ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

КОПЕГУС

(COPEGUS®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ribavirin;1-b-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, плоскі овальної форми, злегка рожевого аборожевого кольору, з відбитком на одному боці “RIB” та “200” і “ROCHE” - наіншому;

склад: 1 таблетка містить 200 мгрибавірину;

допоміжні речовини: крохмаль переджелатинізований, натріюкрохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

оболонка: OPADRY^® рожевий 03А14309, воднадисперсія етилцелюлози (тверда), тріацетин.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05АВ04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Копегус – це синтетичний аналог нуклеозиду, який invitro активний відносно деяких РНК і ДНК вірусів. Механізм, за якимрибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чинить дію проти HCV (вірусгепатиту С) невідомий.

Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусугепатиту (HCV-РНК) або на покращання гістології печінки з 6 до 12 місяцівлікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.

Клінічні вивчення показали, що рибавірин укомбінованій терапії з інтерфероном альфа ефективний у лікуванні хворих на хронічнийгепатит С, включаючи хворих на цироз печінки в стадії компенсації.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Рибавірин швидко всмоктується при внутрішньомуприйомі звичайної дози (Т_max=1,5 год.)

Всмоктування досягає приблизно 10% прирадіоізотопному дослідженні виділень. Оскільки абсолютна біодоступністьстановить приблизно 45 - 65%, що спостерігається при первинному метаболізмі,існує пряма залежність між дозою та рівнем всмоктування при застосуваннізвичайних доз рибавірину від 200 до 1200 мг.

Вплив їжі. Біодоступність разової дози рибавірину, прийнятоївнутрішньо (600 мг), підвищувалася при одночасному вживанні їжі багатої нажири. Час всмоктування та концентрація рибавірину підвищувалися відповідно на42% та 66% при застосуванні препарату з їжею, збагаченою жирами. Щоб досягтимаксимальної концентрації рибавірину в плазмі, бажано приймати його під часїжі.

Розподіл. Рибавірин швидко і стабільно розподіляється у всіклітини з уявним об’ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду,який містить натрій і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопиченнярибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспортузумовлює високий об’єм розподілу рибавірину.

Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

Метаболізм. Рибавірин має два шляхи метаболізму.

1.Шлях зворотнього фосфорилювання.

2.Шлях перетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду зутворенням метаболіту карбонової кислоти тріазолу.

Тріазол карбонової кислоти і тріазолу карбоксамід – основні метаболіти.Система ферменту цитохрому Р450 не бере участі в метаболізмі рибавірину.

Виведення. Ниркова екскреція та метаболізм є головними шляхамиелімінації рибавірину у тварин та в організмі людини. У людини приблизно 61%міченого радіоізотопом рибавірину в дозі 600 мг при прийомі внутрішньовиводилося з сечею за 336 год, з них рибавірин у незміненому вигляді становив17%. Метаболіти рибавірину, карбоксамід і карбонова кислота також виводилися зсечею.

При застосуванні дози 600 мг двічі на добу, дозанасичення була досягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалася приконцентрації препарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуваннірибавірин накопичується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовомузастосуванні. Внаслідок інтенсивного розподілу максимальний період напіврозпадуодноразової пероральної дози становить приблизно 120 - 140 год. Прибагаторазовому прийомі препарату період напіврозпаду подовжується до 270 - 300год.

Хворі з порушенням функції нирок. При одноразовому введенні рибавірину йогофармакокінетика змінювалася (підвищувалася крива залежності концентрація/час тамаксимальна концентрація) у хворих з порушенням функції нирок у порівнянні зконтрольною групою пацієнтів з кліренсом креатиніну більше 90 мл/хв. У хворих зпорушеннями функції нирок кліренс рибавірину загалом знижений. Копегусзастосовували у хворих, які отримували лікування гемодіалізом і були інфікованівірусним гепатитом С, в дозах від 100 мг до 300 мг щодобово. ЗастосуванняКопегусу у хворих з тяжкою нирковою недостатністю потребує спеціальнихспостережень та досліджень, тому здійснювався постійний моніторинг концентраціїрибавірину в плазмі для визначення адекватної дози. Копегус слід з обережністюпризначати хворим з нирковою недостатністю.

Хворі з порушеннями функції печінки. Фармакокінетика після одноразового прийому ухворих з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю не відрізняєтьсявід такої у контрольній групі.

