ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

КЕМОПЛАТ

(KEMOPLAT)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: цисплатин, (цис-діамінодихлороплатина(ІІ));

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин;

склад: 1 мл розчину містить цисплатину - 0,5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводневаконцентрована, вода для ін”єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

 Код АТС L01Х A01.

Фармакологічні властивості. Цисплатин – координаційна сполука платини маєбіохімічні властивості, подібні до властивостей алкілуючих біфункціональнихсполук, що селективно пригнічують синтез ДНК через утворення міжтяжових івнутрішньотяжових зшивок у ДНК. Крім того, цисплатин інгібує вбудовупопередників у макромолекули ДНК, РНК та білків. Імовірно, цисплатин проникає вклітину за допомогою дифузії. Гідроліз хлориду в його структурі призводить доутворення активованої форми препарату, яка вступає в реакцію з нуклеїновимикислотами й білками. Протипухлинна дія цисплатину не є специфічною щодо фазклітинного циклу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення цисплатин швидкоперерозподіляється в усі тканини, за винятком центральної нервової системи, вяку препарат практично не проникає. Найвищі концентрації досягаються у печінці,нирках, сечовому міхурі, м’язах, шкірі, яєчках і передміхуровій залозі. Післявнутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження йогоконцентрації у плазмі крові. Цисплатину не притаманне негайне оборотнезв’язування з білками плазми крові, яке характерне для деяких інших лікарськихпрепаратів. Однак платина в складі цисплатину виявляється зв’язаною з білкамиплазми й у такому вигляді повільно виводиться з організму. Періоди напіввиведеннястановлять відповідно 25 - 49 хв (фаза І) і 58 - 73 год (фаза ІІ). Цисплатинвиводиться з сечею (27 – 43 % від введеної дози виділяється з сечею протягомперших п’яти днів після введення). Більша частина платини, що виділяється ізсечею протягом 1 год після введення препарату, припадає на незміненийцисплатин. Хоча після введення цисплатину невеликі концентрації платиниприсутні в жовчі і товстому кишечнику, виділення платини з калом неістотне.

Показання для застосування. У вигляді монотерапії або у комбінації з іншимихіміотерапевтичними препаратами для лікування метастатичного несеміномного ракуяєчка, розповсюдженого раку яєчників, раку сечового міхура, плоскоклітинногораку голови та шиї, які рефрактерні до традиційних методів терапії.

Спосіб застосування та дози. Доза Кемоплату при використанні у виглядімонотерапії у дорослих і дітей становить 50 - 100 мг/м²внутрішньовенно протягом 6-8 годин один раз кожні 3 - 4 тижні або 15 - 20 мг/м²внутрішньовенно повільно кожний день протягом 5 днів кожні 3 - 4 тижні.

Дозу знижують у разі пригнічення функції кісткового мозку.

Рекомендації щодо введення препарату.

а) Попередня гідратація

Перед інфузією Кемоплату і протягом 24 год після його введення пацієнтиповинні одержати достатню гідратацію з метою стимуляції діурезу і максимальногозменшення нефротоксичної дії препарату. Гідратація може бути досягнута шляхомвнутрішньовенного введення 2 л розчину (5% розчину глюкози з додаванням 1/2-1/3 об’єму 0,9% розчину натрію хлориду) протягом 6 - 12 год. Протягом останніх30 хв попередньої гідратації або після закінчення гідратації вводять крапельно375 мл 20 % розчину маніту для ін’єкцій.

б) Підготовка Кемоплату для інфузії

Кемоплат розводять у 500 мл 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій.

в) Лікування

Після гідратації проводять інфузію Кемоплату протягом 30 - 60 хв.Тривалі инфузії проводяться протягом 6 - 8 год, при цьому Кемоплат розводять у1 - 2 літрах 0,9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій.

г) Гідратація для лікування

Після застосування Кемоплату рекомендується продовжити гідратацію задопомогою внутрішньовенного введення 2 літрів 0,9 % розчину хлориду натрію аборозчину глюкози протягом 6 - 12 год.

Рішення про початок наступного курсу лікування можна приймати лишепісля комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ “Особливостізастосування").

Якщо у пацієнта є порушення функції нирок або пригнічена функціякісткового мозку, дози препарату слід відповідним чином знижувати.

УВАГА: Через те,що алюміній реагує з цисплатином та інактивує його, важливо для готування тавведення розчинів Кемоплату не використовувати голки й інше устаткування длявнутрішньовенного вливання, що містять деталі з алюмінію.

Побічна дія. Клінічне застосування Кемоплату може бути обмеженевнаслідок токсичних реакцій, які може спричинити його застосування, при цьомуїхня тривалість і частота, звичайно, залежать від схеми й способу введенняпрепарату.

Нефротоксичність. Кумулятивна ниркова недостатність, яка залежить віддози, є основним токсичним ефектом препарату, що обмежує його дозу. Нирковатоксичність відзначалася серед 28 ‑ 36% хворих після одноразовоговведення 50 мг/м² препарату. Ниркову токсичність можна поділити надві фази: гостру й хронічну.

