ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

АПО-ФЛУТАМІД(APO-FLUTAMIDE)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: flutamide;2-метил-N-[4-нітро-3-(трифторметил)феніл]пропанамід;

основні фізико-хімічні властивості: світло-жовті, круглі двоопуклі таблетки,вкриті плівковою оболонкою, з тисненням “АРО” з одного боку і рискою для поділуі тисненням “FLUT", а під ним “250” з іншого боку;

склад: 1 таблетка містить 250 мг флутаміду;

допоміжні речовини: магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, лактозимоногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію,гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь, титанудіоксид, барвник D&C жовтий № 10 алюмінієвий лак (14 – 18%), вісккарнаубський.

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антиандрогенні засоби. Код АТС L02B B01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Флутамід є сильнимнестероїдним антиандрогеном. Було продемонстровано, що він інгібує захопленняандрогенів, а також зв’язування андрогенів з ядерними рецепторами в клітинахтканин-мішеней. Відомо, що рак передміхурової залози є андроген чутливим.Прогресування захворювання уповільнюється при блокуванні дії андрогенів і/абовидаленні джерела андрогенів (наприклад, шляхом кастрації).

Після прийому флутаміду відзначається підвищення рівнів тестостерону іестрадіолу в плазмі крові.

Фармакокінетика. Флутамід швидко і повністю абсорбується. Післяодноразового перорального прийому 200 мг флутаміду, поміченого ізотопом тритію,більша частина радіоактивності була виведена із сечею і лише незначна кількістьз фекаліями (4,2% за 72 години). Флутамід швидко й екстенсивно метаболізується.Ідентифіковані щонайменше 6 метаболітів флутаміду. Основним метаболітом уплазмі крові через 1 годину після прийому препарату є біологічно активнаα-гідроксильована похідна (23%). Основним метаболітом у сечі є2-аміно-5-нітро-4-(трифторметил)фенол.

Максимальні концентрації в плазмі біологічно активногоα-гідроксильованого метаболіту досягалися приблизно за 2 години, що свідчитьпро його швидке утворення з флутаміду. Період напіввиведення зазначеногометаболіту з плазми крові становив близько 6 годин.

При багаторазовому пероральному прийомі доз по 250 мг 3 рази на добурівноважні концентрації флутаміду і його активного метаболіту (виходячи зрезультатів фармакокінетичного моделювання) у плазмі крові здоровихдобровольців похилого віку досягалися після прийому четвертої дози. Періоднапіввиведення активного метаболіту в геріатричних добровольців становив 8годин при одноразовому прийомі і 9,6 години в рівноважному стані.

При рівноважних концентраціях флутаміду в плазмі крові in vivo від 24до 78 нг/мл його зв’язування з білками плазми крові становило 94 – 96%. Прирівноважних концентраціях активного метаболіту флутаміду в плазмі крові in vivoвід 1556 до 2284 нг/мл його зв’язування з білками плазми крові становило 92 –94%.

Показання для застосування. У складі комплексної терапії з агоністамилютеїнізуючого гормону рілізінг - гормону (ЛГРГ) для лікування метастатичногораку передміхурової залози (стадії D₂); для ад’ювантної терапіїпісля орхіектомії з метою досягнення максимальної андрогенної блокади.

У комплексі з агоністами лютеїнізуючого гормону рілізінг - гормону(ЛГРГ) до і під час зовнішньої променевої терапії пацієнтам з масивниммісцевопоширеним раком передміхурової залози стадій B₂ і C.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза Апо-Флутаміду в поєднанніз орхіектомією або агоністами ЛГРГ – 1 таблетка (250 мг флутаміду) 3 рази надобу з восьмигодинними інтервалами. У разі застосування в поєднанні загоністами ЛГРГ терапію флутамідом можна починати або одночасно, або за 24години до початку лікування агоністами ЛГРГ.

При лікуванні масивного місцево поширеного раку передміхурової залозистадій B₂ і C рекомендована доза – 1 таблетка (250 мг флутаміду) 3рази на добу з восьмигодинними інтервалами. Терапію флутамідом необхіднопочинати або одночасно, або за 24 години до початку лікування агоністами ЛГРГ.

Прийом Апо-Флутаміду необхідно починати за вісім тижнів до початкузовнішньої променевої терапії і продовжувати протягом усього курсу променевоїтерапії.

