ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

РЕБЕТОЛ®

REBETOL®

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ribavirin;1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості: матові, білого кольору, тверді желатиновікапсули, які містять порошок білого кольору. На корпусі блакитними чорниламинанесено “200 mg” і блакитна смужка, на кришечці – літери “SP” і блакитнасмужка;

склад: 1 капсула містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна,лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат; склад оболонкикапсули: титану діоксид, желатин; склад чорнил для нанесення написів накапсулу: шелак, етанол безводний, ізопропанол, n-бутанол, пропіленгліколь,амонію гідроксид, FD&C блакитний №2 алюмінієвий лак (Е132).

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії; нуклеозиди інуклеотиди. Код АТС J05А B04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Ребетол (рибавірин)є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- іДНК-вірусів. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не приводить доелімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картинипечінки після 6 – 12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшогоспостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b абоінтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях привела до підвищення рівнявідповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b абоінтерфероном альфа-2b. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації зпегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b змінює ефект на вірусгепатиту С, не відомий.

Фармакокінетика. Рибавірин легко всмоктується післяприйому внутрішньо разової дози (Т_max =1,5 год) і швидкорозподіляється по організму. Фаза виведення із організму досить тривала.Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05,3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько10% міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступністьстановить приблизно 65%, що, мабуть, пов’язано з метаболізмом першогопроходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності(AUC_tf) при прийомі разових доз рибавірину в кількості від 200 мг до1 200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Ребетол не зв’язується збілками плазми.

Перенос рибавірину неплазмовим шляхом бувдосліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що в основномутранспорт відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типуе_s. Цей вид переносника присутній практично у всіх типах клітин іможе бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину.Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма – приблизно 60:1,надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, щоізольовані в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотнефосфорилювання та 2) розщеплюючі перетворення, куди входять дерибозилювання таамідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Самрибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота –виводяться з організму із сечею. При багаторазовому введенні рибавіринекстенсивно акумулюється в плазмі; співвідношення показників біодоступності(AUC_12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнюєшести. При пероральному прийомі (600 мг двічі на день) стаціонарна концентраціярибавірину в плазмі досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становилаприблизно 2 200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення Ребетолустановив приблизно 298 годин, що, мабуть, говорить про його повільне виведенняіз позаплазмових структур.

Біодоступність одноразової пероральної дозирибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів(обидва показники AUC_tf і С_max збільшуються на 70%).Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунокповільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цьогодослідження не відома. У головному клінічному дослідженні з ефективності длядосягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам булозапропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Популяційний фармакокінетичний аналіз рибавірину бувпроведений на зразках сироватки крові, які були отримані на 12, 24 та 48-мутижні лікування комбінованою терапією (ПегІнтрон + Ребетол). Засновані нафармакокінетичному моделюванні, рекомендовані дози рибавірину 800/1000/1200мг/день відповідно до маси тіла < 65 / 65 – 85 / > 85 кг (у комбінації зпегінтерфероном альфа-2b (ПегІнтрон) 1,5 мкг/кг) виявили в цілому на 6,3 %покращання рівня стійкої відповіді порівняно із фіксованою дозою 800 мг/день.До того ж, покращання стійкого рівня відповіді було більш виражено (+ 7,4 %) упацієнтів із HCV генотипом 1, ніж у пацієнтів із HCV генотипом не-1 (3,8 %).

У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетикарибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і С_maxзбільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Цязміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих.Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Фармакокінетика рибавірину при введенні одноразовоїдози хворим з печінковою недостатністю незначного, помірного або значногоступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) аналогічнафармакокінетиці рибавірину у здорових осіб в групі контролю.

У хворих старше 65 років не відмічалося значноїзміни фармакокінетики рибавірину у капсулах залежно від віку.

Фармакокінетика Ребетолу в капсулах у дітей 5 – 16років, хворих на хронічний гепатит С, подібна до такої у дорослих.

Показання для застосування. Лікування хронічного гепатиту С тільки вскладі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b (дорослі від 18 років)або інтерфероном альфа-2b (дорослі, діти від 3 років, підлітки) за наявностікомпенсованого захворювання печінки.

