ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ЦЕЛЕБРЕКС®

(CELEBREX®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: целекоксиб;

основні фізико-хімічні властивості: непрозорі капсули білого кольору зблакитною смужкою та надписами “7767” та “100 (100 мг)” або із золотою смужкоюта надписами “7767” та “200 (200мг)”;

склад: кожна капсула містить: целекоксиб – 100 мг або 200мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натріюлаурилсульфат, полівідон, магнію стеарат;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид, барвник -оксид заліза Е 172 (капсули 200 мг), барвник - індиготин Е 132 (капсули 100мг).

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протизапальні та антиревматичні засоби.Нестероїдні протизапальні засоби (специфічний /селективний інгібіторциклооксигенази - 2 М01А Н01).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Целекоксиб – препарат новогокласу, що інгибує синтез простагландинів шляхом специфічного пригніченняциклооксигенази 2(ЦОГ-2) в терапевтичних концентраціях у людини. Целекоксиб невиявляє інгибуючої дії на ЦОГ-1. ЦОГ-2 у людини активується у відповідь назапальні стимули. Підвищення активності ферменту призводить до синтезу танакопичення запальних простагландинів, перш за все простагландину Е2, яківикликають запалення, набряк та біль. Целекоксиб виявляє протизапальну тааналгетичну дію, блокуючи продукцію запальних простаноїдів шляхом пригніченняЦОГ-2.

Дослідження in vivo та ex vivo показали щоцелекоксиб має незначну спорідненість до циклоксигенази-1 (ЦОГ-1). Завдякицьому целекоксиб в терапевтичних дозах не впливає на синтез простагландинів,який відбувається при активації ЦОГ-1 і, відповідно, на нормальні ЦОГ-1 –залежні фізіологічні процеси в тканинах, передусім за все у шлунку, кишечникута тромбоцитах.

Додаткова інформація, отримана в клінічних дослідженнях

Нещодавно були погоджені (Consensus StatementInternational Workshop on COX-2, Lipsky PE et al. J. Rheumatol 1998, 25,2298-2302) біологічні критерії специфічності дії на ЦОГ-2. Вони включаютьвідсутність побічних ефектів, пов’язаних із пригніченням ЦОГ-1, перш за всевикликаної ліками виразки шлунку та 12-палої кишки, серйозних ускладнень з бокуверхніх відділів шлунково-кишкового тракту (кровотечі , перфорація, стенозпілоруса) та відсутність пригнічення ЦОГ-1-залежної агрегації тромбоцитів.

Специфічність дії Целебрексу була підтверджена наоснові цих критеріїв в контрольованих клінічних дослідженнях (у хворих, щоотримували лікування протягом 6 місяців) та у відкритих дослідженнях (загальнийдосвід застосування більше 3000 людино-років).

Частота клінічно значущих ускладень з боку верхніх відділівшлунково-кишкового тракту

Частота серйозних ускладнень з боку верхніх відділівшлунково-кишкового тракту (кровотечі, перфорація, стеноз пілоруса) прилікуванні Целебрексом суттєво не відрізнялася від такої при прийомі плацебо ібула приблизно в 8 разів нижчою, ніж при лікуванні неспецифічними інгібіторамиЦОГ.

Серед 5285 пацієнтів, що отримували Целебрекс удобовій дозі 200 мг або більше в контрольованих клінічних дослідженнях протягомвід 1 - 6 місяців (у більшості випадків протягом 3 місяців), тільки у 2випадках (0,04%) спостерігалася виражена кровотеча з верхніх відділівшлунково-кишкового тракту.

Частота розвитку виразки шлунку та 12-палої кишки

У 5-ти рандомізованих подвійних сліпихконтрольованих дослідженнях більш, ніж у 400 хворих остеоартрит та ревматоїднийартрит за допомогою ендоскопії була порівняна частота розвитку виразки прилікуванні Целебрексом, плацебо та неспецифічними інгібіторами ЦОГ-1 та ЦОГ-2.Частота розвитку виразки при застосуванні Целебрексу та плацебо суттєво невідрізнялася. Вона не підвищувалася при збільшенні дози препарату в діапазоні50-400 мг 2 рази на добу і була в 3-4 рази нижчою, ніж при прийомінеспецифічних інгібіторів ЦОГ-1/ЦОГ-2.

