ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЦИСПЛАТИН “ЕБЕВЕ"(CISPLATIN “EBEWE")

Загальнахарактеристика:

міжнароднаназва: cisplatin;

основніфізико-хімічні властивості: прозорий,безбарвний або майже безбарвний розчин;

склад: 1 мл концентрату містить 0,5 мг цисплатину;

допоміжні речовини:натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичнізасоби. Сполуки платини. Код АТС L01XA01.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що міститьважкий метал – платину. Він пригнічує синтез ДНК у результаті формуванняперехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїнута РНК також пригнічується, проте не такою мірою. Цитотоксична дія цисплатинуспричинена зв’язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну в позиціїN-7.

Хоча протипухлиннадія цисплатину пов’язана переважно з пригніченням синтезу ДНК, існують ще йінші механізми його впливу на новоутворення. Наприклад, цисплатин підвищуєімуногенність пухлин. Цитостатична дія цисплатину нагадує дію алкілуючихречовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості йпідвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину наклітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика.Після внутрішньовенного введення у дозі 20–120 мг/м² поверхнітіла цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентраціяплатини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі й нирках, дещо нижча –у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі й селезінці і найнижча –у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку й мозочку.Через 2 години після введення понад 90% від загальної кількості цисплатину уплазмі зв’язується з протеїнами. Цей зв’язок, ймовірно, має необоротнийхарактер. Зв’язаний з протеїнами цисплатин не має протипухлинних властивостей.Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без допомоги ферментів вінтрансформується в один або декілька метаболітів. Після внутрішньовенноїін’єкції у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла спостерігається двофазовевиведення цисплатину з плазми. У людей тривалість періоду напіввиведення підчас першої фази (розподілу) становить 10–60 хвилин, а під час другої(термінальної) фази – 2–5 діб. Тривалість періоду напіввиведення з плазмиподовжується при порушеннях функції нирок. Також вона може теоретично зростатиза наявності асциту, спричиненого активним зв’язуванням цисплатину зпротеїнами.

У результатіекстенсивного зв’язування платини з протеїнами спостерігається довге абонеповне виведення цисплатину з організму. За період 84–120 годин із сечеювиводиться 27–45% прийнятої дози. При довгих інфузіях кількість виведеного зсечею цисплатину більша. Екскреція з фекаліями мінімальна, невелика кількістьплатини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Показання длязастосування. Цисплатинзастосовується як самостійно, так і в комбінації з іншими протипухлиннимизасобами для лікування поширених або метастатичних злоякісних захворювань,зокрема раку яєчка (як паліативний засіб та у комплексі лікувальноїполіхіміотерапії), раку яєчника (ІІІ і ІV стадій), плоскоклітинної епітеліомиголови та шиї (як паліативний засіб).

Цисплатин такожефективний при раку легені, раку уротелію, цервікальних пухлинах.

Спосібзастосування та дози. Концентратдля приготування розчину для інфузій Цисплатин “Ебеве” 0,5 мг/мл передзастосуванням має бути розведений. Розчин для інфузій можна вводити лише шляхомвнутрішньовенного вливання.

При приготуваннірозчину препарату і його введенні не можна застосовувати інструменти зчастинами, що містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (цестосується систем для внутрішньовенних вливань, голок, катетерів, шприцівтощо).

Інфузійні розчиниповинні готуватися в асептичних умовах. Для розведення концентрату можутьвикористовуватися:

0,9% розчин натріюхлориду;

суміш 0,9% розчинунатрію хлориду і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1 (концентрація натріюхлориду – 0,45%, глюкози – 2,5%).

У разі неможливостіпопередньої гідратації перед лікуванням цисплатином концентрат також можерозводитися сумішшю 0,9% розчину натрію хлориду і 5% розчину манітолу успіввідношенні 1:1 (концентрація натрію хлориду – 0,45%, манітолу – 2,5%).

Приготуваннярозчинів для інфузій

Необхідна кількість(доза) концентрату для приготування розчину для інфузій, розрахована згідно знаведеними далі рекомендаціями, розводиться 1–2 л одного із зазначених вищерозчинів.

Можна застосовуватилише прозорі, безбарвні розчини без механічних включень.

Дозволяється лишеодноразове використання флаконів.

