ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

РИБАВІРИН РОШ

(ribavirin roche)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ribavirin;1-b-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості: капсули №2 з корпусом і кришкою зеленогокольору, з написом чорного кольору “200” на одному боці і “ROCHE” - на іншому,вміст капсули – порошок білого кольору;

склад: 1 капсула містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: лактоза, натрію крохмальгліколят, целюлозамікрокристалічна, магнію стеарат.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05F D04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Рибавірин Рош – це синтетичний аналог нуклеозиду,який in vitro активний відносно деяких РНК і ДНК вірусів. Механізм, заяким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чинить дію проти HCV (вірусгепатиту С) невідомий.

Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту(HCV-РНК) або на покращання гістології печінки з 6 до 12 місяців лікування тапротягом 6 наступних місяців спостереження.

Клінічні вивчення показали, що рибавірин у комбінованій терапії зінтерфероном альфа ефективний у лікуванні хворих на хронічний гепатит С,включаючи хворих з цирозом печінки в стадії компенсації.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Рибавірин швидко всмоктується при внутрішньому прийомі звичайної дози(Т_max=1,5 год.)

Всмоктування досягає приблизно 10% при радіоізотопному дослідженнівиділень. Оскільки, абсолютна біодоступність становить приблизно 45 – 65%, щоспостерігається при первинному метаболізмі, існує пряма залежність між дозою тарівнем всмоктування при застосуванні звичайних доз рибавірину від 200 до 1200мг.

Вплив їжі.

Біодоступністьразової дози рибавірину, прийнятої внутрішньо (600 мг) підвищувалася приодночасному вживанні їжі багатої на жири. Час всмоктування та концентраціярибавірину підвищувалися відповідно на 42% та 66% при застосуванні препарату зїжею, збагаченою жирами. Щоб досягти максимальної концентрації рибавірину вплазмі, бажано приймати його під час їжі.

Розподіл.

Рибавірин швидко і стабільно розподіляється у всі клітини з уявнимоб’ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду, який міститьнатрій, і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах,яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об’ємрозподілу рибавірину.

Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

Метаболізм.

Рибавірин маєдва шляхи метаболізму.

1.Шляхзворотнього фосфорилювання.

2.Шляхперетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду з утвореннямметаболіту карбонової кислоти триазолу.

Триазолкарбонової кислоти і триазолу карбоксамід – основні метаболіти. Системаферменту цитохрому Р450 не бере участі в метаболізмі рибавірину.

Виведення.

Нирковаекскреція та метаболізм є головними шляхами елімінації рибавірину у тварин та ворганізмі людини. У людини близько 61% міченого радіоізотопом рибавірину в дозі600 мг при прийомі внутрішньо виводилося з сечею за 336 год, з них рибавірин унезміненому вигляді становив 17%. Метаболіти рибавірину, карбоксамід ікарбонова кислота також виводилися з сечею.

При застосуванні дози 600 мг двічі на добу, доза насичення буладосягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалась при концентраціїпрепарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуванні рибавіриннакопичується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовому застосуванні.Внаслідок інтенсивного розподілу максимальний період напіврозпаду одноразовоїпероральної дози становить приблизно 120 - 140 год. При багаторазовому прийоміпрепарату період напіврозпаду подовжується до 270 - 300 год.

Хворі з порушенням функції нирок.

При одноразовому введенні рибавірину його фармакокінетика змінювалася(підвищувалася крива залежності концентрація/час та максимальна концентрація) ухворих з порушенням функції нирок у порівнянні з контрольною групою пацієнтів зкліренсом креатиніну більше 90 мл/хв. У хворих з порушеннями функції нироккліренс рибавірину загалом знижений. Рибавірин Рош застосовували у хворих, якіотримували лікування гемодіалізом і були інфіковані вірусним гепатитом С, вдозах від 100 мг до 300 мг щодобово. Застосування Рибавірину Рош у хворих зтяжкою нирковою недостатністю потребує спеціальних спостережень та досліджень,тому проводився постійний моніторинг концентрації рибавірину в плазмі длявизначення адекватної дози. Рибавірин Рош слід з обережністю призначати хворимз нирковою недостатністю.

Хворі з порушеннями функції печінки.

Фармакокінетика після одноразового прийому у хворих з легкою, помірноюта тяжкою печінковою недостатністю не відрізняється від такої в контрольнійгрупі.

Особи похилого віку (старше 65 років).

Дослідження особливостей фармакокінетики у хворих похилого віку непроводилося. Хоча при дослідженні фармакокінетики у всій популяції вік не бувключовим фактором в кінетиці рибавірину; ниркова функція є визначальнимфактором.

