ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЦИСПЛАТИН- МІЛІ

(CISPLATIN- MILI)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: цисплатин; цис-діамінодихлороплатин (ІІ);

основні фізико-хімічні властивості: стерильний гіпотонічний прозорий безбарвнийрозчин;

склад: 1 мл розчину містить 0,5 мг цисплатину;

допоміжні речовини: манітол, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01X A01.

Фармакологічні властивості.

Фармокодинаміка. Цисплатин являє собою сполуку платини, в якій активнийтільки цис-ізомер. Очевидно, він зв’язується з ДНК і утворює внутрішньо- таміжспіральні зшивки, які змінюють структуру і пригнічують синтез ДНК. Крімтого, меншою мірою цисплатин інгібує синтез білка і РНК. Препарат не маєфазової специфічності відносно клітинного циклу.

Фармакокінетика. Цисплатин накопичується в нирках, печінці,тонкому кишечнику і яєчках. Препарат не проникає через гематоенцефалічнийбар"єр, тому концентрація його у спинномозковій рідині невелика, хочазначна кількість може виявлятися у внутрішньомозкових пухлинах. У дослідженняхна тваринах було показано, що препарат добре накопичується у тканинах яєчниківі матки.

Після внутрішньовенного введення зниження рівня у плазмі відбувається двофазово.Початкова фаза швидка з часом напіввиведення 25 - 49 хв, а за нею йде тривалафаза з часом напіввиведення 2 - 4 дні. Така тривалість фази виведення,очевидно, обумовлена високим ступенем зв’язування з білком. Зазвичай понад 90%препарату зв’язується з білками плазми, але при повільному внутрішньовенномувливанні ступінь зв’язування може збільшитися. Препарат екскретується переважнонирками. Приблизно 15 - 25% дози виводиться швидко (головним чином у виглядінезміненої речовини) у перші 2 - 4 год і 20 - 75% - у перші 24 год. Цисплатин,що залишився, зв’язується з тканинами і білками плазми крові.

Показання для застосування. Можливе застосування цисплатину як длямонотерапії, так і в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами длялікування:

- метастатичних несеміномних пухлин яєчка;

- розповсюдженого рефрактерного раку яєчників;

- рефрактерного раку сечового міхура у стадії поширення;

- рефрактерного плоскоклітинного раку голови та шиї.

Спосіб застосування та дози.

1. Монотерапія у дорослих і дітей

Типові дози і схеми введення такі: 50 - 100 мг/м² у виглядіодноразової внутрішньовенної інфузії протягом 6 - 8 год кожні 3 - 4 тижні; абоповільне внутрішньовенне вливання 15 - 20 мг/м² щодня протягом 5днів кожні 3 - 4 тижні.

Доза повинна бути зменшена у хворих з пригніченням функції кістковогомозку.

У складі препарату відсутні антимікробні речовини. Для зменшення ризикубактеріального забруднення рекомендується розводити препарат безпосередньоперед використанням і розпочинати вливання суміші якнайшвидше після їїприготування. Інфузію слід завершити протягом 24 год після приготуваннярозчину, а препарат, що залишився, знищити.

Комбінована терапія

Цисплатин звичайно використовується у комбінованій терапії з такимицитотоксичними препаратами:

для лікування раку яєчка: вінбластин, блеоміцин, актиноміцин D;

для лікування раку яєчників: циклофосфамід, доксорубіцин,гексаметилмеламін, фторурацил;

для лікування раку голови і шиї: блеоміцин і метотрексат;

3. Подальше лікування цисплатином

Повторні курси введення цисплатину не слід починати доти, поки:

а) рівень креатиніну сироватки не знизиться до 140 мкмоль/л та/аборівень сечовини плазми - до 9 ммоль/л;

б) кількість формених елементів циркулюючої крові не досягне прийнятогорівня (тромбоцити не менше 100 000 у мм³, лейкоцити не менше 4 000 умм³).