Побічна дія. Найбільш частими небажаними побічними реакціями примонотерапії флутамідом є гінекомастія і/або болісність грудних залоз, іноді упоєднанні з галактореєю. Ці явища зникають при припиненні лікування абозниженні дози. Частота випадків гінекомастії значно знижується при супутньомузастосуванні агоністів ЛГРГ.

При терапії флутамідом у поєднанні з агоністами ЛГРГ найчастіше відзначаютьсятакі побічні ефекти, як припливи жару (61%), втрата лібідо (36%) й імпотенція(33%). Відомо, що вони асоціюються з низькими рівнями андрогенів у сироватцікрові і відзначаються при монотерапії агоністами ЛГРГ.

Нижче зазначені різні небажані побічні ефекти, які відзначалися прикомбінованій терапії флутамідом і агоністами ЛГРГ. Їх причинний зв’язок зтерапією флутамідом не встановлений, деякі з перелічених ефектів частовідзначаються у літніх пацієнтів.

Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи

Гіпертензія спостерігалася в 1% пацієнтів. Відзначалися окремі випадкитромбофлебіту, легеневої емболії й інфаркту міокарда.

Побічні ефекти з боку центральної нервової системи

Побічні ефекти з боку ЦНС (сонливість, сплутаність свідомості, депресія,тривога, нервозність) спостерігалися в 1% пацієнтів. У поодиноких випадкахвідмічалися безсоння, утома, головний біль, запаморочення, слабкість,нездужання, неясність зору і зниження лібідо.

Побічні ефекти з боку ендокринної системи

Гінекомастія розвивалася в 9% пацієнтів. У поодиноких випадкахвідзначалися болісність грудних залоз, іноді у поєднанні з галактореєю.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

Нудота/блювання відзначалися у 11% пацієнтів, діарея – у 12%, анорексія– у 4%, інші шлунково-кишкові розлади – у 6% пацієнтів. Також були повідомленнящодо підвищення апетиту, диспепсії і запорів.

Побічні ефекти з боку системи кровотворення

Анемія відзначалася у 6% пацієнтів, лейкопенія – у 3%, тромбоцитопенія– у 1% пацієнтів.

Побічні ефекти з боку печінки і жовчної системи

Клінічно виражений гепатит і жовтяниця відзначалися менш ніж у 1%пацієнтів.

Дерматологічні реакції

Подразнення в місцях ін’єкцій і висипання на шкірі спостерігалися у 3%пацієнтів. Відзначалися реакції фоточутливості.

Інші побічні ефекти

При тривалій терапії флутамідом іноді виникали свербіж, екхімоз,оперізуючий лишай, спрага, лімфедема, люпоїдний синдром, гематурія, зниженнякількості сперматозоїдів. Набряки розвивалися у 4% пацієнтів. Нейром’язовісимптоми і симптоми з боку сечостатевої системи спостерігалися у 2% пацієнтів.Побічні ефекти з боку дихальної системи відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів.

Додаткова інформація про побічні ефекти

Надходили пост-маркетингові повідомлення про такі небажані побічніефекти, як гемолітична анемія, макроцитарна анемія, метгемоглобінемія,сульфгемоглобінемія, реакції фоточутливості (еритема, виразки на шкірі,бульозні висипання, епідермальний некроліз), зміни кольору сечі на бурштиновийабо світло-зелений, що може бути спричинене дією флутаміду і/або йогометаболітів. Також відзначалися холестатична жовтяниця, печінкова енцефалопатіяі некроз печінки. Ураження печінки звичайно були оборотні після припиненнятерапії, але були і летальні випадки унаслідок тяжкого ураження печінки, асоційованогоз лікуванням флутамідом.

Лабораторні показники

При терапії флутамідом відзначалося підвищення рівнів АСТ, АЛТ, азотусечовини крові і білірубіну. Рідше виникало підвищення рівнів креатиніну ігамма-глутамілтрансферази в сироватці крові.

Протипоказання. Апо-Флутамід (флутамід) протипоказаний пацієнтам згіперчутливістю до діючої речовини або інших компонентів препарату, а такожпацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Передозування. Симптоми передозування, які б загрожували життюлюдини, невідомі.