Хворі до 18 років.

У хворих до 18 років особливості фармакокінетики не були оцінені повноюмірою. Рибавірин Рош у комбінації з інтерфероном альфа призначають длялікування хронічного гепатиту С тільки пацієнтам, старше 18 років.

Показання для застосування. Рибавірин Рош показаний у комбінації зінтерфероном альфа для лікування хронічного гепатиту С у дорослихпацієнтів, у яких гістологічно підтверджений хронічний гепатит С з підвищенимрівнем трансаміназ, та у в сироватці яких визначається позитивна реакція на РНКHCV: хворі без цирозу; хворі з цирозом у стадії копенсації.

Спосіб застосування та дози. Капсули Рибавірин Рош призначають дорослимвнутрішньо під час їжі в дозі 1 г або 1,2 г на добу, розподілений на дваприйоми (вранці та ввечері), в комбінації з розчином інтерферону альфа дляін’єкцій.

Рекомендовані дози Рибавірину Рош в комбінації з розчином для ін’єкційінтерферону альфа 2а залежить від маси тіла хворого.

Пацієнти з масою тіла менше 75 кг повинні отримувати 1 г на добу (2капсули по 200 мг вранці і 3 капсули по 200 мг ввечері).

Пацієнти з масою тіла більше 75 кг повинні отримувати 1,2 г на добу (3капсули по 200 мг вранці та 3 капсули по 200 мг ввечері).

Тривалість лікування у комбінації з інтерфероном альфа зазвичайстановить 24 – 48 тижнів.

Якщо під час лікування Рибавірином Рош розвинулися тяжкі небажаніреакції або погіршення лабораторних показників необхідно змінювати дозу до повногозникнення небажаних реакцій (див. корекції дози в таблиці 1).

Таблиця 1.

Вказівки щодо корекції дози

При виникненнігемолізу, асоційованого з терапією Рибавірином Рош, у хворих зсерцево-судинними захворюваннями в анамнезі дозування проводилось у іншийспосіб. Для цих хворих необхідне застосування зниженої дози протягом тривалогочасу, якщо гемоглобін знижується на 20 г/л протягом 4 тижнів будь-якого періодутерапії. Якщо гемоглобін залишається на рівні < 120 г/л після 4 тижнівприйому зниження дози, застосування Рибавірину Рош необхідно припинити.

Хворі, якіотримують по 600 мг Рибавірину Рош на добу, приймають його за такою схемою: 1капсула 200 мг вранці і 2 капсули по 200 мг – ввечері.

Якщо ознакинепереносимості препарату після коригування дози, лікування слід припинити.

Спеціальнірекомендації для коригування анемії, спричиненої лікуванням, такі: дозаРибавірину Рош повинна бути зменшена до 600 мг на добу (200 мг вранці і 400 мгввечері), якщо у хворого має місце одна з двох умов: (1) при відсутніх значущихсерцево-судинних захворюваннях в анамнезі зниження гемоглобіну до < 100 г/лта ³ 85 г/л, або (2) при зниженні гемоглобіну ³ 20 г/л протягомбудь-яких 4 тижнів лікування у хворих із стабільними серцево-судиннимизахворюваннями. Повернення до звичайної дози не рекомендовано.

Необхідноприпинити лікування Рибавірином Рош у будь-якому з цих випадків: якщо упацієнтів без значущих серцево-судинних захворювань в анамнезі гемоглобінбезупинно знижується < 85 г/л; якщо у хворих із хронічними серцево-судиннимизахворюваннями рівень гемоглобіну зберігається на рівні < 120 г/л дивлячисьна зниження дози протягом 4 тижнів. Якщо ці порушення зникнуть, можна поновитиприйом Рибавірину Рош у дозі 600 мг на добу, а в подальшому підвищити до 800 мгна добу під наглядом лікаря. У будь-якому разі поновлювати стандартні дози нерекомендується.

Застосуванняпри порушенні функції нирок. Перед застосуванням Рибавірину Рош рекомендовано дослідити функціюнирок у всіх хворих, бажано оцінювати ТТ за кліренсом креатиніну. Значнепідвищення концентрації рибавірину в плазмі спостерігається при рекомендованомурежимі дозування у хворих з креатиніном в сироватці > 20 мг/л або зкліренсом креатиніну < 50 мл/хв. У таких хорих Рибавірин Рош призначають зобережністю, а припинення лікування повинно бути обгрунтовано.

Застосуванняпри печінковій недостатності. Корекція дози Рибавірину Рош у пацієнтів з порушеною функцією печінкине потрібна.