Частота гастродуоденальної виразки підтвердженої приендоскопії, залишалася незмінною при тривалому (6 місяців) лікуванні у хворих зревматоїдним артритом - 3,8% при застосуванні Целебрексу та 15,1% -неспецифічного інгібітора ЦОГ.

Целебрекс не впливає на функцію тромбоцитів. Уздорових добровольців Целебрекс в терапевтичних дозах та дозах, які в 6 разівперевищували терапевтичні, не впливав на агрегацію тромбоцитів та час кровотечів порівнянні із плацебо.

Неспецифічні інгібітори ЦОГ значно пригнічувалиагрегацію тромбоцитів та викликали подовження часу кровотечі.

Фармакокінетика. Фармакокінетика Целекоксибавивчалась приблизно у 1500 пацієнтів. Натщесерце Целекоксиб добре всмоктується;концентрація його в плазмі досягає піка приблизно через 2-3 години.Біодоступність капсул при внутрішньому прийомі становить 99% в порівнянні збіодоступністю суспензії (оптимальна форма для внутрішнього прийому).Фармакокінетика Целекоксибу є лінійною та пропорційна дозі в діапазонітерапевтичних дозувань. Зв’язування з білками плазми не залежить відконцентрації і становить приблизно 97% при терапевтичному рівні в плазмі. Укрові препарат практично не зв’язується з еритроцитами. Прийом їжі (з великимвмістом жирів) затримує всмоктування целекоксибу, призводить до збільшення Тmaxприблизно на 4 години та підвищує біодоступність приблизно на 20%. У здоровихдобровольців біодоступність (середня AUC) була однаковою при прийомі Целебрексув дозі 400 мг на добу одноразово або двічі у рівні прийоми. У хворихостеоартрит клінічна ефективність та безпечність терапії Целебрексом в дозі 200мг один раз на добу або 100 мг двічі на добу були подібними.

У пацієнтів віком понад 65 років середні значенняСmax і AUC збільшуються в 1,5-2 рази. Цей ефект залежить, головним чином, відмаси тіла, а не від віку пацієнта. Рівні целекоксибу були вищими у пацієнтів зменшою масою тіла, тому вони підвищені у людей похилого віку, в яких середнямаса тіла в цілому нижче за таку у молодих людей. У жінок похилого вікуспостерігається тенденція до вищої концентрації препарату в плазмі, порівнюючиз чоловіками того ж самого віку. Будь-яка корекція дози звичайно не потрібна.Однак у людей похилого віку з низькою масою тіла (менше 50 кг) рекомендованорозпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.

Результати мета-аналізу фармакокінетичних дослідженьсвідчать про те, що AUC целекоксибу у чорношкірих осіб приблизно на 40% вище,ніж у білих. Причина та клінічне значення цього факту невідомі, тому у першоїзазначеної категорії осіб рекомендовано розпочинати лікування з мінімальноїтерапевтичної дози.

Целекоксиб метаболізується в печінці шляхомгидроксилювання, окислення та частково, глюкуронування. Дослідження in vitro таin vіvo показали, що метаболізм препарату опосередкований, головним чином,через цитохром Р450CYP2С9. Фармакологічна дія обумовлюється тільки самимцелекоксибом, в основних метаболітів, що знаходяться в крові, інгібуючоїактивності по відношенню до ЦОГ-1 та ЦОГ-2 не виявлено.