Пацієнти, які раніше не отримували лікуванняальфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b(ПегІнтрон) або з інтерфероном альфа-2b (Інтрон А, розчин для ін’єкцій) занаявності підвищених рівнів АЛТ і HCV-РНК в сироватці крові.

Діти від 3 років: у комбінації з інтерферономальфа-2b за наявності HCV-РНК в сироватці крові.

Пацієнти з рецидивом після лікуванняальфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b абоінтерфероном альфа-2b, які отримували монотерапію альфа-інтерфероном зпозитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ в кінці лікування), але з подальшимрецидивом.

Спосіб застосування та дози. Терапію повинен проводити лікар, що маєдосвід лікування хворих на гепатит С.

Ребетол не повинен застосовуватися як єдинийтерапевтичний засіб лікування, тому що рибавірин неефективний в якостімонотерапії гепатиту С.

Ребетол приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в дваприйоми (вранці та ввечері).

Доза Ребетолу залежить від маси тіла пацієнта (табл.1 і 2).

Ребетол може бути застосований в комбінації як з пегінтерферономальфа-2b, так і з інтерфероном альфа-2b. Вибір режиму комбінованої терапіїпроводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпекиобраної комбінації. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися такожІнструкцією для медичного застосування ПегІнтрону (пегінтерферон альфа-2b) абоІнтрону-А, розчин для ін’єкцій (інтерферон альфа-2b).

Застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерферономальфа-2b.

Таблиця 1

Тривалість лікування.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічноївідповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які недосягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвиткустійкої вірусологічної відповіді дуже низька.

Генотип 1: пацієнтам, які продемонструваливірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжуватинаступні 9 місяців (у цілому 1 рік).

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікуваннявсіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфікованівірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані(n=66) виявили схожість в лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів з генотипом 1.

Застосування Ребетолу в комбінації з інтерферономальфа-2b розчином для ін’єкцій.

Таблиця 2

Тривалість лікування: на основі досвіду клінічнихдосліджень рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 місяців. Підчас цих клінічних досліджень пацієнти лікувалися протягом року і у пацієнтів,які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (HCV-РНК нижчерівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді(HCV-РНК нижче рівня визначення через 6 місяців після закінчення курсу терапії)була дуже низькою.

Генотип 1: лікування продовжують протягом наступних6 місяців (у цілому 1 рік) у тих хворих, в яких в кінці перших 6 місяцівлікування відбулася елімінація РНК вірусу гепатиту С із сироватки крові.

Генотипи не-1: рішення про продовження терапії до 1року у пацієнтів з негативним HCV-РНК після 6 місяців лікування повиннозасновуватись на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Діти від 3 років і підлітки (пацієнтам, маса тіла яких менше 25 кг аботим, які не можуть ковтати капсули, призначають Ребетол у вигляді сиропу).

Доза Ребетолу також залежить від маси тіла пацієнта(табл. 3). Ребетол приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранціта ввечері). В цій віковій групі Ребетол застосовується в дозі 15 мг/кг/день укомбінації з інтерфероном альфа-2b (в дозі 3 млн МО/м² тричі натиждень).

Таблиця 3

Тривалість лікування дітей та підлітків.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікуваннястановить 1 рік. Пацієнти, які не досягли вірусологічної відповіді* на 12-му тижнілікування, навряд чи будуть мати стійку вірусологічну відповідь (негативнийпрогностичний рівень 96 %). Хворим, які не досягли вірусологічної відповіді на12-му тижні, лікування слід відмінити.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікуваннявсіх пацієнтів становить 24 тижні.

* Вірусологічна відповідь визначається яквідсутність HCV-РНК у крові на 12-му тижні лікування.

Модифікація дози для всіх пацієнтів (табл. 4).

При виникненні серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показникахпід час терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b,слід скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних явищ. Якщопереносимість препаратів не поліпшиться після корекції дози, застосування данихлікарських засобів може бути припинено. На досвіді клінічних досліджень буларозроблена схема модифікації дозування для комбінованої терапії. Немає свідченьтого, що перехід на інший альфа-інтерферон поліпшить переносимість терапії.

Таблиця 4

Побічна дія. Дивись також інформацію про побічні ефекти пегінтерферонуальфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Безпека препарату в складі комбінованої терапії буладосліджена на основі даних 3-х клінічних досліджень.

