ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЦИСПЛАТИН "ЕБЕВЕ"(CISPLATIN "EBEWE")

Загальна характеристика:

міжнародна назва: cisplatin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або майже безбарвнийрозчин;

склад: 1 мл концентрату містить 1,0 мг цисплатину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода дляін''єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТСL01XA01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Цисплатин(цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що містить важкий метал– платину. Він пригнічує синтез ДНК у результаті формування перехреснихзв''язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїну та РНК такожпригнічується, проте не такою мірою. Цитотоксична дія цисплатину спричиненазв''язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну в позиції N-7.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов''язана переважно з пригніченнямсинтезу ДНК, існують ще й інші механізми його впливу на новоутворення.Наприклад, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатинунагадує дію алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні таантибактеріальні властивості й підвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика. Післявнутрішньовенного введення у дозі 20–120 мг/м² поверхні тілацисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платиниспостерігається у печінці, передміхуровій залозі й нирках, дещо нижча – усечовому міхурі, м''язах, яєчках, підшлунковій залозі й селезінці і найнижча – укишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку й мозочку.Через 2 години після введення понад 90% від загальної кількості цисплатину у плазмізв''язується з протеїнами. Цей зв''язок, імовірно, має необоротний характер.Зв''язаний з протеїнами цисплатин не має протипухлинних властивостей.Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без допомоги ферментів вінтрансформується в один або декілька метаболітів. Після внутрішньовенноїін''єкції у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла спостерігається двофазневиведення цисплатину з плазми. У людей тривалість періоду напіввиведення підчас першої фази (розподілу) становить 10–60 хвилин, а під час другої(термінальної) фази – 2–5 діб. Тривалість періоду напіввиведення з плазмиподовжується при порушеннях функції нирок. Також вона може теоретично зростатиза наявності асциту, спричиненого активним зв''язуванням цисплатину зпротеїнами.

У результаті екстенсивного зв''язування платини з протеїнамиспостерігається довге або неповне виведення цисплатину з організму. За період84–120 годин із сечею виводиться 27–45% прийнятої дози. При довгих інфузіяхкількість виведеного із сечею цисплатину більша. Екскреція з фекаліями мінімальна,невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Показання для застосування. Цисплатин застосовується як самостійно, такі в комбінації з іншими протипухлинними засобами для лікування поширених абометастатичних злоякісних захворювань, зокрема: раку яєчка (як паліативний засібі в комплексі лікувальної поліхіміотерапії), раку яєчника (ІІІ і ІV стадій),плоскоклітинної епітеліоми голови та шиї (як паліативний засіб).

Цисплатин також ефективний при раку легені, раку уротелію, цервікальнихпухлинах.

Спосіб застосування та дози. Концентрат для приготування розчину дляінфузій Цисплатин "Ебеве" 1 мг/мл перед застосуванням має бутирозведений. Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенноговливання.

При приготуванні розчину препарату і його введенні не можназастосовувати інструменти з частинами, що містять алюміній, якщо вони можутьконтактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньовенних вливань,голок, катетерів, шприців тощо).

Інфузійні розчини повинні готуватися в асептичних умовах. Длярозведення концентрату можуть використовуватися:

0,9% розчин хлориду натрію;

суміш 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози у співвідношенні1:1 (концентрація хлориду натрію – 0,45%, глюкози – 2,5%).

У разі неможливості попередньої гідратації перед лікуванням цисплатиномконцентрат також може розводитися сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5%розчину манітолу у співвідношенні 1:1 (концентрація хлориду натрію – 0,45%,манітолу – 2,5%).

Приготування розчинів для інфузій

Необхідна кількість (доза) концентрату для приготування розчину дляінфузій, розрахована згідно з наведеними далі рекомендаціями, розводиться 1–2 лодного із зазначених вище розчинів.

Можна застосовувати лише прозорі, безбарвні розчини без механічнихвключень.

Дозволяється лише одноразове використання флаконів.