Слід зняти базальну аудіограму і періодично обстежувати хворих напредмет погіршення слуху.

4. Порушення функції печінки

Клінічні дослідження показали високий рівень поглинання цисплатинупечінкою. Відзначалося підвищення рівня АСТ і лужної фосфатази з клінічнимиознаками токсичної дії на печінку. Цисплатин слід застосовувати з обережністю ухворих з порушенням функції печінки.

5. Ниркова недостатність.

Для цисплатину характерне високе накопичення у тканині нирок ідозозалежна та кумулятивна нефротоксичність. Він виводиться в основному зсечею. При нирковій недостатності час напіввиведення цисплатину подовжується, арівні його в плазмі значно підвищуються.

Слід дотримуватися обережності у хворих з нирковою недостатністю.Цисплатин протипоказаний хворим з рівнем креатиніну сироватки понад 200мкмоль/л. Повторні курси не рекомендуються доти, поки рівень креатиніну незнизиться до 140 мкмоль/л, а рівень сечовини крові - до 9 ммоль/л.

Слід проводити адекватну гідратацію хворих до і протягом 24 год післявведення цисплатину для забезпечення нормального діурезу і зниженнянефротоксичності.

Введення

а) Гідратація до введення препарату. Гідратацію проводять внутрішньовеннимвливанням 2 л розчину 5% глюкози у фізрозчині (1/2 - 1/3) протягом 2 - 4 год.

б) При введенні. Цисплатин для ін’єкцій слід додати до 1 л фізрозчину івливати протягом необхідного часу.

в) Гідратація після лікування. Слід підтримувати адекватну гідратацію ідіурез протягом 24 год після введення препарату.

Побічна дія. Тяжка нудота і блювання звичайно починаються через 1- 4 год після лікування і можуть тривати до одного тижня. Це може зумовитиприпинення лікування.

Нефротоксичність, кумулятивна і дозозалежна, є фактором, який обмежуєзастосування препарату. При повторних курсах лікування препаратом ниркованедостатність стає тривалішою і тяжчою. Може виникати легка мієлотоксичність якз лейко-, так і з тромбоцитопенією, а пізніше – з анемією. Ці побічні ефекти,як правило, минають після припинення лікування.

У хворих, які одержували цисплатин, відзначалися переважно такіанафілактоїдні реакції: набряк обличчя, запаморочення, тахікардія, шкірнівисипання і гіпотонія. Реакції зазвичай розвиваються протягом декількох хвилинпісля введення цисплатину і можуть зникати після внутрішньовенного введенняадреналіну, кортикостероїдів та/або антигістамінних засобів.

Шум у вухах та/або втрата слуху в діапазоні високих частот (> 4000Гц) можуть спостерігатися у 10 - 30% хворих. Тяжчий перебіг ототоксичності можеспостерігатися у дітей. Під час лікування слід пильно контролювати функціюслуху.

Можливий розвиток гіпомагнезіємії і гіпокальціємії, які проявляютьсям”язовою збудливістю або спазмами, тремором, карпопедальними спазмами та/аботетанією. Може розвинутися гіперурикемія, особливо при застосуванні доз вище 50мг/м². Пікові рівні сечової кислоти відзначаються через 3 - 5 днівпісля застосування препарату. Для зменшення сироваткового рівня сечової кислотиможе застосовуватися алопуринол.

Периферичні нейропатії проявляються парестезіями, арефлексією тавтратою вібраційної чутливості, особливо в тих випадках, коли цисплатинпризначається у високих дозах або частіше, ніж рекомендовано. Ці нейропатіїможуть бути необоротними.

Нефротоксичність проявляється порушенням зору і сприйняття кольору.Повідомлялося про розвиток невриту зорового нерва після застосуванняцисплатину.

Протипоказання. Цисплатин протипоказаний хворим з тяжкою нирковоюнедостатністю, порушенням слуху, пригніченням кісткового мозку, під часвагітності і лактації, хворим з гіперчутливістю до цисплатину та платиновміснихпрепаратів в анамнезі.