Екскреція целекоксибу відбувається здебільшогошляхом метаболізму в печінці. У незміненому стані з сечею виділяється менше 1%дози. При повторному застосуванні період напіввиведення становіть 8-12 годин, ашвидкість кліренсу - приблизно 500 мл/хвилину. При повторному прийомірівновагові концентрації в плазмі досягаються протягом 5 днів. Індивідуальнаваріабельність параметрів фармакокінетики (AUC, Сmах, період напіввиведення)дорівнює приблизно 30%. У рівноважному стані об’єм розподілу у дорослихздорових осіб молодшого віку дорівнює приблизно 500 л/70кг, що вказує наширокий розподіл целекоксибу в тканинах. Доклінічні дослідження свідчать, щопрепарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Порушення фунції печінки:

Концентрації целекоксибу у хворих з легкимипорушеннями фунції печінки суттєво не відрізнялися від таких у пацієнтівконтрольної групи, підібраних за віком та статтю. У хворих з помірними порушеннямипечінкових функцій концентрації целекоксибу в плазмі були приблизно вдвічівищими, ніж у контрольній групі.

 Корекція дози при наявності легкоїнедостатності клітин печінки непотрібна. У хворих з помірними порушеннямипочинати лікування Целебрексом слід з мінімальної рекомендованої дози.Клінічний досвід застосування препарату у хворих з важкими порушеннямипечінкових функцій відсутній.

Порушення фукції нирок:

У добровольців похилого віку з віковим зниженнямшвидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (средня ШКФ>65 мл/хв /1,73 м²)та у хворих зі стабільною хронічною нирковою недостатністю (ШКФ 35-60 мл/хв/1,73 м²) фармакокінетика целекоксибу була подібною такій упацієнтів з нормальною функцією нирок. Суттєвої взаємозалежності між рівнемкреатину в сироватці (або кліренсом креатиніну) та кліренсом целекоксибу невиявлено. Наявність важкої ниркової недостатності не повинна впливати накліренс целекоксибу, тому що основним шляхом його виділення є метаболізм впечінці з утворенням неактивних метаболітів.

Вплив на нирки:

На сьогодні порівняльна роль ЦОГ-1 та ЦОГ-2 уфізіології нирок кінцевому не встановлена. Целебрекс знижує екскрецію ПГЕ₂та 6-кето-ПГЕ₁ (метаболіт простацикліну) з сечею, але не впливає нарівень тромбоксану В2 (ТХВ2) в сироватці та екскрецію 11-дегідро-ТХВ2(метаболіт тромбоксану) з сечею (обидві сполуки є продуктами ЦОГ-1). Спеціальнідослідження показали що Целебрекс не викликає зниження ШКФ у людей похилоговіку та хворих на хронічну ниркову недостатність на відміну від неспецифічних інгібіторівЦОГ, які знижають зазначені показники. У цих дослідженнях у хворих з артритомчастота периферичних набряків була подібною до такої при застосуваннінеспецифічних інгібіторів ЦОГ (які мають також інгібуючу активність повідношенню до ЦОГ-2). Зазначений ефект був найбільш виражений у пацієнтів, щоотримували супутню терапію діуретиками. Однак, при цьому збільшення кількостівипадків артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності не спостерігалося,а периферійні набряки були легкі та проходили самостійно.

Доклінічні дані щодо безпечності. Устандартних доклінічних дослідженнях при вивченні хронічної токсичності,мутагенності та канцерогенності якогось особливого ризику для людини невиявлено.

У тварин спостерігався вплив на зародок (його загибельдо і після імплантації), що можна було очікувати при застосуванні інгібітораЦОГ-2. Зазначені ефекти не супроводжувалися стійким порушенням репродуктивноїфункції.

При дослідженнях тератогенності у кроликів не булозареєстровано яких-небудь вад розвитку при застосуванні целекоксибу. У двох із3 досліджень у щурів спостерігалися випадки діафрагмальної грижі, частотарозвитку якої залежала від дози; в цих дослідженнях AUC препарату більш, ніж у7 разів перевищувала таку при застосуванні його в максимальній рекомендованійдозі (400 мг/добу). Целекоксиб не чинить негативного впливу на хід пологів тане утруднює їх. Доклінічні дослідження свідчать про те, що Целекоксиб проникаєкрізь плаценту.

Показання для застосування. Симптоматична терапія запалення і болю приостеоартриті та ревматоїдному артриті.

Спосіб застосування та дози. Дорослі: cтандартна рекомендована добовадоза становить 200 мг один або два рази на прийом. При необхідності препаратможе бути призначений по 200 мг двічі на день.

