Поливалентный ингибитор протеаз. Апротинин - полипептид, который получают из легких крупного рогатого скота. Оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие.

Образуя обратимый стехиометрический энзим-ингибирующий комплекс, инактивирует важнейшие протеазы: трипсин, плазмин, плазменный и тканевой калликреин, химотрипсин, кининогеназы (в т.ч. активирующие фибринолиз). Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов.

За счет антипротеазной активности апротинин эффективен при поражениях поджелудочной железы и других состояниях, сопровождающихся высоким содержанием калликреина и прочих протеаз в плазме и тканях.

Снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях.

Ингибирование калликреин-кининовой системы определяет эффективность препарата для профилактики и терапии различных типов шоковых сотояний.

Эффективность препарата выражается в калликреин-инактивирующих единицах (КИЕ). 1 КИЕ соответствует 140 нг апротинина, 100 000 КИЕ - 14 мг апротинина, 500 000 КИЕ - 70 мг апротинина.

Распределение

Апротинин связывается с эпителиальными клетками в проксимальных канальцах почек и с хрящевой тканью (но в меньшей степени) в результате взаимодействия его молекул, обладающих щелочными свойствами, с кислыми гликопротеинами.

Метаболизм

В результате лизосомальной активности клеток почечной ткани молекулы апротинина гидролизуются до более коротких пептидов и аминокислот.

Выведение

T_1/2 составляет 150 мин, терминальный T_1/2 составляет 7-10 ч. Апротинин выводится с мочой в течение 5-6 ч в виде неактивных метаболитов.

При введении дозы, достигающей 1 000 000 КИЕ, апротинин не обнаруживается в моче в неизмененном виде.

При перевязке почечных сосудов в ходе доклинических испытаний замедляется снижение концентрации апротинина в крови.

— терапия первичного гиперфибринолитического кровотечения (посттравматического, послеоперационного /особенно при оперативных вмешательствах на предстательной железе, легких/);

— хирургические операции на открытом сердце для снижения интенсивности кровотечений и для снижения потребности в препаратах крови;

— острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, некроз поджелудочной железы;

— оперативные вмешательства (в т. ч. диагностические), осуществляемые на поджелудочной железе и на граничащих с ней органах брюшной полости (для осуществления профилактики ферментативного аутолиза поджелудочной железы);

— шок (токсический, травматический, ожоговый, геморрагический);

— обширные и затрагивающие несколько слоев травматические повреждения тканей;

— массивные кровотечения (во время тромболитической терапии);

— экстракорпоральное кровообращение;

— профилактика послеоперационных легочных эмболии и кровотечений, жировой эмболии при множественных травмах, особенно, переломах нижних конечностей и костей черепа.

Препарат следует вводить в/в медленно, больной должен находиться строго в положении лежа.

Пробная доза: не менее, чем за 10 мин до введения начальной дозы в/в вводят пробную дозу, равную 1 мл (10 000 КИЕ апротинина) для определения наличия повышенной чувствительности к препарату.

В лечебных целях: начальная доза равна 50 000 КИЕ (максимальная скорость введения — 5 мл/мин), затем в/в капельно, по 50 000 КИЕ/ч.

При кровотечениях и кровоизлияниях, связанных с гиперфибринолизом, препарат вводится в/в капельно в количестве 100 000-200 000 КИЕ, при необходимости возможно введение до 500 000 КИЕ (в зависимости от интенсивности кровотечения).

При проведении хирургических вмешательств до, во время и после операции с профилактической целью: 200 000-400 000 КИЕ в/в, струйно медленно или капельно, затем в течение последующих 2 дней по 100 000 КИЕ.

При нарушениях гемостаза у детей: 20 000 КИЕ/кг/сут.

Возможно местное применение марлевой салфетки, пропитанной 100 000 КИЕ, которую прикладывают к месту кровотечения.

При остром панкреатите: 500 000-1 000 000 КИЕ с последующим уменьшением до 50 000-300 000 КИЕ в течение 2-6 сут, и до полной отмены после исчезновения ферментативной токсинемии.

При обострении хронического панкреатита вводят однократно из расчета 25 000 КИЕ/сут в течение 3-6 дней; суточная доза находится в диапазоне 25 000-50 000 КИЕ.

В послеоперационном периоде и в качестве профилактики (при опасности повреждения поджелудочной железы) начальная доза 200 000 КИЕ, затем в течение 2 сут после оперативного вмешательства по 100 000 КИЕ каждые 6 ч.

Лечение первичного гиперфибринолитического кровотечения:

Для взрослых начальная доза составляет 500 000 КИЕ (50 мл), в/в, медленно, максимальная скорость введения 5 мл/мин, при этом больной должен находиться в положении лежа. Детям препарат следует назначать по 20 000 КИЕ/кг/сут.

Для снижения интенсивности кровотечения и уменьшение потребности в препаратах крови в кардиохирургии (экстракорпоральное кровообращение): 2 000 000 КИЕ следует добавить к жидкости, заполняющей оксигенатор. В ходе 2-часовой операции больной получает 5 000 000 КИЕ апротинина. Коррекции режима дозирования для больных пожилого возраста не требуется.