Особи похилого віку (старше 65 років). Дослідження особливостей фармакокінетики ухворих похилого віку не проводилося. Хоча при дослідженні фармакокінетики увсієї популяції вік не був ключовим фактором у кінетиці рибавірину; нирковафункція є визначальним фактором.

Хворі до 18 років. У хворих до 18 років особливості фармакокінетики небули оцінені повною мірою. Копегус у комбінації з інтерфероном альфапризначають для лікування хронічного гепатиту С тільки пацієнтам, старше 18років.

Показання для застосування. Копегус показаний у комбінації зінтерфероном альфа для лікування хронічного гепатиту С у дорослихпацієнтів, у яких гістологічно підтверджений хронічний гепатит С з підвищенимрівнем трансаміназ та у сироватці яких визначається позитивна реакція на РНКHCV: хворі без цирозу; хворі з цирозом у стадії компенсації.

Спосіб застосування та дози. Таблетки Копегус призначають дорослимвнутрішньо під час їжі в дозі 1 г або 1,2 г на добу, розподілений на дваприйоми (вранці та ввечері), в комбінації з розчином інтерферону альфа дляін’єкцій.

Рекомендовані дози Копегусу в комбінації з розчиномдля ін’єкцій інтерферону альфа 2а залежать від маси тіла хворого.

Пацієнти з масою тіла менше 75 кг повинні отримувати1 г на добу (2 таблетки по 200 мг вранці і 3 таблетки по 200 мг ввечері).

Пацієнти з масою тіла понад 75 кг повинні отримувати1,2 г на добу (3 таблетки по 200 мг вранці та 3 таблетки по 200 мг ввечері).

Тривалість лікування у комбінації з інтерферономальфа зазвичай становить 24 - 48 тижнів.

Якщо під час лікуванняКопегусом розвинулися тяжкі небажані реакції або сталося погіршення лабораторнихпоказників необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій(див. корекції дози в таблиці 1).

Таблиця 1.

Вказівки щодо корекції дози

При виникненні гемолізу, асоційованого з терапією Копегусом, у хворих зсерцево-судинними захворюваннями в анамнезі дозування проводилось іншим способом.Для цих хворих необхідне застосування зниженої дози протягом тривалого часу,якщо гемоглобін знижується на 20 г/л протягом 4 тижнів будь-якого періодутерапії. Якщо гемоглобін залишається на рівні < 120 г/л після 4 тижнівприйому зниження дози, застосування Копегусу необхідно припинити.

Хворі, які отримують по 600 мг Копегусу на добу, приймають його затакою схемою: 1 таблетка 200 мг вранці і 2 таблетки по 200 мг – ввечері.

Якщо ознаки непереносимості препарату після коригування дозизберігаються, лікування слід припинити.

Спеціальні рекомендації для коригування анемії, спричиненої лікуванням,такі: доза Копегусу повинна бути зменшена до 600 мг на добу (200 мг вранці і400 мг ввечері), якщо у хворого має місце одна з двох умов: (1) при відсутностізначних серцево-судинних захворювань в анамнезі зниження гемоглобіну до <100 г/л та ³ 85 г/л або (2) при зниженні гемоглобіну на ³ 20 г/лпротягом будь-яких 4 тижнів лікування у хворих із стабільними серцево-судиннимизахворюваннями. Повернення до звичайної дози не рекомендовано.

Необхідно припинити лікування Копегусом у будь-якому з цих випадків:якщо у пацієнтів без значущих серцево-судинних захворювань в анамнезігемоглобін безупинно знижується < 85 г/л; якщо у хворих із хронічнимисерцево-судинними захворюваннями рівень гемоглобіну зберігається на рівні <120 г/л, незважаючи на зниження дози протягом 4 тижнів. Якщо ці порушенняминуть, можна поновити прийом Копегусу у дозі 600 мг на добу, а в подальшомупідвищити до 800 мг на добу під наглядом лікаря. У будь-якому разі поновлюватистандартні дози не рекомендується.

Застосування при порушенні функції нирок. Перед застосуванням Копегусу рекомендованодослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати ТТ за кліренсомкреатиніну. Значне підвищення концентрації рибавірину в плазмі спостерігаєтьсяпри рекомендованому режимі дозування у хворих з креатиніном у сироватці > 20мг/л або з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. У таких хворих Копегуспризначають з обережністю, а припинення лікування повинно бути обгрунтовано.

Застосування при печінковій недостатності. Корекція дози Копегусу у пацієнтів зпорушеною функцією печінки не потрібна.

Застосування у людей похилого віку (старше 65років). Перед застосуваннямКопегусу необхідно дослідити функцію нирок.