При передозуванні флутаміду діаліз неефективний унаслідок високогоступеня зв’язування флутаміду з білками плазми крові. У разі передозуваннябудь-яких лікарських засобів необхідно враховувати, що пацієнт міг прийнятидекілька препаратів. За відсутності спонтанного блювання його слід викликати,якщо пацієнт притомний. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.Пацієнт має бути під ретельним наглядом з частим контролем головних життєвоважливих показників.

Особливості застосування. Лікарі повинні бути добре ознайомлені з правиламизастосування агоністів ЛГРГ при призначенні їх у поєднанні з флутамідом.

У пацієнтів, які тривалий час лікуються флутамідом, необхідноперіодично визначати кількість сперматозоїдів.

Оскільки при лікуванні флутамідом підвищуються рівні тестостерону йестрадіолу в плазмі крові, можлива затримка рідини в організмі. Тому флутамідслід з обережністю призначити пацієнтам із серцевими захворюваннями.

Синдром відміни антиандрогенів

У деяких пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залозиантиандрогени (стероїдні або нестероїдні) можуть сприяти росту ракупередміхурової залози, а не інгібувати його. Після припинення прийомуантиандрогенів у таких хворих спостерігається зниження рівняпростатспецифічного антигену (ПСА) і/або клінічне поліпшення. Рекомендуєтьсянегайно припиняти терапію антиандрогенами у разі підвищення рівня ПСА, а потімпротягом 6 – 8 тижнів відслідковувати реакцію на скасування, перш ніжпереходити до інших видів лікування раку передміхурової залози.

Ураження печінки

Надходили постмаркетингові повідомлення про госпіталізацію і поодинокілетальні випадки унаслідок печінкової недостатності при лікуванні флутамідом.При ураженні печінки спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ сироватки,жовтяниця, некроз печінки, печінкова енцефалопатія і гостра печінкованедостатність, у деяких випадках з летальним кінцем. Приблизно в половинівипадків ураження печінки розвинулися в перші 3 місяці лікування флутамідом.Ураження печінки звичайно оборотні після припинення терапії, а в деякихпацієнтів навіть після зниження дози.

Рівні трансаміназ у сироватці крові необхідно визначати до початкутерапії флутамідом, щомісяця протягом перших чотирьох місяців терапії іперіодично надалі. Не слід призначати флутамід пацієнтам, у яких рівнітрансаміназ у сироватці крові у два або більше разів перевищують верхню межунорми. Функціональні печінкові тести також необхідно проводити при появі першихознак і симптомів, які можуть свідчити про порушення функції печінки (таких, якнудота, блювання, біль у животі, свербіж, сеча темного забарвлення, утома,анорексія, незрозумілі грипоподібні симптоми, гіпербілірубінурія, жовтяниця,біль у правому верхньому квадранті живота). При появі жовтяниці або підвищенніактивності АЛТ до рівня у 2 рази вище норми (за відсутності метастазів упечінці, підтверджених біопсією), прийом флутаміду необхідно негайно припинитиі ретельно контролювати функцію печінки до з’ясування ситуації.

Про що слід інформувати пацієнтів

До початку лікування пацієнтів необхідно інформувати про те, щофлутамід може спричиняти порушення функції печінки, тому при появі відповіднихсимптомів (таких, як свербіж, сеча темного забарвлення (сеча бурштинового абожовто-зеленого кольору не повинна викликати тривогу), нудота, блювання, тривалавтрата апетиту, жовте забарвлення білків очей або шкіри, болючість у правомуверхньому квадранті живота, грипоподібні симптоми) слід негайно звернутися долікаря.

Апо-Флутамід (флутамід) призначений для лікування винятково чоловіків.

Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що Апо-Флутамід і лікарськізасоби, призначені для медичної кастрації, необхідно застосовувати у поєднанніі не можна припиняти їхній прийом або змінювати дози без попередньої консультаціїз лікарем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Лікарська взаємодія між флутамідом ілейпролідом відсутня. У пацієнтів, які тривалий час одержують варфарин, післяпочатку монотерапії флутамідом спостерігається збільшення протромбінового часу.Тому при сумісному застосуванні Апо-Флутаміду і варфарину необхідний ретельнийконтроль протромбінового часу і, можливо, корекція доз антикоагулянту.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла,недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25°C.

Термін придатності – 4 роки.