Дози

Дози цисплатину визначаються залежно від діагнозу, очікуваної реакціїхворого, а також залежно від того, застосовується цисплатин самостійно чи як складовакомбінованої хіміотерапії. Наведені нижче рекомендації щодо доз стосуються якдорослих, так і дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

одноразове введення 50–120 мг/м² поверхні тіла кожні 3–4тижні;

щоденне введення 15–20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днівкожні 3–4 тижні.

Рішення про початок наступного курсу лікування можна приймати лишепісля комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ "Особливостізастосування").

Якщо у пацієнта є порушення функції нирок або пригнічена функціякісткового мозку, дози препарату слід відповідним чином знижувати.

Приготовлені інфузійні розчини вводяться шляхом внутрішньовенноговливання тривалістю 6–8 годин.

Щоб викликати достатній діурез під час і після введення цисплатину, за2–12 годин до введення препарату має починатися адекватна гідратація організмуі тривати щонайменше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину. Гідратаціяздійснюється шляхом внутрішньовенного вливання:

0,9% розчину хлориду натрію або

суміші 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози успіввідношенні 1:1.

Гідратація до лікування цисплатином:

проводиться зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Гідратація після лікування цисплатином:

вливається ще 2 л одного із зазначених вище розчинів зі швидкістю 100–200мл/год протягом 6–12 годин.

Якщо після гідратації екскреція сечі менша за 100–200 мл/год, може бутинеобхідним проведення форсованого діурезу. Для цього пацієнту внутрішньовенновводять 37,5 г манітолу у вигляді 10% розчину (375 мл) або застосовують діуретики(за умови нормальної функції нирок). Манітол або діуретики також необхіднопризначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м²поверхні тіла.

Необхідно, щоб пацієнти вживали велику кількість рідини протягом 24годин після вливання цисплатину для забезпечення достатньої екскреції сечі.

Побічна дія. Небажані побічні ефекти залежать від дози цисплатинуі можуть мати кумулятивний характер.

Нефротоксичність. Незначні оборотні порушення функції нирок можутьспостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах(20–50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах(50–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатинуможе розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що виявляється увигляді уремії або анурії. Ниркова недостатність може бути необоротною.

Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона виявляється переважночерез 2–14 діб після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну ісечовини у сироватці можуть підвищуватися. Форсований діурез і гідратація передвведенням цисплатину і після вливання зменшують ризик нефротоксичності. У разівідсутності достатньої гідратації після введення разової дози 50 мг/м²поверхні тіла симптоми нефротоксичності спостерігаються у 28–36% пацієнтів.

Можлива гіперурикемія (асимптоматична або із симптомами подагри).Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичністю спостерігається у 25–30%пацієнтів.

Мієлосупресія. Спостерігаються дозозалежні, кумулятивні іпереважно оборотні лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія. Відмічені випадкиКумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної). Є літературні дані стосовногемолізу, можливо, спричиненого цисплатином. Після застосування цисплатину увисоких дозах імовірне сильне пригнічення функції кісткового мозку (включаючиагранулоцитоз та (або) апластичну анемію). Приблизно через 14 діб післявведення цисплатину кількість лейкоцитів у більшості пацієнтів значнознижується (у 5% пацієнтів – до 1,5 ´ 10⁹/л і нижче).Кількість тромбоцитів досягає мінімуму приблизно через 21 добу (у 10% пацієнтіввона зменшується до 50 ´ 10⁹/л і нижче). Показникиповертаються до норми приблизно через 39 діб.

Гастроентеральна токсичність. Спостерігаються анорексія, нудота,блювання, біль у ділянці шлунка та діарея звичайно через 1–4 години післязастосування цисплатину. Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минаютьпротягом 24 годин. Менш виражена нудота і анорексія можуть тривати до 7 дібпісля вливання препарату (додаткову інформацію див. у розділі "Особливостізастосування"). Зрідка виникають запалення слизових оболонок ротовоїпорожнини.