При лікуванні рекомендованими дозами Ребетолу тапегінтерферону альфа-2b з частотою 5 – 10 % сповіщалося про такі небажаніявища: пітливість, біль у грудях, біль у правому верхньому квадранті живота,парестезія, гіпотиреоїдизм, запор, диспепсія, тахікардія, ажитація,нервозність, менорагія, менструальні порушення, непродуктивний кашель, риніт,порушення смаку, затуманення зору.

З частотою 2 – 5% сповіщалось про біль у місціін’єкції, гіперемію, гіпотензію, порушення сльозовиділення, еритему,нездужання, гіпертензію, сінкопе, сплутаність свідомості, гіперестезію,гіпестезію, гіпертонію, зниження лібідо, тремор, запаморочення,гіпертиреоїдизм, флатуленцію, кровоточивість ясен, глосит, пронос, стоматит,виразковий стоматит, порушення/втрату слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття,спрагу, тромбоцитопенію, агресивну поведінку, сонливість, herpes simplex, грибковуінфекцію, аменорею, простатит, середній отит, бронхіт, закладеність носа,респіраторні порушення, ринорею, синусит, екзему, порушення структури волосся,реакції фоточутливості, еритематозний висип, макулопапульозний висип, мігрень,кон’юнктивіт і лімфаденопатію.

Зниження концентрації гемоглобіну до => 4 г/дл спостерігалось у 30%пацієнтів, які лікувалися Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37%пацієнтів, які лікувалися Ребетолом та інтерфероном альфа-2b. Зниження вмістугемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл спостерігали у 14% дорослих пацієнтів та у7% дітей, які отримували Ребетол під час клінічних випробувань у комбінації зпегінтерфероном альфа-2b (тільки дорослі) або з інтерфероном альфа-2b (доросліта діти).

Більшість випадків анемії, нейтропенії татромбоцитопенії були легкого ступеня тяжкості (1 – 2 ступінь за ВООЗ), декількавипадків більш тяжкої нейтропенії спостерігались у пацієнтів, які лікувалисяРебетолом і пегінтерфероном альфа-2b (3 ступінь – у 21 % та 4 ступінь за ВООЗ –у 7%).

Тяжкі порушення з боку ЦНС, особливо депресія, суїцидальні думки таспроби самогубства, спостерігались у деяких пацієнтів під час комбінованоїтерапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Середдітей та підлітків суїцидальні думки або спроби самогубства траплялися частіше,ніж серед дорослих (2,4% проти 1%) протягом лікування та 6 місяців періодуподальшого спостереження після лікування. Як і у дорослих, так і у дітейспостерігалися й інші побічні явища (наприклад депресія, емоційна лабільність,сонливість). Із застосуванням альфа-інтерферонів пов’язують виникнення й іншихнебажаних ефектів з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, сплутаністьсвідомості та порушення ментального статусу.

З використанням Ребетолу та інтерферону альфа-2b рідкопов’язували виникнення панкреатиту, дуже рідко - апластичної анемії.

Мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона ітоксичний епідермальний некроліз можуть виникати при застосуванні комбінованоїтерапії з пегінтерфероном альфа-2b.

Підвищення рівня сечової кислоти та непрямогобілірубіну, пов’язаних з гемолізом, спостерігалось у декількох пацієнтів підчас клінічних випробувань із застосуванням Ребетолу в комбінації зпегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але повернення цих значеньдо початкового рівня відбулось за 4 тижні після закінчення терапії. Середпацієнтів, у яких було виявлено підвищення рівня сечової кислоти, у дуже малоїкількості пацієнтів розвинулась клініка подагри, яка не потребувала модифікаціїдози або припинення лікування.

Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожийз профілем таких у дорослих, але деякі побічні реакції є специфічними длядитячого віку: затримка у збільшенні росту та маси тіла, частіше, ніж удорослих, виникали побічні ефекти з боку ЦНС, біль у місці ін’єкції,пропасниця, анорексія, нудота, емоційна лабільність. Дуже рідко у дітейспостерігалися астенія, підвищення апетиту, порушення поведінки та уваги,порушення сну, сомнамбулізм, біль у грудній клітці, неспецифічні новоутворення,набряки, нетримання сечі, енурез, порушення сечовипускання, бактеріальніінфекції, вірилізм, гастроентерит, гастроезофагальний рефлюкс, зубний біль,зубний абсцес, менструальні порушення, тестикулярний біль, акне, зміни нігтів,зміни шкіри (трофіки, забарвлення), порушення зору.

