ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ВЕРО-РИБАВІРИН

(VERO-RIBAVIRIN)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ribavirin;1-b-D-рибофуранозил-1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоксам;

основні фізико-хімічні властивості: капсули кремово-жовтого кольору;

склад: 1 капсула містить рибавірину 0,2 г;

допоміжні речовини: аеросил, крохмаль картопляний, магнію стеарат,целюлоза мікрокристалічна.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Рибавірин.

Код АТС J05A B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Противірусний засіб. Синтетичний аналог нуклеозидів.Активний in vitro щодо деяких РНК- та ДНК-вмісних вірусів. Ні рибавірин, нівнутрішньоклітинні нуклеотидні метаболіти рибавірину у фізіологічнихконцентраціях не виявляли інгібуючої дії на ферменти, специфічні для вірусугепатиту С і не пригнічували реплікацію вірусу гепатиту С.

Дані клінічних досліджень показали, що застосування рибавірину якмонотерапія при гепатиті С, у тому числі при його хронічній формі, неефективне.Проте комбінована терапія рибавірином та інтерфероном альфа у хворих на гепатитС, які мали рецидив захворювання на фоні монотерапії інтерфероном альфа,виявилась у 10 разів більш ефективною, ніж монотерапія інтерфероном альфа-2b іприблизно у 3 рази більш ефективною у хворих, які раніше лікувалисяінтерфероном альфа.

Механізм противірусної дії рибавірину у комбінації з інтерферономальфа, зокрема відносно вірусу гепатиту С, невідомий.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після прийому внутрішньо рибавірин легко і майже повністювсмоктується із шлунково-кишкового тракту. При прийомі у разовій дозі часдосягнення максимальна концентрація рибавірину в плазмі крові становить 1,5год. Абсолютна біодоступність становить приблизно 45 - 65%, що пов’язано зметаболізмом при “першому проходженні” через печінку. Між дозою і показникомбіодоступності (AUC) існує лінійна залежність.

Розподіл. Після досягнення максимальної концентрації рибавірин швидкорозподіляється в організмі. Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

При курсовому введенні рибавірин накопичується в плазмі у великійкількості; співвідношення показника біодоступності (AUC_12h) приповторному і одноразовому прийманні дорівнює 6. Метаболізм. Метаболізмрибавірину здійснюється шляхом зворотного фосфорилювання і шляхом розщеплення –дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильногометаболіту.

Виведення. Виведення рибавірину із організму повільне. Післяодноразового приймання внутрішньо період напіввиведення становить 79 год.

Після припинення курсового застосування період напіввиведеннярибавірину із організму становить близько 298 годин, що свідчить про йогоуповільнене виведення з інших тканин організму, крім плазми.

Рибавірин і його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбоновакислота – виводяться із організму з сечею. Лише близько 10% дози виводиться зкалом.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках. У хворих з нирковоюнедостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийманні внутрішньозмінюється – максимальна концентрація та AUC збільшується порівняно з контролем(кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Концентрація рибавірину в плазмі пригемодіалізі суттєво не змінюється.

Фармакокінетика рибавірину при введенні одноразової дози не змінюєтьсяу хворих, які страждають на печінкову недостатність, незалежно від їївираженості (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-П’ю).

Після приймання внутрішньо одноразової дози з їжею з високим вмістомжирів біодоступність рибавірину підвищувалась (показники AUC та C_maxзбільшувались на 70%).

Очевидно це зумовлено уповільненням транспорту рибавірину або зміною рНшлункового вмісту. Значення цього феномена для клініки не визначено. Проте зметою досягнення максимальної концентрації рибавірину в плазмі кровірекомендується приймати препарат разом з їжею.

Показання для застосування. Рецидив хронічного гепатиту С у хворихстарше 18 років, які раніше лікувалися інтерфероном альфа з позитивним ефектом(нормалізація АЛТ до кінця лікувального курсу); хронічний гепатит С,підтверджений гістологічно, який раніше не лікувався, без ознак декомпенсаціїфункції печінки, з підвищеною АЛТ, серопозитивністю до РНК-вірусу гепатиту С,при наявності фіброзу або вираженої запальної активності.