Ототоксичність. Відмічається приблизно у 30% пацієнтів, якимцисплатин вводився у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Ототоксична діяцисплатину є кумулятивною, часом необоротною. Інколи уражається тільки одневухо. Симптомами ототоксичності звичайно є шум у вухах та (або) порушення слухув діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). Порушення слуху в нормальномуслуховому діапазоні (250–2000 Гц) спостерігаються у 10–15% пацієнтів. Такожможлива комбінована глухота і порушення роботи вестибулярного апарату іззапамороченнями. Попереднє або паралельне опромінювання зони черепа збільшуєризик втрати слуху. Після лікування цисплатином пацієнти втрачають здатністьнормально спілкуватися лише в поодиноких випадках. При лікуванні дітейускладнення можуть бути серйознішими.

Офтальмотоксичність. Втрата зору внаслідок комбінованої терапіїдекількома препаратами, включаючи цисплатин, спостерігається рідко. Відмічені поодиноківипадки набряку диска зорового нерва з порушеннями зору, проте вони єоборотними і після закінчення лікування зір відновлюється. Зафіксований лишеодин випадок одностороннього ретробульбарного невриту з втратою гостроти зорупісля поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

Нейротоксичність. Під час лікування цисплатином спостерігаютьсяпериферична невропатія (звичайно двостороння і сенсорна), зрідка – втратасмакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит з втратою зору, а такожпорушення церебральних функцій (що супроводжуються сплутаністю свідомості,втратою виразного мовлення, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратоюпам''яті, паралічем). Зафіксовані випадки появи симптомів Лерміца, автономноїневропатії і мієлопатії спинного мозку. Є повідомлення про порушення життєвихфункцій мозку (зокрема, про один випадок гострих цереброваскулярних ускладнень,церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію). Якщо у пацієнтавідмічено один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування цисплатиноммає бути негайно припинене. Нейротоксичний вплив цисплатину може бутиоборотним, проте не завжди. У 30–50% пацієнтів порушені функції невідновлюються навіть після закінчення лікування. Прояви нейротоксичної діїцисплатину можуть відмічатися як після введення першої дози, так і післятривалої терапії.

Електроліти сироватки. Зрідка спостерігаються гіпомагніємія,гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія та гіпокаліємія зі спазмамим''язів та (або) змінами ЕКГ унаслідок ушкодження ниркової системи цисплатином(при цьому резорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується).

Алергічні реакції. Зрідка спостерігаються анафілактичні реакції. Найчастішеце висипання, кропив''янка, еритема, свербіж. Є окремі повідомлення прогіпотензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. Утаких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами,епінефрином (адреналіном) і стероїдами.

Гепатотоксичність. Зафіксовані поодинокі випадки порушення функціїпечінки з підвищенням концентрацій трансаміназ сироватки, однак ці зміни єоборотними. Дуже рідко спостерігається зниження рівня альбуміну, можливо,пов''язане з лікуванням цисплатином.

Кардіотоксичність. Зареєстровані поодинокі випадки порушень серцевогоритму, зокрема брадикардія, тахікардія та аритмія. Зрідка відмічають зміни ЕКГ.Є повідомлення про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації зіншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко.

Вплив на імунну систему. Спостерігається імуносупресія.

Інше. Можливі локальні набряки і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт умісцях ін''єкцій після внутрішньовенного введення препарату.

Можливі металеві відкладення на яснах.

Можливі алопеція, порушення сперматогенезу та овуляції, а також болючагінекомастія.

Є інформація про зв''язок між застосуванням цисплатину і розвиткомвторинного нелімфатичного лейкозу.

Згідно з повідомленнями декількох незалежних джерел, існує зв''язок міжкомбінованою хіміотерапією цисплатином та іншими препаратами і розвиткомваскулярних розладів (церебральної та коронарної ішемії, порушення периферичноїциркуляції крові на зразок синдрому Рейно).

Теоретично препарат є канцерогенним (виходячи з механізму діїцисплатину), проте практичних доказів цього немає.

При лікуванні цисплатином також були зафіксовані: гіперхолестеринемія(рідко), неадекватна секреція антидіуретичного гормону (поодинокі випадки),підвищення концентрації амілази в сироватці (рідко), тромботичнамікроангіопатія у поєднанні з гемолітично-уремічним синдромом (поодиноківипадки).