Передозування. При передозуванні посилюються побічні реакції.Лікування симптоматичне.

Особливості застосування. Цисплатин слід застосовувати тільки під постійнимспостереженням лікаря, який має досвід терапії цитотоксичними препаратами, ітільки у тих випадках, коли потенційна користь від застосування терапіїкарбоплатином переважає можливий ризик. Необхідно мати в розпорядженнівідповідні приміщення та засоби для адекватного лікування можливих ускладнень.

Перед початком терапії, а потім перед введенням наступних доз необхідноконтролювати такі параметри: функцію нирок, включаючи рівень клубочковоїфільтрації, азот сечовини крові, креатинін сироватки і кліренс креатиніну,електроліти для виявлення гіпомагнезіємії або гіпокальціємії; функцію слуху;рівні еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів; функцію печінки і неврологічнийстатус.

Хворих, які одержують цисплатин, слід пильно спостерігати на випадокможливих анафілактоїдних реакційю Для лікування реакцій такого типу завждипотрібно мати медикаменти і необхідне обладнання.

Застереження

Нефротоксичність. Кумулятивна і дозозалежна ниркова недостатність єосновним фактором токсичності, який обмежує дозу цисплатину. Найчастішевідзначаються падіння рівня клубочкової фільтрації, яке проявляється підйомомрівня креатиніну сироватки крові і зниженням ефективного ниркового плазмотоку.Гідратація до і після лікування може зменшити нефротоксичність. Перед введеннямнаступної дози необхідно переконатися у нормалізації функції нирок.

Мієлосупресія. Гематологічна токсичність також є дозозалежною ікумулятивною. Найменші рівні циркулюючих тромбоцитів і лейкоцитів у більшостівипадків відзначаються між 18 і 23 днями (діапазон від 7,3 до 45 днів). Убільшості хворих ці рівні нормалізуються через 39 днів (діапазон від 13 до 62днів). Лейкопенія і тромбоцитопенія вираженіші при дозах понад 50 мг/м².

 Наступні курси цисплатину не слід починати, поки рівеньтромбоцитів не перевищить 100 000 в мм³, а рівень лейкоцитів - 4 000в мм³.

Анемія. У значної кількості хворих відзначається анемія (зниженнягемоглобіну більше, як на 2 г %) - звичайно після декількох курсів лікування. Утяжких випадках може знадобитися переливання еритромаси.

Повідомлялося, що терапія цисплатином призводить до розвиткугемолітичної анемії з позитивною прямою реакцією Кумбса. Подальші курсилікування цисплатином можуть спричинятися посилення гемолізу у чутливих осіб.

Нудота і блювання. Виражена нудота і блювання спостерігаються майже увсіх хворих, які одержують цисплатин, а в окремих випадках ці симптоминастільки сильні, що виникає необхідність знизити дозу або припинити лікування.

Ототоксичність. Ототоксичність кумулятивна і розвивається, в основному,при застосуванні високих доз. Ознаками ототоксичності, які частоспостерігалися, були шум у вухах або зниження здатності чути нормальну мову.Шум у вухах, триваючи від декількох годин до 1 тижня після припиненнялікування, звичайно минає. Втрата слуху в діапазоні частот 4000 - 8000 Гц можебути одно- або двобічною. Частота і тяжкість такого ураження слуху підвищуютьсяпри повторних курсах, а тяжкі ураження можуть бути необоротними. З метоюзапобігання симптомам ототоксичності слід контролювати функцію слуху.

Гіпомагнезіємія і гіпокальціємія. Гіпомагнезіємія розвивається часто і,можливо, є наслідком ушкодження ниркових канальців, що призводить до втрати іонівмагнію. Можливий розвиток вторинної гіпокальціємії з тетанією. Важливийконтроль електролітів.