Препарат може застосовувати як у монотерапії, так і у комбінації зінтерфероном альфа.

Спосіб застосування та дози. Веро-рибавірин застосовують внутрішньо вдозі 1 000 - 1 200 мг на день, розподіленої на два прийоми (вранці і ввечері).Рекомендовані дози препарату залежать від маси тіла пацієнта: при масі тіла 75кг і нижче пацієнт повинен одержувати на добу 1 000 мг препарату у 2 прийоми (2капсули по 200 мг вранці і 3 капсули по 200 мг ввечері); при масі вище 75 кгпацієнт повинен одержувати на добу 1 200 мг препарату у 2 прийоми (3 капсули по200 мг вранці і 3 капсули по 200 мг ввечері). Тривалість лікування залежить відклінічного перебігу захворювання. Рекомендована тривалість курсу лікування дляхворих з рецедивом захворювання після попереднього лікування – 6 місяців, а длянелікованих хворих – мінімум 24 тижні. В останньому випадку лікування слідпродовжити ще 24 тижні (загалом до 48 тижнів) пацієнтам з вірусом генотипу 1, уяких перед початком лікування визначалося високе вірусне навантаження(концентрація РНК-вірусу гепатиту С у крові), а до кінця 24 тижнів лікуванняРНК-вірус гепатиту С не виявлявся.

Побічна дія.

З боку системи кровотворення: зменшення вмісту гемоглобіну внаслідокгемолізу – основний токсичний ефект рибавірину, який з високою ймовірністю можебути скоригований за допомогою рекомендованих змін дози під час лікування;можливі слабковиражені анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія,тромбоцитопенія.

З боку ендокринної системи: можливо порушення функції щитовидної залози– зміна вмісту тиреотропного гормону (відповідна терапія потрібна 3% хворих,які не мали раніше таких порушень).

Алергічні реакції: можливі шкірні висипання, кропив’янка,ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія.

Інші: можливі артеріальна гіпотензія, зміни лабораторних показників.

Побічні явища виражені в основному слабо або помірно і не впливають наперебіг лікування.

Протипоказання. Тяжкі захворювання серця (включаючи нестабільні істійкі до терапії форми), які передували лікуванню, як мінімум, протягом 6місяців; захворювання щитовидної залози, стійкі до терапії; гемоглобінопатії (утому числі таласемія, серпоподібно-клітинна анемія); хронічна ниркованедостатність (КК < 50 мл/хв.); тяжка депресія, суїцидальні думки або спробадо суїциду (у тому

числі в анамнезі); виражене порушення функції печінки абодекомпенсований цироз печінки;

аутоімунні захворювання (у тому числі аутоімунний гепатит); вагітність;період лактації (годування груддю); підвищена чутливість до рибавірину та іншихкомпонентів препарату. Діти до 18 років.

Передозування. Посилення побічних ефектів.

Лікування – симптоматичне.

Особливості застосування. Безпечність та ефективність комбінованої терапіївивчена тільки при застосуванні Веро-рибавірину з інтерфероном альфа.

Зниження вмісту гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл спостерігали у 14%пацієнтів, які одержували Веро-рибавірин під час клінічних випробувань. Хочадля рибавірину не характерний безпосередній вплив на серцево-судинну систему,анемія, пов’язана з прийманням препарату, може спричинити посилення серцевоїнедостатності та/або загострення симптомів захворювання серця. У зв’язку з цимпацієнтам із захворюваннями серця Веро-рибавірин слід призначати з обережністюі тільки після відповідного обстеження. Під час лікування за таким хвориминеобхідно особливе спостереження. При появі симптомів погіршання з боку серцево-судинноїсистеми лікування слід припинити.

Веро-рибавірин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з тяжкимизахворюваннями легенів (зокрема, хронічними обструктивними захворюваннямилегень) або цукровим діабетом з появою кетоацидозу.

З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з порушеннямзгортання крові (у тому числі при тромбофлебіті, емболії легеневої артерії) абовираженою мієлодепресією.

При гострих реакціях підвищеної чутливості (кропив’янка,ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) лікування Веро-рибавіриномслід негайно припинити і призначити відповідне лікування. Транзиторні шкірнівисипання не є підставою для припинення лікування.