Часом реєструється підвищення концентрації заліза у крові.

Протипоказання. Цисплатин протипоказаний пацієнтам:

з гіперчутливістю до активної речовини або інших препаратів, що містятьплатину;

з порушеннями функції нирок;

у дегідратованому стані (гідратація перед лікуванням і після ньогонеобхідна для запобігання серйозним порушенням функції нирок);

з пригніченою функцією кісткового мозку;

з порушеннями слуху;

з невропатією, спричиненою цисплатином;

у періоди вагітності та лактації (додаткову інформацію див. у розділі"Особливості застосування").

Передозування. При передозуванні інтенсивність зазначених ранішетоксичних ефектів вища. Ефективна гідратація і осмотичний діурез відразу жпісля передозування можуть знизити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (³ 200 мг/м² поверхнітіла) внаслідок проходження цисплатину крізь гематоенцефалічний бар''єр можеспостерігатися безпосередній вплив на респіраторний центр з виникненнямзагрозливих для життя респіраторних розладів і порушення кислотно-основноїрівноваги.

Особливості застосування. Лікування цисплатином має здійснюватися підконтролем кваліфікованого лікаря-онколога.

Для цисплатину характерна кумулятивна ототоксична, нефротоксична танейротоксична дія. Його токсичність посилюється при одночасному застосуванніінших медичних препаратів з токсичною дією на зазначені органи та системи.

Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожногонаступного курсу терапії необхідно знімати аудіограми.

Нефротоксична дія цисплатину послаблюється у разі адекватної гідратаціїперед, під час і після внутрішньовенного вливання препарату.

Перед лікуванням, у ході терапії і після лікування цисплатиномнеобхідно контролювати:

функцію нирок;

функцію печінки;

функцію системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів ітромбоцитів);

рівні електролітів сироватки (концентрації кальцію, натрію, калію,магнію).

Аналізи треба повторювати щотижня протягом усього періоду лікуванняцисплатином.

Наступні курси терапії не можна починати доти, доки головні показникине повернуться до норми. А саме (у дорослих):

креатинін сироватки: £ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

сечовина: < 25 мг/дл;

лейкоцити: > 4000/мкл (> 4,0 ´ 10⁹/л);

тромбоцити: > 100000/мкл (> 100 ´ 10⁹/л);

аудіограма: результати в межах нормальних показників.

У дітей перед початком наступного курсу лікування головні показники(креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повинніповертатися до відповідних вікових меж.

Особлива обережність потрібна при лікуванні пацієнтів з периферичноюневропатією, не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальнимита вірусними інфекціями.

У разі екстравазації необхідно:

негайно припинити вливання цисплатину;

не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх0,9% розчином хлориду натрію, якщо застосовувалися розчини цисплатину з концентраціямивище рекомендованих (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Введення цисплатину часто спричиняє нудоту, блювання, діарею.Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті таблюванню або знизити їх інтенсивність.

Втрати рідини внаслідок блювання і діареї мають бути компенсовані.

Вагітність і лактація

Є підозра, що цисплатин може спричиняти серйозні дефекти у плоду, якщовін застосовується в період вагітності. Тому цисплатин протипоказаний вагітним.

Цисплатин був виявлений у молоці ссавців під час експериментів натваринах. Тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане.

І чоловіки, і жінки репродуктивного віку, які приймають цисплатин,повинні користуватися контрацептивними засобами для запобігання заплідненню підчас і щонайменше протягом 6 місяців після лікування препаратом. Якщо післязакінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньопроконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки лікування цисплатином можеспричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають статибатьками, необхідно порадитися стосовно кріоконсервації їх сперми до початкутерапії.

Вплив на здатність керувати транспортними засобамита механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості, цисплатин може негативновпливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Інструкції персоналу

При роботі з цисплатином, як і з іншими цитостатиками, треба бутиобережним і обов''язково користуватися рукавичками, масками та захисним одягом. Маніпуляціїз препаратом бажано виконувати під витяжкою. Слід уникати потрапляння розчинівна шкіру та слизові оболонки. Вагітним не слід працювати з цисплатином.