Со стороны ЦНС: психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, анафилаксия, анафилактоидные реакции (кожная сыпь, зуд, одышка, тошнота, учащение сердечного ритма - данные симптомы могут прогрессировать до анафилактического шока при явлениях недостаточности кровообращения, в отдельных случаях с летальным исходом). При повторном введении препарата частота возникновения анафилактических реакций — менее 0.5%. Даже при удовлетворительной переносимости второй дозы, дальнейшее введение апротинина может вызвать тяжелую анафилаксию, опасность которой продолжает возрастать при повторных дозах. В отдельных случаях анафилактоидная реакция наблюдается уже после первой дозы. В случае развития реакций гиперчувствительности в ходе инфузии введение препарата следует сразу же прекратить, при необходимости провести стандартные мероприятия экстренной терапии (например, введение эпинефрина, ГКС, проведение регидратации организма). При хирургических операциях на сердце и введении апротинина в высоких дозах возможно (< 1%) временное повышение уровня креатинина, в очень редких случаях сопровождающееся клинически значимыми симптомами.

Co стороны сердечно-сосудистой системы: учащение случаев развития инфаркта миокарда при повторных операциях by-pass на коронарных сосудах по сравнению с группами контроля (при этом показатели смертности одинаковы); снижение АД, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (при недостаточно медленном введении препарата).

Местные реакции: тромбофлебит при повторной пункции и при длительном введении.

Прочие: миалгия.

— I и III триместры беременности;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к апротинину.

С осторожностью возможно применение препарата при кардиопульмональной операции by-pass, глубокой гипотермии, остановке кровообращения (повышенный риск развития почечной недостаточности и летального исхода), при наличии в анамнезе указаний на развитие аллергических реакций или на предшествующую терапию апротинином, ДВС (за исключением фазы коагулопатии).

Безопасность применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания не установлены. Препарат противопоказан к применению в I и III триместры беременности и в период грудного вскармливания. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При возникновении симптомов побочного действия препарата во время введения следует немедленно прекратить введение препарата.

При гиперфибринолизе и синдроме ДВС назначение апротинина возможно только после устранения всех проявлений синдрома и на фоне профилактического введения гепарина.

С особой осторожностью следует назначать больным, которым в предшествующие 2-3 дня вводили миорелаксанты.

Препарат можно назначать после тщательного соотношения пользы и риска при следующих состояниях:

- при кардиопульмональной операции by-pass, глубокой гипотермии, остановке кровообращения из-за повышенного риска развития почечной недостаточности и летального исхода (необходимый антикоагулянтный эффект обеспечивают путем назначения гепарина);

- при наличии в анамнезе указаний на лечение апротинином, т.к. при повторных введениях возрастает вероятность развития аллергических реакций в связи с тем, что действующее вещество белковой природы может проявить свойства аллергена и вызвать анафилаксию и шок; при этом к группе особого риска относятся больные, получавшие апротинин в предшествующий 15-дневный - 6-месячный период; данной категории больных не менее чем за 10 мин до введения терапевтической дозы следует ввести пробную дозу апротинина (1 мл), а незадолго до введения терапевтической дозы рекомендуется введение в/в блокатора гистаминовых H₁-рецепторов и блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидин);

- при наличии у больного аллергического диатеза терапию апротинином осуществляют под строгим наблюдением из-за возможности развития псевдоаллергических реакций; таким больным по крайней мере за 10 мин до введения терапевтической дозы следует ввести пробную дозу (1 мл) препарата, а незадолго до применения терапевтической дозы рекомендуется в/в ведение блокатора гистаминовых H₁-рецепторов и блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидин);

Развитие реакции анафилаксии возможно и при отсутствии аллергической реакции на пробную дозу. При анафилактической реакции введение препарата следует немедленно прекратить и приступить к стандартным мероприятиям экстренной терапии.

Тест для выявления повышенной чувствительности: не менее чем за 10 мин до введения первой терапевтической дозы ввести в/в 1 мл (10 000 КИЕ) апротинина. При появлении какой-либо аллергической реакции на пробную дозу, запрещено применять апротинин из-за возможной анафилаксии.

Применение при экстракорпоральном кровообращении

При добавлении апротинина к крови, содержащей гепарин, время свертываемости, измеряемое Гемохроном или другим сравнительным методом "по активированию инородной поверхности", увеличивается. Поэтому удлиненное в результате лечения высокими дозами апротинина время активированной свертываемости (activating clotting time) не дает информации об актуальном уровне гепарина.

При экстракорпоральном кровообращении во время операций на сердце у больных, получающих высокие терапевтические дозы апротинина, время активированной свертываемости рекомендуется поддерживать на уровне, превышающем 750 сек. Уровень гепарина можно измерять и с помощью гепарино-протромбинового титрирующего теста.

Одним из способов обеспечения достаточного количества гепарина в системе кровообращения является введение гепарина по определенной схеме дозирования с учетом массы тела больного и продолжительности by-pass. Доза протамина, предназначенная для нейтрализации гепарина, зависит от общей дозы гепарина, а не от активированного времени свертывания, измеряемого Гемохромом.

Использование в педиатрии

Имеющиеся данные по применению препарата в детской кардиохирургии малочисленны.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность к вождению автотранспорта и к осуществлению деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение: симптоматическое; специфического антидота нет.

Апротинин дозозависимо блокирует действие тромболитических препаратов (например, стрептокиназы, алтеплазы и урокиназы).

Усиливает действие гепарина (добавление к гепаринизированной крови увеличивает времени свертывания цельной крови).

Взаимное усиление действия отмечается при совместном назначении апротинина и декстрана (ср.мол.масса 30000-40000). Нельзя применять препарат вместе с декстраном (ср.мол.масса 30000-40000) из-за повышенного риска развития реакций гиперчувствительности.

Фармацевтическая несовместимость

Фармацевтически не совместим с другими лекарственными веществами (за исключением растворов электролитов и декстрозы).

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить недоступном для детей, в защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.