Нейротоксичність. Після тривалої терапії цисплатином можуть розвинутисяпериферичні нейропатії, ортостатична гіпотонія, міастенічні синдроми, судоми іпорушення зору. При появі цих симтпомів рекомендується припинити лікування.

 Анафілаксія. В окремих випадках після терапії цисплатиномвідзначалися анафілактоїдні реакції. Особливого ризику зазнають хворі з атопієюв сімейному анамнезі.

Вагітність і лактація

Було доведено, що цисплатин має мутагенну дію в культурі бактерій івикликає хромосомні аберації у клітинах тварин. У мишей цисплатин виявляєтератогенну та ембріотоксичну дію. Застосувати цисплатин у вагітних жінок нерекомендується. У жінок дітородного віку слід проводити адекватну контрацепцію,а цисплатин у жінок дітородного віку повинен використовуватися тільки у тихвипадках, коли очікуваний корисний ефект перевищує ризик такої терапії. Якщопацієнтка завагітніла під час застосування препарату, її слід поінформувати проможливу шкідливу дію на плід.

Невідомо, чи виділяється цисплатин з грудним молоком, однак у зв”язку зможливим ризиком для новонародженого рекомендується припинити годування груддюпід час проведення терапії цисплатином.

Запобіжні заходи при поводженні з препаратом

Як і інші протипухлинні препарати, цисплатин повинен розводитипідготовлений персонал. Розведення слід проводити в спеціально призначеній зоні(бажано в ламінарній шафі для роботи з цитотоксичними речовинами). При роботі зцисплатином слід одягати захисний халат, маску, рукавички і захищати очі. Привипадковому контакті розчину зі шкірою і слизовими оболонками уражену ділянкунеобхідно негайно ретельно промити водою з милом. При вагітності працювати зтакими цитотоксичними препаратами, як цисплатин, заборонено.

Рекомендується використовувати шприци типу Luer-Lock. Для мінімізаціїтиску і запобігання утворенню аерозолей слід використовувати голки з широкимпросвітом каналу. Утворення аерозолей можна також зменшити, використовуючи впроцесі приготування розчину голки з клапанами. Предмети, якими користувалисяпри приготуванні розчину цисплатину, або продукти життєдіяльності людини слідзнищувати, вкладаючи їх у подвійні поліетиленові пакети і спалюючи притемпературі 1100°С.

Заходи, яких треба вжити, якщо препарат розлився, тадля знищення залишків

При виникненні витоку обмежити доступ до забрудненого місця.Одягнути дві пари рукавичок (латексна гума), респіраторну маску, захисний халаті захисні окуляри. Обмежити межі поширення пролитої рідини шляхом накриття їїпідходящим матеріалом, таким як абсорбуюча тканина або абсорбуючі гранули.Пролитий розчин також можна обробити 5% розчином гіпохлориту натрію. Зібратиабсорбуючий матеріал та інше сміття з місця витоку і покласти в герметичнийпластиковий контейнер з відповідним маркуванням. Цитотоксичні відходи повиннірозглядатися як небезпечні або токсичні і мати чітке позначення “Цитотоксичнівідходи для спалювання при 1100°С”. Відходи повинні спалюватися при температурі1100°С протягом не менше 1 сек. Промити місце, де був розлитий препарат,великою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Комбінована терапія цисплатином та іншимимієлосупресивними препаратами може вимагати зниження дози для запобіганнякумулятивному токсичному ефекту. Через можливе порушення функції нирокрекомендується уникати терапії цисплатином у хворих, які одержуютьаміноглікозидні антибіотики або інші нефротоксичні засоби.

Цисплатин взаємодіє з алюмінієм з утворенням чорного осаду. Голки, шприци,катетери, набори для внутрішньовенного введення препаратів, які містятьалюміній, не повинні використовуватися для введення цисплатину.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від 15 до 25°С. Неохолоджувати. Берегти від світла. Тільки для одноразового застосування.Знищувати залишки препарату.

Термін придатності - 2 роки.