У разі потрапляння препарату на шкіру уражене місце необхідно промитивеликою кількістю води і змазати кремом при появі тимчасового відчуття жару. (Примітка.У деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що використовувалисяпри маніпуляціях з цисплатином, мають бути знищені згідно з встановленоюпроцедурою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні іншихпрепаратів, що пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапіїмієлосупресивна дія цисплатину посилюється.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при паралельномулікуванні гіпотензивними засобами, що містять фуросемід, гідралазин, діазоксиді пропранолол.

У разі паралельного застосування цисплатину та алопуринолу, колхіцину,пробенециду або сульфінпіразону дози останніх препаратів часом доводитьсякоригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечовоїкислоти у сироватці крові.

За винятком пацієнтів, які одержують цисплатин у дозах понад 60 мг/м²поверхні тіла і у яких секреція сечі не перевищує 1000 мл за 24 години, хворимне слід призначати форсований діурез канальцевими діуретиками, оскільки це можепризвести до ушкодження нирок і посилення ототоксичності.

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум увухах) можуть маскуватися при паралельному застосуванні антигістаміннихпрепаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів,тіоксантинів або триметобензамідів.

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди) іототоксичні лікарські засоби (приміром, аміноглікозиди) посилюють токсичну діюцисплатину на відповідні органи. Під час або після лікування цисплатином слід зобережністю призначати препарати, що виводяться переважно через нирки(наприклад, такі цитостатики, як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатинуповільнює ниркову екскрецію.

При одночасному застосуванні іфосфаміду та цисплатину спостерігаєтьсяпосилена екскреція протеїну. Іфосфамід також потенціює ототоксичну діюцисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.

Під час одного рандомізованого дослідження було відмічено, щорезультати лікування цисплатином пацієнток з прогресуючим раком яєчника гіршіпри паралельному застосуванні піридоксину і гексаметилмеламіну.

Було встановлено, що у разі застосування паклітакселу після терапіїцисплатином кліренс паклітакселу може знижуватися на 70–75%.

При комбінованому лікуванні цисплатином, блеоміцином та етопозидом удекількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію у крові. Томупід час лікування рекомендується стежити за показниками літію.

Цисплатин може погіршувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижуватиефективність протиепілептичної терапії.

Хелатуючі сполуки на зразок пеніциламіну можуть зменшувати ефективністьлікування цисплатином.

Протягом 3 місяців після лікування цисплатином не слід проводитивакцинацію живими вакцинами.

Несумісність

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду.Тому при маніпуляціях з препаратом не можна використовувати інструменти, що містятьалюміній.

Концентрат Цисплатин "Ебеве" не можна змішувати з жоднимимедичними препаратами, за винятком розчинів, перелічених у розділі "Спосібзастосування та дози". Концентрат не можна розводити 5% розчином глюкозиабо 5% розчином манітолу, а лише їхніми сумішами з 0,9% розчином хлоридунатрію.

Антиоксиданти (наприклад, метабісульфіт натрію), бікарбонати(бікарбонат натрію), сульфати, фторурацил і паклітаксел можуть інактивуватицисплатин в інфузійних системах.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, вупаковці виробника (для захисту від світла), при температурі 15–25 °C. Неохолоджувати і не заморожувати.

Термін придатності – 2 роки.

Термін придатності розведеного розчину для інфузій – 24 години.

Після розведення концентрату Цисплатин "Ебеве" 1 мг/мл 0,9%розчином хлориду натрію, сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчинуглюкози у співвідношенні 1:1 або сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5%розчину манітолу у співвідношенні 1:1 одержаний інфузійний розчин з концентрацієюцисплатину 0,1 мг/мл є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разійого зберігання при температурі 25 °C у скляному посуді.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовуватинегайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном іумовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберіганнярозчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщовін не розводився в контрольованих асептичних умовах.