно з іншими інгібіторами CYP2С9.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).Інгібітори простагландинів можуть зменшувати антигіпертензивний ефектінгібіторів АПФ при сумісному застосуванні. Однак клінічні дослідження злізиноприлом не виявили значної фармакодинамічної взаємодії щодо артеріальноготиску.

Діуретики. Клінічні дослідження довели, що у деякихпацієнтів НПЗС можуть зменшувати натрійуретичний ефект фуросеміду або тіазидівшляхом інгібування синтезу простагландинів.

Оральні контрацептиви. Целекоксиб не виявляв значноїклінічної взаємодії на фармакокінетику оральних контрацептивів.

Літій. У здорових добровольців концентрації літію вплазмі підвищувались приблизно на 17% при сумісному застосуванні зцелекоксибом. Ретельний моніторинг має бути проведений пацієнтам, які приймаютьлітій, при призначенні та відміні целекоксибу.

Аспірин. Целебрекс^® не впливає навластивість малих доз аспірину пригнічувати агрегацію тромбоцитів. Враховуючивідсутність впливу на агрегацію тромбоцитів, Целебрекс^® не єальтернативою ацетилсаліциловій кислоті в профілактиці ускладненьсерцево-судинних захворювань.

Інші. Не виявлено клінічної взаємодії целекоксибу таантацидів (алюміній і магній), омепразолу, метотрексату, глібенкламіду (глібуриду),фенітоїну і толбутаміду.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 15 - 25°С внедоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.