Ревматоїдний артрит: рекомендована добова дозастановить 200-400 мг у два прийоми.

Люди похилого віку: корекція доза звичайна непотрібна. Однак у літніх людей з масою тіла менше 50 кг лікування слідрозпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки: у хворих з легкимипорушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У хворих з помірнимпорушенням функції печінкових клітин лікування Целебрексом слід розпочинати змінімальної рекомендованої дози. Клінічний досвід застосування препарату у хворихз важкими порушеннями функції печінкових клітин відсутній.

Порушення функції нирок: у хворих з легкою тапомірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Клінічний досвідзастосування у хворих з важкою нирковою недостатністю відсутній.

Діти: дослідження Целебрексу у пацієнтів молодше 18років не проводилися.

Побічна дія. У контрольованихдослідженнях із використанням плацебо та активного препарату для порівняннячастота відміни Целебрексу і плацебо внаслідок розвитку побічних ефектівстановила, відповідно, 7,1% та 6,1%.

В контрольованих клінічних дослідженняхспостерігались такі побічні ефекти:

Часті (>1%)

Шлунково-кишкові: біль у животі, діарея, диспепсія,метеоризм, нудота.

Нервова система: головний біль, запаморочення.

Психіатричні: безсоння.

Респіраторні: фарінгит, ринит, синусит, інфекціїверхніх відділів дихальних шляхів.

Шкірні: свербіння, висипи.

Інші: периферичні набряки.

Нечасті (0,1-1%)

Гематологічні: анемія.

Серцево-судинні: артеріальна гіпертонія, серцебиття.

Шлунково-кишкові: запор, відрижка, гастрит,стоматит, блювання.

Печінкові: порушення функції печінки, підвищенняактивності АСТ і АЛТ.

Обмін речовин: порушення показників фукції нирок.

Нервова система: затуманення зору, гіпертонія,парестезії.

Психіатричні: тривога, депресії.

Респіраторні: кашель, задишка.

Шкіряні: кропив’янка.

Інші: судоми у м’язах, шум у вухах, втома, інфекціїсечовивідних шляхів.

Рідкісні (< 0,1%)

Гематологічні: лейкопенія, тромбоцитопенія.

Шлунково-кишкові: виразка 12-палої кишки та стравоходу,дисфагія, перфорація кишечника, езофагит, мелена.

Нервова система: атаксія.

Шкірні: алопеція, фоточутливість.

Інші: зміни смакової чутливості.

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонентупрепарату; підвищена чутливість до сульфаніламідів.

Хворі, у яких спостерігалися кропив’янка абоалергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ.

Передозування. Клінічних даних щодо передозування немає. У добровольцівЦелебрекс застосовували в дозах до 1200 мг одноразово та двічі на день повторнобез наявності клінічно значущих побічних ефектів. У випадку можливогопередозування необхідно виконати комплекс відповідних симптоматичних заходів.Діаліз навряд чи є ефективним шляхом виведення препарату.

Особливості застосування. У хворих із загостренням виразкової хворобишлунку або 12-палої кишки перед початком лікування Целебрексом слід дочекатисяповного рубцювання виразки.

У деяких хворих, що отримували Целебрекс,спостерігались затримка рідини та набряки.

У зв’язку з цим Целебрекс слід застосовувати зобережністю у хворих із серцевою недостатністю або іншими станами з потенційнимризиком затримки рідини.

У хворих з важкими захворюванями печінки та нирокЦелебрекс слід застосовувати тільки у виняткових випадках під ретельнимконтролем.

У пацієнтів, що раніше приймали Целебрекс безбудь-яких ускладнень, можуть спостерігатися анафілактичні реакції, що, загалом,є характерним для всіх НПЗЗ.

Як засвідчив післямаркетинговий досвід застосуванняпрепарату, подібні анафілактичні реакції та набряки у хворих, що приймалиЦелебрекс, відмічалися вкрай рідко (див. “Протипоказання”).