Дози

Дози цисплатинувизначаються залежно від діагнозу, очікуваної реакції хворого, а також залежновід того, застосовується цисплатин самостійно чи як складова комбінованоїхіміотерапії. Наведені нижче дозування рекомендуються як дорослим, так і дітям.

При монотерапіїрекомендуються такі схеми лікування:

одноразове введення50–120 мг/м² поверхні тіла кожні 3–4 тижні;

щоденне введення15–20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів кожні 3–4 тижні.

Рішення про початокнаступного курсу лікування можна приймати лише після комплексної оцінки станупацієнта (див. розділ “Особливості застосування").

Якщо у пацієнта єпорушення функції нирок або пригнічена функція кісткового мозку, дози препаратуслід відповідним чином знижувати.

Приготовленіінфузійні розчини вводяться шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 6–8годин.

Щоб викликатидостатній діурез під час і після введення цисплатину, за 2–12 годин до введенняпрепарату має починатися адекватна гідратація організму і тривати щонайменше 6годин після закінчення інфузії цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюєтьсяшляхом внутрішньовенного вливання:

0,9% розчину натріюхлориду або

суміші 0,9% розчинунатрію хлориду і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Гідратація долікування цисплатином:

проводиться зішвидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Гідратація післялікування цисплатином:

вливається ще 2 лодного із зазначених вище розчинів зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12годин.

Якщо післягідратації екскреція сечі менша за 100–200 мл/год, може бути необхіднимпроведення форсованого діурезу. Для цього пацієнту внутрішньовенно вводять 37,5г манітолу у вигляді 10% розчину (375 мл) або застосовують діуретики (за умовинормальної функції нирок). Манітол або діуретики також необхідно призначати увипадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла.

Необхідно, щобпацієнти вживали велику кількість рідини протягом 24 годин після вливанняцисплатину для забезпечення достатньої екскреції сечі.

Побічна дія. Небажані побічні ефекти залежать від дозицисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Нефротоксичність.Незначні оборотні порушення функції нирок можуть спостерігатися післяодноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20–50 мг/м²поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50–120 мг/м²поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркованедостатність з некрозом канальців, що виявляється у вигляді уремії або анурії.Ниркова недостатність може бути необоротною.

Нефротоксичністьмає кумулятивний характер. Вона виявляється переважно через 2–14 діб післявведення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечовини у сироватціможуть підвищуватися. Форсований діурез і гідратація перед введенням цисплатинуі після вливання зменшують ризик нефротоксичності. У разі відсутностідостатньої гідратації після введення разової дози 50 мг/м² поверхнітіла симптоми нефротоксичності спостерігаються у 28–36% пацієнтів.

Можливагіперурикемія (асимптоматична або із симптомами подагри). Гіперурикемія упоєднанні з нефротоксичністю спостерігається у 25–30% пацієнтів.

Мієлосупресія.Спостерігається дозозалежна, кумулятивна і переважно оборотна лейкопенія,тромбоцитопенія та анемія. Відмічені випадки Кумбс-позитивної гемолітичноїанемії (оборотної). Є літературні дані стосовно гемолізу, можливо, спричиненогоцисплатином. Після застосування цисплатину у високих дозах ймовірне сильнепригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичнуанемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину кількість лейкоцитіву більшості пацієнтів значно знижується (у 5% пацієнтів – до 1,5 x 10⁹/лі нижче). Кількість тромбоцитів досягає мінімуму приблизно через 21 добу (у 10%пацієнтів вона зменшується до 50 x 10⁹/л і нижче). Показникиповертаються до норми приблизно через 39 діб.

Гастроентеральнатоксичність. Спостерігається анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунката діарея звичайно через 1–4 години після застосування цисплатину. Зазначенісимптоми у більшості пацієнтів минають протягом 24 годин. Менш виражена нудотаі анорексія можуть тривати до 7 діб після вливання препарату (додатковуінформацію див. у розділі “Особливості застосування"). Зрідка виникаютьзапалення слизових оболонок ротової порожнини.