Гостра фаза: звичайно спостерігається протягом перших 24 - 48 год,частіше у пацієнтів, які не отримали достатню гідратацію перед початкомтерапії. Вона характеризується порушенням електролітного балансу(гіпомагніємія), значним зниженням клубочкової фільтрації і, у деяких випадках,транзиторним підвищенням рівнів азоту сечовини крові й креатиніну в сироватці.

Хронічна фаза: характеризується стабільним зниженням кліренсукреатиніну, що може супроводжуватися підвищенням рівнів креатиніну в сироватці.Ниркова токсичність може ускладнюватися одночасним введенням іншихнефротоксичних препаратів, включаючи аміноглікозидні антибіотики.

Ниркова токсичність набуває більш тривалого й тяжкого характеру приповторних курсах лікування препаратом. Перед введенням наступної дози препаратунеобхідно відновити функцію нирок до норми.

Для зниження частоти і зменшення проявів нефротоксичностірекомендується застосовувати схеми внутрішньовенної гідратації, форсованийдіурез із застосуванням маніту і інфузії Кемоплату протягом 6 - 8 год.

Нейротоксичність. Нейротоксичність звичайно характеризуєтьсяпериферичними нейропатіями з такими симптомами, як парестезії, порушення слуху(ототоксичність) і порушення сприйняття кольору (при застосуванні препарату увисоких дозах). У деяких випадках зустрічалися інші зорові побічні явища, такіяк кіркова сліпота, набряк диска зорового нерва і ретробульбарний неврит,міастенічний синдром та судоми.

Ототоксичність. У 31 % хворих після одноразового введення 50 мг/м²цисплатину виявляють такі прояви ототоксичності, як тиніт та/або втрата гостротислуху у високочастотному діапазоні (вище 2000 Гц), але в 10 – 15 % хворих можевідзначатися зниження здатності чути звуки і нормальної розмовної мови вдіапазоні 250 - 2000 Гц. Ототоксичність залежить від дози. Ототоксичні ефектиможуть мати тяжчий характер у дітей під час лікування препаратом. Втрата слухуможе бути однобічною або двобічного і має тенденцію до більшої частоти йтяжкості у разі проведення повторних курсів; однак про розвиток глухоти післявведення початкової дози препарату повідомлялося лише іноді. Перед початкомлікування, а також перед введенням кожної наступної дози препарату необхідноробити ретельне аудіометричне обстеження.

Гематологічні побічні ефекти. Внаслідок застосування препарату у 25 – 30% хворих розвивається пригнічення кістковомозкового кровотворення, однак вонозазвичай не є тяжким. Мінімальні рівні лейкоцитів і тромбоцитів у периферичнійкрові спостерігаються в період з 18-го по 23-й день, але відновлюються до нормина 39-й день. Лейкопенія і тромбоцитопенія більш виражені, якщо застосовуютьпідвищені дози (>50 мг/м²) цисплатину і можуть супроводжуватисяанемією.

Шлунково-кишковий тракт. Майже в усіх хворих під час лікування препаратомрозвивається сильна нудота й блювання. Нудота й блювання зазвичай настаютьчерез 1 - 4 год після введення препарату і можуть тривати впродовж 24 год.Нудота, блювання та/або анорексія різного ступеня тяжкості можуть тривати доодного тижня після введення препарату. Можливо, що застосування протиблювотнихзасобів і введення препарату протягом декількох годин зменшують тяжкість нудотий блювання.

Порушення електролітного балансу. Під час лікування препаратом у хворихвідзначалися гіпомагніємія й гіпокальціємія. Рекомендується регулярний контрольза рівнями електролітів у сироватці та їх поповнення (при необхідності).

Анафілактоїдні реакції. У хворих, яких раніше лікували препаратом Кемоплат,іноді відзначалися реакції, що нагадують анафілаксію: набряк обличчя, диспное,тахікардія і гіпотензія. Таких реакцій можна позбутися шляхом внутрішньовенноговведення адреналіну, кортикостероїдів та антигістамінних засобів.

Серцево-судинна система. У поодиноких випадках спостерігалися брадикардія,тахікардія, застійна серцева недостатність і феномен Рейно, блокада,внутрішньошлуночкової провідності.

Підвищена концентрація сечової кислоти(гіперурикемія). Підвищенийвміст сечової кислоти в крові спостерігається частіше при використанні доз, якіперевищують 50 мг/м². Причому максимальні концентрації сечовоїкислоти за звичай спостерігаються в період з 3-го по 5-й день після введенняпрепарату. Призначення алопуринолу ефективно знижує концентрацію сечовоїкислоти.

Інші токсичні ефекти, що спостерігаються нечасто, включають цитогенетичнізміни лімфоцитів периферичної крові, пов’язані з лікуванням лейкозу, гостріішемічні судинні явища, місцеву нейротоксичність після інтраартеріальноговведення препарату, мікроскопічне і біохімічне ураження тканин мозку,панкреатит.

Протипоказання.