Застосування у пацієнтівмолодше 18 років. Безпечністьта ефективність Копегусу в комбінації з інтерфероном альфа у цієї групипацієнтів не оцінювалися. Не рекомендовано застосовувати Копегус у дітей тапідлітків до 18 років.

Побічна дія. Найчастішим побічним ефектом є гемолітична анемія.Тому в процесі лікування необхідно контролювати вміст гемоглобіну, білірубіну ісечової кислоти. Частими побічними ефектами є диспное, кашель, порушення сну,екзантема. Рідше виявляються грипоподібні явища з температурою, головним болемі болем у суглобах, схуднення, нудота, випадіння волосся, депресія. Рідкоспостерігаються порушення функції щитоподібної залози у вигляді зміни вмістутиреотропного гормону, а також алергійні реакції (кропив’янка, бронхоспазм,анафілаксія). Вкрай рідко виникають симптоми аутоімунних захворювань,артеріальна гіпотензія, лейкопенія і тромбоцитопенія. Усі побічні ефекти, щоспостерігаються, оборотні, не впливають на ефективність лікування і минаютьпісля закінчення прийому препарату. Нормалізація гемоглобіну спостерігаєтьсяпісля тимчасового зниження дози або відміни препарату.

Протипоказання. Копегус протипоказаний пацієнтам з хронічноюсерцевою недостатністю II - Ш ступеня, інфарктом міокарда, при хронічній нирковійнедостатності (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв), анемії, тяжких порушенняхфункції печінки (у тому числі при декомпенсованому цирозі), аутоімуннихзахворюваннях (у тому числі при аутоімунному гепатиті), при захворюванняхщитоподібної залози, що не піддаються лікуванню, при тяжкій депресії зсуїцидальними намірами, при вагітності і лактації (грудне вигодовування), припідвищеній чутливості до рибавірину та інших компонентів препарату. Безпечністьзастосування препарату при лікуванні дітей і підлітків не встановлена, томуйого застосування у пацієнтів до 18 років не рекомендується.

Передозування. Можливе посилення побічної дії.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

Особливості застосування. Перед початком лікування, на 2 і 4 тижні ідалі регулярно, в міру необхідності треба проводити контрольні лабораторнідослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні пробипечінки, вміст креатиніну в сироватці). У процесі лікування Копегусоммаксимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначаєтьсяпісля 4 - 8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 110г/л треба тимчасово зменшити дозу Копегуса на 400 мг на добу, при зниженнігемоглобіну нижче 100 г/л треба скоротити дозу до 50% від вихідної. У більшостівипадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівня гемоглобіну.Однак при збереженні ознак непереносимості Копегуса після корекції дози, атакож при падінні гемоглобіну нижче 85 г/л прийом препарату треба припинити.

При гострих алергійних реакціях препарат слідвідмінити і призначити відповідне лікування. Копегус слід призначати зобережністю після відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця,хронічними обструктивними захворюваннями легенів, цукровим діабетом, припорушеннях згортання крові, тромбофлебіті, мієлодепресії.

Через можливу тератогенну та ембріотоксичну діюКопегусу необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування іпротягом 4 місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців учоловіків. У зв''язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтівперед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокремакліренсу креатиніну.

Вплив на здатність керувати автотранспортомта механізмами.

Копегус зовсім або майже не впливає на здатність керуватиавтотранспортом або працювати з точними механізмами. Однак при застосуванні укомбінації з інтерфероном альфа такий вплив можливий. Тому пацієнти, у якихрозвинулися втомлюваність, сонливість або сплутаність свідомості протягомлікування, повинні бути попереджені про необхідність утримуватися від керуванняавтотранспортом та роботи з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Прийом антацидних засобів, що містятьалюміній і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасномузастосуванні Копегусу й альфа-інтерферону відзначається синергізм. ПризначенняКопегусу під час лікування зидовудином (азидотимідином) та/або ставудином принаявній ВІЛ-інфекції, супроводжується зниженням фосфорилювання цих препаратів,що призведе до ВІЛ-віремії і вимагатиме зміни схеми лікування. Одночасно невиявлена взаємодія Копегусу і ненуклеозидних інгібіторів зворотноїтранскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому можливо комбіноване застосуваннярибавірину і зазначених препаратів для лікування хворих з інфекцією ВІЛ та згепатитом С.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці,при кімнатній температурі (15 - 25°С). Термін придатності - 3 роки.