Ототоксичність.Відмічається приблизно у 30% пацієнтів, яким цисплатин вводився у дозі 50 мг/м²поверхні тіла. Ототоксична дія цисплатину є кумулятивною, часом необоротною.Інколи уражається лише одне вухо. Симптомами ототоксичності звичайно є шум увухах та/або порушення слуху в діапазоні високих частот (4000–8000 Гц).Порушення слуху в нормальному слуховому діапазоні (250–2000 Гц) спостерігаютьсяу 10–15% пацієнтів. Також можливі комбінована глухота і порушення роботивестибулярного апарату із запамороченнями. Попереднє або одночаснеопромінювання зони черепа збільшує ризик втрати слуху. Після лікуванняцисплатином пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування лише впоодиноких випадках. При лікуванні дітей ускладнення можуть бути серйознішими.

Офтальмотоксичність.Втрата зору внаслідок комбінованої терапії декількома препаратами, включаючицисплатин, спостерігається рідко. Відмічені поодинокі випадки набряку дисказорового нерва з порушеннями зору, проте вони є оборотними і після закінченнялікування зір відновлюється. Зафіксований лише один випадок односторонньогоретробульбарного невриту з втратою гостроти зору після поліхіміотерапії зподальшим лікуванням цисплатином.

Нейротоксичність.Під час лікування цисплатином спостерігається периферична невропатія (звичайнодвостороння і сенсорна), зрідка – втрата смакової або тактильної функції чиретробульбарний неврит з втратою зору, а також порушення церебральних функцій(що супроводжуються сплутаністю свідомості, втратою виразного мовлення, вокремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем). Зафіксованівипадки появи симптомів Лерміца, автономної невропатії і мієлопатії спинногомозку. Є повідомлення про тяжкі ураження мозку (зокрема про один випадокгострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонноїартерії, енцефалопатію). Якщо у пацієнта відмічено один із зазначених вищецеребральних симптомів, лікування цисплатином треба негайно припинити.Нейротоксичний вплив цисплатину може бути оборотним, проте не завжди. У 30–50% пацієнтівпорушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування. Проявинейротоксичної дії цисплатину можуть відмічатися як після введення першої дози,так і після тривалої терапії.

Електролітисироватки. Зрідка спостерігається гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія,гіпофосфатемія та гіпокаліємія зі спазмами м’язів та/або змінами ЕКГ внаслідокушкодження ниркової системи цисплатином (при цьому резорбція зазначенихкатіонів у ниркових канальцях зменшується).

Алергічні реакції.Зрідка спостерігаються анафілактичні реакції. Найчастіше це висипання,кропив’янка, еритема, свербіж. Є окремі повідомлення про гіпотензію,тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. У таких випадкахможе бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином(адреналіном) і стероїдами.

Гепатотоксичність.Зафіксовані поодинокі випадки порушення функції печінки з підвищеннямконцентрацій трансаміназ сироватки, однак ці зміни є оборотними. Дуже рідкоспостерігається зниження рівня альбуміну, можливо, пов’язане з лікуваннямцисплатином.

Кардіотоксичність.Зареєстровані поодинокі випадки порушень серцевого ритму, зокрема брадикардія,тахікардія та інші аритмії. Зрідка відмічають зміни ЕКГ. Є повідомлення прозупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками,однак це трапляється надзвичайно рідко.

Вплив на імуннусистему. Спостерігається імуносупресія.

Інше. Можливілокальні набряки і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт у місцях ін’єкційпісля внутрішньовенного введення препарату.

Можливі металевівідкладення на яснах.

Можливі алопеція,порушення сперматогенезу та овуляції, а також болюча гінекомастія.

Є інформація прозв’язок між застосуванням цисплатину і розвитком вторинного нелімфатичноголейкозу.

Згідно зповідомленнями декількох незалежних джерел, існує зв’язок між комбінованоюхіміотерапією цисплатином та іншими препаратами і розвитком васкулярнихрозладів (церебральної та коронарної ішемії, порушення периферичної циркуляціїкрові на зразок синдрому Рейно).

Теоретично препаратє канцерогенним (виходячи з механізму дії цисплатину), проте практичних доказівцього немає.

При лікуванніцисплатином також були зафіксовані гіперхолестеринемія (рідко), неадекватнасекреція антидіуретичного гормону (поодинокі випадки), підвищення концентраціїамілази в сироватці (рідко), тромботична мікроангіопатія у поєднанні згемолітично-уремічним синдромом (поодинокі випадки).