Модифікації дози вимагали 30% пацієнтів дитячоговіку, в основному через розвиток анемії та нейтропенії.

Протипоказання. Дивіться також інформацію щодо протипоказань дляпегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Гіперчутливість до рибавірину або будь-якогокомпонента препарату;

тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні танеконтрольовані форми, які спостерігаються, як мінімум, протягом 6 місяців допочатку лікування;

вагітність; терапію не слід починати доти, доки небудуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність;

жінкам, які годують груддю;

гемоглобінопатії (наприклад таласемія,серповидно-клітинна анемія);

тяжкі, виснажливі захворювання, в тому числі упацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або з кліренсом креатиніну нижче50 мл/хв;

тяжке порушення функції печінки або декомпенсованийцироз печінки;

дітям та підліткам за наявності анамнестичних абоклінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальнідумки або спробу самогубства;

аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворюванняв анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерферономальфа-2b).

Передозування. Відомий максимальний рівень передозування Ребетолупід час проведення клінічних випробовувань становив 10 г (50 капсул по 200 мг)і 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірнихін’єкцій по 3 млн МО). Ці кількості з метою самогубства прийняв пацієнтпротягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; зацей час ніяких небажаних змін, пов’язаних з передозуванням, відмічено не було.

Особливості застосування. Дивіться також інформацію щодо особливостейзастосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосуваннярибавірину як монотерапії не є ефективним, тому Ребетол не повинензастосовуватись як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С.Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановленітільки для Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерферономальфа-2b розчином для ін’єкцій. Відмінності в дозуванні, шляху введення тапобічних ефектах існують для різних торгових марок інтерферонів. Тому тількипегінтерферон альфа-2b (ПегІнтрон) або інтерферон альфа-2b (Інтрон А, розчиндля ін’єкцій) слід застосовувати в комбінації з Ребетолом.

Немає досвіду застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерферономальфа-2b серед пацієнтів, які мали рецидив після терапії Ребетолом таінтерфероном альфа-2b.

Слід керуватися діючими рекомендаціями щодолікування при вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початкомтерапії.

Гемоліз/анемія. Зниження рівня гемоглобіну < 10г/дл спостерігалось у 14 % пацієнтів, які лікувалися Ребетолом у комбінації зрозчином інтерферону альфа-2b під час клінічних випробувань. Хоча Ребетол немає безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана зприйомом Ребетолу, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/абозагострення симптомів коронарного захворювання. Тому терапія Ребетолом укомбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b повиннапризначатися з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінюватистан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. Увипадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системитерапія повинна бути припинена.

Внаслідок гемолізу може підвищуватися рівень сечовоїкислоти в сироватці крові. Тому, враховуючи ризик розвитку подагри, необхідноретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які маютьабо мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію,повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннямисерця перед початком і під час лікування рекомендується проводитиелектрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило,піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немаєданих щодо застосування комбінованої терапії у дітей та підлітків ізсерцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гостроїреакції гіперчутливості (наприклад кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму,анафілаксії) застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b абоз розчином інтерферону альфа-2b слід негайно припинити та призначити відповіднелікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Застосування при порушенні функції печінки.Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому дляпацієнтів з печінковою недостатністю модифікація дози Ребетолу в комбінації зпегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b не потребується.Гепатотоксичність, у тому числі фатальна, спостерігалася рідко при застосуванніінтерферону альфа-2b. Всі пацієнти, які протягом лікування виявили ознакизначного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельнимнаглядом. Терапію слід припинити у випадку прогресування ознак і симптомівпорушення функції печінки. Ребетол у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b абоінтерфероном альфа-2b протипоказаний при тяжкій дисфункції печінки або придекомпенсованому захворюванні печінки.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язкуз вираженим зниженням кліренса креатиніну у пацієнтів з нирковою дисфункцієюфармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендованооцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Ребетолом. Пацієнтиз кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не повинні лікуватися Ребетолом (див.також табл. 2).