Застосуванняу людей похилого віку (старше 65 років). Перед застосуванням Рибавірину Рош необхіднодослідити функцію нирок.

Застосуванняу пацієнтів менше 18 років. Безпечність таефективність Рибавірину Рош у комбінації з інтерфероном альфа у цієї групипацієнтів не оцінювалися. Не рекомендовано застосовувати Рибавірин Рош у дітейта підлітків до 18 років.

Побічна дія. Найчастішим побічним ефектом єгемолітична анемія. Тому в процесі лікування необхідно контролювати вмістгемоглобіну, білірубіну і сечової кислоти. Частими побічними ефектами єдиспное, кашель, порушення сну, екзантема. Рідше виявляються грипоподібні явищаз температурою, головним болем і болем у суглобах, схуднення, нудота, випаданняволосся, депресія. Рідко спостерігаються порушення функції щитоподібної залозиу вигляді зміни вмісту тиреотропного гормону, а також алергійні реакції(кропив’янка, бронхоспазм, анафілаксія). Вкрай рідко виникають симптомиаутоімунних захворювань, артеріальна гіпотензія, лейкопенія і тромбоцитопенія.Усі побічні ефекти, що спостерігаються, оборотні, не впливають на ефективністьлікування і минають після закінчення прийому препарату. Нормалізаціягемоглобіну спостерігається після тимчасового зниження дози або відмінипрепарату.

Протипоказання. Рибавірин Рош протипоказаний пацієнтам зхронічною серцевою недостатністю II - Ш ступеня, інфарктом міокарда, прихронічній нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв), анемії,тяжких порушеннях функції печінки (у тому числі при декомпенсованому цирозі),аутоімунних захворюваннях (у тому числі при аутоімунному гепатиті), призахворюваннях щитоподібної залози, що не піддаються лікуванню, при тяжкійдепресії з суїцидальними намірами, при вагітності і лактації (грудневигодовування), при підвищеній чутливості до рибавірину та інших компонентівпрепарату. Безпека застосування препарату при лікуванні дітей і підлітків невстановлена, тому його застосування у пацієнтів до 18 років не рекомендується.

Передозування. Можливе посиленняпобічної дії.

Лікування: відміна препарату, симптоматичнатерапія.

Особливості застосування. Перед початком лікування, на 2 і 4 тижніі далі регулярно, в міру необхідності треба проводити контрольні лабораторнідослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні пробипечінки, вміст креатиніну в сироватці). У процесі лікування Рибавірином Рошмаксимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначаєтьсяпісля 4 - 8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 110г/л треба тимчасово зменшити дозу Рибавірину Рош на 400 мг на добу, призниженні гемоглобіну нижче 100 г/л треба скоротити дозу до 50% від вихідної. Убільшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівнягемоглобіну. Однак при збереженні ознак непереносимості Рибавірину Рош післякорекції дози, а також при падінні гемоглобіну нижче 85 г/л прийом препаратутреба припинити.

При гострих алергійних реакціях препарат слід відмінити іпризначити відповідне лікування. Рибавірин Рош слід призначати з обережністюпісля відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця, хронічнимиобструктивними захворюваннями легенів, цукровим діабетом, при порушенняхзгортання крові, тромбофлебіті, мієлодепресії.

У зв''язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дієюРибавірину Рош необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування іпротягом 4 місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців учоловіків. У зв''язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтівперед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокремакліренсу креатиніну.

Вплив на здатність керувати автотранспортом тамеханізмами.

Рибавірин Рош зовсімабо майже не впливає на здатність керувати автотранспортом або управлятимеханізмами. Однак при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа такийвплив можливий. Тому пацієнти, у яких розвинулися втомленість, сонливість абосплутаність свідомості протягом лікування, повинні бути попереджені проутримання від керування автотранспортом та роботи з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Прийом антацидних засобів, щомістять алюміній і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасномузастосуванні Рибавірину Рош й альфа-інтерферону відзначається синергізм.Призначення Рибавірину Рош під час лікування зидовудином (азидотимідином)та/або ставудином при наявній ВІЛ інфекції, супроводжується зниженнямфосфорилювання цих препаратів, що призведе до ВІЛ-віремії і буде вимагати змінисхеми лікування. У той же час не виявлена взаємодія Рибавірину Рош іненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази чи інгібіторів протеаз. Томуможливо комбіноване застосування рибавірину і зазначених препаратів длялікування хворих з інфекцією ВІЛ та з гепатитом С.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці,при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 2 роки.