Часом реєструєтьсяпідвищення концентрації заліза у крові.

Протипоказання. Цисплатин протипоказаний пацієнтам:

з гіперчутливістюдо активної речовини або інших препаратів, що містять платину;

з порушеннямифункції нирок;

у дегідратованомустані (гідратація перед лікуванням і після нього необхідна для запобіганнясерйозним порушенням функції нирок);

з пригніченоюфункцією кісткового мозку;

з порушеннямислуху;

з невропатією,спричиненою цисплатином;

у періодивагітності та лактації (додаткову інформацію див. у розділі “Особливостізастосування").

Передозування. При передозуванні інтенсивність зазначенихраніше токсичних ефектів вища. Ефективна гідратація і осмотичний діурез відразуж після передозування можуть знизити токсичний вплив цисплатину.

У разі значногопередозування (=> 200 мг/м² поверхні тіла) внаслідок проходженняцисплатину крізь гематоенцефалічний бар’єр може спостерігатися безпосереднійвплив на респіраторний центр з виникненням загрозливих для життя респіраторнихрозладів і порушення кислотно-основної рівноваги. Терапія – симптоматична.

Особливостізастосування. Лікування цисплатиноммає здійснюватися під контролем кваліфікованого лікаря-онколога.

Для цисплатинухарактерна кумулятивна ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дія. Йоготоксичність посилюється при одночасному застосуванні інших медичних препаратівз токсичною дією на зазначені органи та системи.

Перед початкомлікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапіїнеобхідно записувати аудіограми.

Нефротоксична діяцисплатину послаблюється у разі адекватної гідратації перед, під час і післявнутрішньовенного вливання препарату.

Перед лікуванням, уході терапії і після лікування цисплатином необхідно контролювати:

функцію нирок;

функцію печінки;

функцію системикровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

рівні електролітівсироватки (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи требаповторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.

Наступні курситерапії не можна починати доти, доки головні показники не повернуться до норми.А саме (у дорослих):

креатинінсироватки: <= 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

сечовина: < 25мг/дл;

лейкоцити: >4000/мкл (> 4,0 x 10⁹/л);

тромбоцити: >100000/мкл (> 100 x 10⁹/л);

аудіограма:результати в межах нормальних показників.

У дітей передпочатком наступного курсу лікування головні показники (креатинін сироватки,сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повинні повертатися до відповіднихвікових меж.

Особливаобережність потрібна при лікуванні пацієнтів з периферичною невропатією, неспричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальними тавірусними інфекціями.

У разіекстравазації необхідно:

негайно припинитивливання цисплатину;

не рухаючи голку,виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9% розчином хлоридунатрію, особливо якщо застосовувалися розчини цисплатину з концентраціями, щоперевищували рекомендовані (див. розділ “Спосіб застосування та дози").

Введення цисплатинучасто спричиняє нудоту, блювання, діарею. Профілактичне застосуванняантиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або знизити їхінтенсивність.

Втрати рідинивнаслідок блювання і діареї треба компенсувати.

Вагітність ілактація

Є підозра, щоцисплатин може спричиняти серйозні дефекти у плодів, якщо він застосовується вперіод вагітності. Тому цисплатин протипоказаний вагітним.

Цисплатин буввиявлений у молоці ссавців під час експериментів на тваринах. Томувигодовування груддю під час терапії цисплатином протипоказано.

І чоловіки, і жінкирепродуктивного віку, які приймають цисплатин, повинні користуватисяконтрацептивними засобами для запобігання заплідненню під час і щонайменшепротягом 6 місяців після лікування препаратом. Якщо після закінчення терапіїпацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися уфахівця-генетика. Оскільки лікування цисплатином може спричинити необоротнубезплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхіднопорадитися стосовно кріоконсервації їх сперми до початку терапії.

Вплив на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами

Залежно відіндивідуальної чутливості цисплатин може негативно впливати на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами.

Інструкціїперсоналу

При роботі зцисплатином, як і з іншими цитостатиками, треба бути обережним і обов’язковокористуватися рукавичками, масками та захисним одягом. Маніпуляції з препаратомбажано виконувати під витяжкою. Слід уникати потрапляння розчинів на шкіру таслизові оболонки. Вагітним не слід працювати з цисплатином.