Застосування під час вагітності. Клінічнихданих щодо застосування Целебрексу у вагітних жінок немає. В дослідженнях натваринах препарат проявляв токсичну дію по відношенню до розвитку плода.Потенційний ризик його застосування під час вагітності у людини невідомий.Целебрекс не слід застосовувати під час вагітності, за винятками тих випадків, деце конче необхідно. Вплив препарату на закриття артеріального протоку у людинине вивчався, тому слід уникати застосування Целебрекса в третьому триместрівагітності.

Застосування під час годування груддю. Дослідженняу щурів показали, що целекоксиб виводиться з грудним молоком, де йогоконцентрації подібні до таких у плазмі. У жінок дослідження Целебрексу непроводилися, тому не слід застосовувати його під час годування груддю.

Вплив на здатність управляти автомобілем тапрацювати з механізмами. Вплив Целебрексу на здатність керувати автомобілем тапрацювати з механізмами не досліджувався. Однак, враховуючи фармакодинамічнівластивості та особливості побічних ефектів препарату, навряд чи слід очікуватизначного впливу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Метаболізм целекоксибу відбувається,головним чином, в печінці під впливом цитохрому Р450 CYP2С9. Якщо відомо, абопідозрюється, що у хворого низька активність CYP2С9, то Целебрекс повиннопризначати обережно, враховуючи можливість значного підвищення рівня препаратув плазмі внаслідок зниження метаболічного кліренсу.

Слід здійснювати моніторінг антикоагуляційноїактивності у пацієнтів, що отримують варфарин або інші аналогічні препарати,особливо протяом кількох днів після початку лікування Целебрексом, або призмінах режиму його дозування, тому що застосування Целебрексу у таких хворихпідвищує ризик геморагічних ускладнень. Вплив целекоксибу на антикоагулянтнудію варфарину вивчався в групі здорових добровольців, що отримували щоденно від2 до 5 мг варфарину.

Відмічалося, що у добровольців Целебрекс не впливавна дію варфарину щодо протромбінового часу. Однак післямаркетинговий досвідсвідчить, що у зв’язку із збільшенням протромбінового часу у літніх пацієнтів,що одночасно приймали варфарин та Целебрекс, відмічалися випадки кровотеч.

Вплив Целебрексу на фармакокінетику та/абофармакодинаміку лікарських засобів (глібенкламіду, фенітоїну, толбутамиду), щоє субстратами CYP2С9, вивчався як in vivo, так і in vitro; при цьому ознакнаявності клінічно значущої взаємодії не виявлено.

У хворих, що отримують інгібітор CYP2С9 флуконазол,лікування Целебрексом слід починати з мінімальної рекомендованої дози. Слідобережно застосовувати. Целебрекс при його одночасному прийомі в комбінації зіншими інгібіторами CYP2С9.

Вплив препаратів - індукторів CYP2С9 (рифампіцину,карбамазепину, барбітуратів) на фармакокінетику целекоксибу не вивчався.

Дослідження in vitro свідчать про те, що целекоксибпригнічує CYP2D6, хоча і не є його субстратом. У дослідженнях in vivo ознакклінічно значущої взаємодії з пароксетином, що є субстратом і інгібіторомCYP2D6, не виявлено.

В метаболізмі целекоксибу, можливо, дуже незначну(приблизно 1%) участь бере ферментCYP2С19. У дослідженнях in vivo Целебрекс невпливав на кліренс субстрату CYP2С19 фенітоїну при одноразовому застосуванніостаннього. Ризик взаємодії з субстратами CYP2С19 можна не враховувати.

Ознак значущої взаємодії Целебрексу з кетоконазолом(інгібітор CYP3А4) не виявлено.

Антациди (алюміній та магній) знижують ступіньвсмоктування целекоксибу на 10%, що не має кліничного значення.

При дослідженні in vivo впливу Целебрексу нафармакокінетику літію та метотрексату, які виводяться нирками, клінічнозначущої взаємодії не виявлено.

Целебрекс можливо приймати в комбінації зацетилсаліциловою кислотою в малих дозах. Враховуючи відсутність впливу наагрегацію тромбоцитів, Целебрекс не є альтернативою ацетилсаліциловій кислоті впрофілактиці серцево-судинних ускладнень.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче 30 °С внедоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.