Застосування для лікування хворих до 18 років.Ребетол може застосовуватися в комбінації з інтерфероном альфа-2b у дітей від 3років. Рішення про початок комбінованої терапії слід приймати в кожномуокремому випадку, зважаючи на ознаки прогресування хвороби (активністьзапального процесу в печінці та фіброз), так і на прогностичні фактори розвиткувірусологічної відповіді, HCV-генотип і вірусне навантаження. При прогнозуванніочікуваної користі від лікування слід опиратися на дані щодо безпеки, отриманів клінічних дослідженнях за участі дітей. Безпека та ефективність застосуванняРебетолу в комбінації з пегильованим або іншими видами інтерферону (наприкладне альфа-2b) для цієї категорії хворих не оцінювалися.

Застосування для лікування хворих похилого віку(=> 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає.Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок допочатку терапії Ребетолом.

Психічні порушення і центральна нервова система(ЦНС). Якщо вирішено, що комбінована терапія Ребетолом і пегінтерферономальфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів зклінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад, її слідрозпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики тана фоні терапевтичного ведення психічного стану. Застосування рибавірину длялікування дітей та підлітків з клінічними або анамнестичними даними про тяжкийпсихіатричний розлад протипоказано (див. розділ “Протипоказання”).

При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливодепресії, застосування Ребетолу у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b абоінтерфероном альфа-2b слід перервати.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, утому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядатипротягом лікування та в період подальшого спостереження, враховуючи потенційнусерйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи зростанні симптомів абопри виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, направленої наоточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповіднупсихіатричну допомогу.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатитуС. У пацієнтів, які отримують терапію ненуклеозидними інгібіторами зворотноїтранскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2bабо інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальноїтоксичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такоїтерапії слід також керуватися Інструкцією для медичного застосуваннявідповідних противірусних препаратів.

У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення печінковоїдекомпенсації та смерті. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або вкомбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категоріїхворих.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапіїі під час лікування (на 2-му та 4-му тижні і далі за необхідністі)рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз звизначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти,сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота), дослідження функціїщитовидної залози. До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихіднізначення показників крові:

гемоглобін дорослі: => 120 г/л у жінок і =>130 г/л – у чоловіків;

діти: => 110 г/л у дівчаток і => 120 г/л – ухлопчиків;

тромбоцити => 100 x10⁹/л;

нейтрофіли => 1,5 x10⁹/л;

ТТГ у межах норми.

Жінки дітородного віку. Жінки, які отримуютьлікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, повинніщомісячно, протягом усього періоду лікування та 6 місяців після завершеннялікування виконувати тести на вагітність.

Додаткові спеціальні спостереження за дітьми тапідлітками:

Зростання та розвиток. Було виявлено лінійнузатримку росту та затримку у збільшенні маси тіла у деяких дітей, якіотримували лікування протягом року. У зв’язку з цим рекомендується спостерігатиза фізичним розвитком дітей під час терапії та протягом 6 місяців післязавершення лікування. Катамнестичних даних про вплив на фізичний і статевийрозвиток немає.

• Контроль функції щитовидної залози. Приблизно у12% дітей, які отримували терапію Ребетолом та інтерфероном альфа-2b,спостерігалося підвищення рівня ТТГ, у 4% дітей виявлялося транзиторне зниженняТТГ. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівеньТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено в цей час,повинні бути скориговані традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдаєтьсяпідтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікуванняінтерфероном альфа-2b може бути розпочато. При появі симптомів порушенняфункції щитовидної залози на фоні лікування альфа-інтерфероном необхідновизначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей тапідлітків слід контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці(наприклад, визначати рівень ТТГ).

Застосування для лікування пацієнтів з рідкимиспадковими розладами. Кожна капсула Ребетолу містить 40 мг лактози. Не слідзастосовувати Ребетол у пацієнтів, які страждають на непереносимість галактози,лактазну недостатність або глюкозо-галактозну мальабсорбцію.