Застосування Кемоплату протипоказане у хворих, які раніше мали реакціїпідвищеної чутливості до цисплатину чи інших сполук, що містять платину.Цисплатин не повинен застосовуватися в період вагітності та годування груддю.

Виражені порушення функції нирок, порушення слуху, пригніченнякровотворення.

Передозування. Передозування зазначеного препарату може призводитидо розвитку ниркової недостатності, недостатності функції печінки, глухоти,токсичного ефекту на зір (включаючи відшарування сітківки), вираженоїмієлосупресії, нудоти і невтримного блювання та/або невриту. Протиотрути длязастосування у разі передозування препарату Кемоплат невідомі. Припередозуванні лікування повинно включати заходи симптоматичної та підтримуючоїтерапії, спрямовані на виведення хворого з токсичного стану.

Особливості застосування.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.

Кемоплат треба застосовувати під керівництвом лікаря, який має досвідвикористання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

При приготуванні та введенні розчинів препарату, як і при роботі зіншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності ікористуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру абослизові оболонки слід негайно і ретельно змити розчин із шкіри водою з милом, аслизові промити водою.

Для приготування або введення розчинів препарату не вартовикористовувати голки або набори для внутрішньовенного вливання, що містятьдеталі з алюмінію. При контакті алюмінію з препаратом утвориться осад, якийпризведе до втрати активності препарату.

Кумулятивна й пов’язана з дозою ниркова недостатність є обмежуючим дозутоксичним ефектом Кемоплату. Перед введенням повторних доз необхідневідновлення функції нирок до прийнятного рівня. Перед початком терапії і передкожним наступним курсом лікування необхідно визначати рівні креатинінусироватки, азоту сечовини крові, кліренс креатиніну, а також концентраціїмагнію, калію і кальцію в крові; для максимального зниження нефротоксичностірекомендується проведення гідратації.

Препарат має значну ототоксичність (більш виражену у дітей), що проявляєтьсяшумом у вухах (тиніт) та/або втратою слуху у високочастотному діапазоні. Інодірозвивається глухота. Оскільки ототоксичність є кумулятивною, перед початкомлікування і перед кожним наступним введенням препарату необхідно робитиаудіометричне обстеження хворого.

Через можливість пригнічення функції кісткового мозку повторні курситерапії Кемоплатом не слід проводити доти, поки вміст тромбоцитів упериферичній крові не досягне рівня 100x10⁹/л, лейкоцитів - рівня неменше 4x10⁹/л. Під час терапії Кемоплатом необхідно регулярностежити за картиною периферичної крові.

Повідомлялося про реакції на препарат, які нагадують анафілаксію,включаючи набряк обличчя, бронхоспазм, тахікардію й гіпотензію. Такі реакціївідзначалися протягом кількох хвилин після введення препарату хворим, якихраніше лікували препаратом Кемоплат. Такі реакції можна зняти введеннямадреналіну, кортикостероїдів та антигістамінних препаратів.

При введенні Кемоплату розвиваються гіпомагніємія й гіпокальціємія,однак, існує думка, що вони не залежать від дози. Внаслідок цього необхіднийконтроль за рівнем електролітів у крові.

При введенніКемоплату можуть відмічатися периферична нейропатія, постуральна гіпотензія ісудоми; мабуть їхня частота зростає при тривалій інфузії препарату. Необхіднорегулярно проводити неврологічне обстеження.

Необхідноперіодично контролювати функцією печінки.

Із обережністюнеобхідно призначати цисплатин пацієнтам із клінічними проявами гіперурикемії ігіпоальбумінемії.

Вагітність і лактація.

При застосуванні препарату під час вагітності або при настаннівагітності під час терапії необхідно попередити хвору щодо потенційного ризикудля плода. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настаннявагітності при прийманні препарату, оскільки він потрапляє у жіноче молоко. Підчас лікування препаратом треба припинити годувати дитину груддю.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості цисплатин може негативно впливатина здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Потенційно нефротоксичні й ототоксичнілікарські засоби, такі як аміноглікозидні антибіотики й петлеві діуретикиможуть підсилювати нефротоксичні й ототоксичні ефекти Кемоплату. Тому вартоуникати одночасного застосування таких препаратів і Кемоплату.

Було встановлено, що у разі застосування паклітакселу після терапіїцисплатином кліренс паклітакселу може знижуватися на 70–75%.

При комбінованому лікуванні цисплатином, блеоміцином та етопозидом удекількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію у крові. Томупід час лікування рекомендується стежити за показниками літію.

Цисплатин може погіршувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижуватиефективність протиепілептичної терапії.

Пеніциламін та інші хелатуючі сполуки можуть зменшувати ефективністьлікування цисплатином.

Протягом 3 місяців після лікування цисплатином не слід проводитивакцинацію живими вакцинами.

При одночасному застосуванні інших препаратів, що пригнічують функціюкісткового мозку, або променевої терапії мієлосупресивна дія цисплатинупосилюється.

Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі не вище 25°С у захищеному від світла місці,уникати заморожування.

Термін придатності – 2 роки.