У разі потраплянняпрепарату на шкіру уражене місце необхідно промити великою кількістю води ізмазати кремом при появі тимчасового відчуття жару. (Примітка. У деяких осіб,чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції.)

Невикористанірозчини, інструменти та матеріали, що використовувалися при маніпуляціях зцисплатином, мають бути знищені згідно з встановленою процедурою.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами. Приодночасному застосуванні інших препаратів, що пригнічують функцію кістковогомозку, або променевої терапії мієлосупресивна дія цисплатину посилюється.

Нефротоксична діяцисплатину може посилюватися при паралельному лікуванні гіпотензивнимизасобами, що містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.

У разі паралельногозастосування цисплатину та алопуринолу, колхіцину, пробенециду абосульфінпіразону дози останніх препаратів часом доводиться коригувати, оскількицисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у сироватці крові.

За виняткомпацієнтів, які одержують цисплатин у дозах понад 60 мг/м² поверхнітіла і у яких секреція сечі не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слідпризначати форсований діурез канальцевими діуретиками, оскільки це можепризвести до ушкодження нирок і посилення ототоксичності.

Симптомиототоксичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум у вухах) можутьмаскуватися при паралельному застосуванні антигістамінних препаратів,буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантинів або триметобензамідів.

Нефротоксичніпрепарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди) і ототоксичні лікарськізасоби (наприклад аміноглікозиди) посилюють токсичну дію цисплатину навідповідні органи. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністюпризначати препарати, що виводяться переважно через нирки (наприклад, такіцитостатики, як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин уповільнює нирковуекскрецію.

При одночасномузастосуванні іфосфаміду та цисплатину спостерігається посилена екскреціяпротеїну. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам пособі іфосфамід не ототоксичний.

Під час одногорандомізованого дослідження було відмічено, що результати лікування цисплатиномпацієнток з прогресуючим раком яєчника гірші при паралельному застосуванніпіридоксину і гексаметилмеламіну.

Було встановлено,що у разі застосування паклітакселу після терапії цисплатином кліренспаклітакселу може знижуватися на 70–75%.

При комбінованомулікуванні цисплатином, блеоміцином та етопозидом у декількох випадках булозафіксовано зниження концентрації літію у крові. Тому під час лікуваннярекомендується стежити за показниками літію.

Цисплатин можепогіршувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижувати ефективністьпротиепілептичної терапії.

Пеніциламін та іншіхелатуючі сполуки можуть зменшувати ефективність лікування цисплатином.

Протягом 3 місяцівпісля лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Несумісність

Цисплатин реагує залюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при маніпуляціях зпрепаратом не можна використовувати інструменти, що містять алюміній.

КонцентратЦисплатин “Ебеве” не можна змішувати з жодними медичними препаратами, завинятком розчинів, перелічених у розділі “Спосіб застосування та дози".Концентрат не можна розводити 5% розчином глюкози або 5% розчином манітолу, алише їх сумішами з 0,9% розчином хлориду натрію.

Антиоксиданти(наприклад, метабісульфіт натрію), бікарбонати (бікарбонат натрію), сульфати,фторурацил і паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних системах.

Умови та термінзберігання. Зберігати унедоступному для дітей місці, в упаковці виробника (для захисту від світла) притемпературі не вище 25°C. Не охолоджувати і не заморожувати.

Після розведенняконцентрату Цисплатин “Ебеве” 0,5 мг/мл 0,9% розчином хлориду натрію, сумішшю0,9% розчину натрію хлориду і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1 абосумішшю 0,9% розчину натрію хлориду і 5% розчину манітолу у співвідношенні 1:1одержаний інфузійний розчин з концентрацією цисплатину 0,1 мг/мл є фізично іхімічно стабільним протягом 24 годин у разі його зберігання при температурі25°C у скляному посуді.

З мікробіологічноїточки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин дляінфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберіганнямає стежити відповідальна особа. З мікробіологічної точки зору, періодзберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі2–8°C.

Термін придатності– 2 роки.

Термін придатностірозведеного розчину для інфузій – 24 години.