Оскільки з віком функціональні можливості нирок і печінки можутьзнижуватися у літніх хворих до початку застосування Веро-рибавірину необхідновизначити їх функцію.

Контроль лабораторних показників

Лабораторнідослідження (клінічний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули ікількості тромбоцитів, аналіз електролітів, визначення вмісту креатиніну всироватці крові, функціональні проби печінки) слід проводити перед початкомлікування, потім на 2 та 4 тижні лікування і подалі регулярно, за необхідністю.

При появі серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторнихпоказниках під час застосування препарату слід скоригувати дозу або припинитиприйом препарату до припинення небажаних явищ.

Педіатрія

Безпечність таефективність препарату при лікування дітей і підлітків не встановлені. Томузастосування препарату для лікування пацієнтів віком до 18 років нерекомендується.

Вагітність і лактація

Лікування Веро-рибавірином не слід починати доти, поки не будеотриманий негативний результат тесту на вагітність, який слід проводитибезпосередньо перед початком застосування препарату.

У зв’язку з високим ризиком несприятливого впливу рибавірину на дитинугодування груддю слід припинити до початку застосування препарату. Невідомо, чивиділяється будь-який компонент Веро-рибавірину з грудним молоком.

Хворі жінки дітородного віку, а також їх партнери-чоловіки повиннівикористовувати ефективні методи контрацепції під час лікування і протягом 4місяців після його закінчення. Щомісячно протягом всього цього періодунеобхідно проводити тести на вагітність. Якщо вагітність настає під часлікування протягом 4 місяців після його закінчення, пацієнтку слідпоінформувати про значний ризик тератогенного впливу рибавірину на плід.

Хворі чоловіки та їх партнерши-жінки дітородного віку також повиннівикористовувати надійні методи контрацепції під час застосування препарату.Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться із організму дужеповільно. Для виключення можливої тератогенної дії рибавірину кожний зпартнерів повинен застосовувати ефективний контрацептивний засіб під часлікування, а також протягом як мінімум 7 місяців після його закінчення.Чоловіки повинні використовувати презерватив для мінімізації ризику потрапляннярибавірину у піхву.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами

Особам, яківідчувають утомлюваність, сонливість або дезорієнтацію при лікуванні, слідрекомендувати відмовитися від керування автомобілем або механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Біодоступність Веро-рибавірину в дозі 600 мгзнижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, який міститьсполучення магнію і алюмінію або симетикон; показник AUC зменшився на 14%.Можливо, що зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричиненоуповільненням транспорту рибавірину або зміною рН шлункового вмісту.

При одночасному застосуванні Веро-рибавірину та інтерферону альфалікарської взаємодії не виявлено.

Рибавірин in vitro інгібує фосфорилювання зидовудину і ставудину.Клінічна значимість цих даних остаточно не встановлена. Проте вони даютьпідставу, що одночасне застосування Веро-рибавірину з зидовудином абоставудином може призвести до підвищення концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові.Тому рекомендується ретельне моніторування показників концентрації РНК-ВІЛ уплазмі у хворих, яким проводиться лікування Веро-рибавірином у комбінації зодним з цих двох засобів. При підвищенні рівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмізастосування рибавірину разом з інгібіторами зворотної транскриптази слідпереглянути. Доказів взаємодії рибавірину з ненуклеозидними інгібіторамизворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає. Тому Веро-рибавіринможна призначати разом із вказаними засобами для лікування хворих із сумісноюінфекцією ВІЛ і вірусним гепатитом С.

Можливість лікарського або іншого виду взаємодії з рибавірином можезберігатися до 2 місяців (5 періодів періоду напіввиведення рибавірину) післяприпинення його застосування у зв’язку з уповільненим виведенням.

Ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболізмі рибавірину.Рибавірин не є інгібітором ферментів системи цитохрому Р450. Токсикологічнідослідження не дають підстави, що рибавірин стимулює ферментну активністьпечінки. Таким чином, взаємодія, пов’язана з участю ферментів системи цитохромуР450, малоймовірна.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, захищеномувід світла місці при кімнатній температурі (не вище 25°С). Термін придатності –2 роки.