Ембріотоксична і тератогенна дія. В дослідженнях натваринах рибавірин виявив значну ембріотоксичну та/або тератогенну дію в дозахзначно нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування (1:10, 1:20). Булизареєстровані мальформація черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелетата шлунково-кишкового тракту. Кількість випадків і тяжкість тератогенноговпливу підсилювалися при збільшенні дози препарату.

Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно та виводиться з організмудуже повільно. В дослідженнях на тваринах рибавірин призводив до змін у спермів дозах нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування. Невідомо, чиможе рибавірин, який накопичився у спермі, виявити притаманну йому тератогеннуабо генотоксичну дію на людський ембріон/плід.

Вагітність. Ребетол не можна призначати вагітним.Терапію не слід починати доти, доки не будуть отримані дані про негативнийрезультат тесту на вагітність.

Жінки дітородного віку та їх статевіпартнери повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами під часлікування та протягом 6 місяців (період, що дорівнює 15 періодам напіввиведення Ребетолу) післялікування. Щомісячно, протягом усього цього часу жінки, які отримуютьлікування, повинні виконувати тести на вагітність. Якщо все ж таки вагітністьнастає в ході лікування або протягом 6-місячного періоду після лікування,пацієнтку слід проінформувати про значний ризик тератогенної дії Ребетолу наплід.

Чоловіки-пацієнти та їх статеві партнерки. Сліддотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності упартнерок чоловіків, які отримують Ребетол. Пацієнти чоловічої статі та їхпартнерки дітородного віку повинні користуватись ефективними контрацептивнимизасобами, під час лікування та протягом 6-7 місяців після закінчення лікування.Щомісячно, протягом усього цього часу жінки – статеві партеркичоловіків-пацієнтів повинні виконувати тести на вагітність.

Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презервативдля запобігання потраплянню сперми, якщо їх партнерка вагітна.

Лактація. Невідомо, чи виділяється який-небудькомпонент Ребетолу або пегінтерферону альфа-2b/інтерферону альфа-2b з молоком.Через можливість несприятливого впливу на дитину годування грудддю требаприпинити до початку застосування терапії.

Здатність керувати автомобілем і складною технікою.Пацієнтам при появі стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомості на фонітерапії рекомендується уникати керування автомобілем або складною технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. За результатами досліджень in vitro намікросомальних препаратах печінки людини та щура, ферменти цитохрому Р450 неберуть участі в метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічуєферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підставивважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існуємінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Не проводилося дослідження взаємодії Ребетолу зіншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b та інтерферонуальфа-2b та антацидів.

Пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. Заданими фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільномузастосуванні не було виявлено ознак взаємодії між Ребетолом і пегінтерферономальфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди. Біодоступність рибавірину в дозі 600 мгзнижувалась при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполукимагнію та алюмінію або симетикон; показник AUC_tf зменшився на 14%. Можливо,зниження біодоступності в цьому дослідженні було спричинено затримкоютранспортування Ребетолу або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не маєклінічного значення.

Аналоги нуклеозидів. Рибавірин in vitro виявивздатність пригнічувати фосфорилювання зидовудину та ставудину. Клінічназначущість цих даних до кінця невідома. Однак вони дають підставу вважати, щоконкурентне застосування Ребетолу із зидовудином або ставудином може призвестидо підвищення концентрації ВІЛ у плазмі крові. Тому рекомендовано ретельнемоніторування рівнів концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові хворих, які отримуютьлікування Ребетолом у комбінації з одним із цих двох засобів. При підвищеннірівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові застосування Ребетолу в поєднанні зінгібіторами зворотної транскриптази слід переглянути.

Застосування нуклеозидних аналогів окремо або вкомбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактатацидозу.Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуриновихнуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактатацидозу, якийспричинений пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином абоабакавіром).

У пацієнтів, які інфіковані ВІЛ та отримують ВААРТ, зростаєризик виникнення лактоацидозу. Тому слід обережно застосовувати комбінованутерапію на фоні ВААРТ.

Можливість взаємодії з Ребетолом зберігаєтьсяпротягом двох місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припиненнязастосування внаслідок тривалого періоду напіввиведення.

Свідчень про взаємодію Ребетолу з ненуклеозидними інгібіторамизворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі від 2^оС до 30^оС. Термін придатності – 2 роки.