ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ТРИВОРИН

(TRIVОRIN)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: рибавірин;1-b-D-рибофуранозил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули 200 мг: циліндричні капсули із твердого желатину, що складаютьсяіз білого непрозорого корпусу № 2 з непрозорою кришкою синього кольору;

капсули 400 мг: циліндричні капсули із твердого желатину, щоскладаються із білого непрозорого корпусу № 0 з непрозорою кришкою синьогокольору;

склад: 1 капсула містить рибавірину 200 мг або 400 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, тальк, лактозимоногідрат, спирт етиловий.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05AB04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Триворин/рибавірин/ - синтетичний аналог нуклеозидів звираженою противірусною дією. Має широкий спектр активності проти різних ДНК- іРНК-вірусів. Рибавірин легко проникає в уражені вірусом клітини і швидкофосфорилюється внутрішньоклітинною аденозинкіназою у рибавірин моно-, ди- ітрифосфат. Ці метаболіти, особливо рибавірин трифосфат, мають вираженупротивірусну активність.

Механізм дії рибавірину з’ясований недостатньо. Однак відомо, щорибавірин інгібує інозин монофосфат дигідрогеназу (ІМФ), цей ефект призводитьдо вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозин трифосфату (ГТФ),що, в свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу вірусної РНК івірус-специфічних білків. Рибавірин інгібує реплікацію нових віріонів, щозабезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно інгібує синтезвірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК у нормально функціонуючих клітинах.

Рибавірин ефективний щодо багатьох ДНК- і РНК-вірусів, не чутливих доінших антивірусних препаратів. Найчутливішими до рибавірину ДНК вірусами є:вірус простого герпесу, віруси групи віспи, хвороби Марека. Нечутливими дорибавірину ДНК-вірусами є: вірус псевдосказу, натуральної коров’ячої віспи.Найчутливішими до рибавірину РНК-вірусами є: грип А, В, параміксовіруси (парагрипу,епідемічного паротиту, ньюкаслської хвороби), реовіруси, онкогенні РНК-віруси.Нечутливими до рибавірину РНК-вірусами є: ентеровіруси, риновіруси, вірусенцефаліту лісу Семлики.

У великих мультицентрових клінічних дослідженнях виявлена активністьрибавірину проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГСповністю не з’ясований. Припускається, що рибавірин трифосфат, якийнакопичується в міру фосфорилювання, конкурентно пригнічує утворення гуанозинтрифосфату, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК. Вважається також, щомеханізм синергічної дії рибавірину та альфа-інтерферону проти ВГС зумовленийпосиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному застосуванні рибавірин швидко всмоктуєтьсяу травному тракті. При цьому його біодоступність становить понад 45%.

Розподіл. Рибавірин розподіляється в плазмі, секреті дихальних шляхівта еритроцитах. Велика кількість рибавірину трифосфату накопичується веритроцитах, досягаючи плато на 4-й день і зберігаючись протягом кількох тижнівпісля введення. Період напіврозподілу становить 3,7 год. Об’єм розподілу -приблизно 5000 л. При курсовому прийомі Рибавірин накопичується в плазмі увеликих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (АUС) приповторному й разовому введенні дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину(понад 67 %) може бути виявлена в цереброспінальній рідині після тривалогозастосування.

Незначною мірою зв’язується з білками плазми.

Час досягнення піка концентрації в плазмі становить від 1 до 1 ,5 год.

Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі залежить відвеличини хвилинного об’єму крові. Концентрація в секреті дихальних шляхівнабагато вища, ніж у плазмі.

Середня величина пікової концентрації (С_max) у плазмі становитьмайже 5 мкМоль на літр наприкінці 1-го тижня прийому у дозі 200 мг кожні 8 годі приблизно 11 мкМоль на літр наприкінці 1-го тижня прийому в дозі 400 мг кожні8 год.

Біотрансформація. Рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активніметаболіти у вигляді моно-, ди- і трифосфату, що потім метаболізується в 1,2,4-триазолкарбоксамід. Інший шлях метаболізму включає амідний гідроліз утрикарбоксилову кислоту і дерибозилювання з утворенням триазольногокарбоксильного метаболіту.

Виведення. Рибавірин виводиться з організму повільно. Часнапіввиведення (Т_1/2) після разового прийому дози 200 мг становитьвід 1 до 2 год із плазми і до 40 днів з еритроцитів. Після припинення курсовогоприйому Т_1/2 становить приблизно 300 год. Рибавірин і йогометаболіти в основному виводяться з організму із сечею. Лише 10 % виводиться зкалом. У незміненому вигляді майже 7 % рибавірину виводиться за 24 год іприблизно 10% - за 48 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних станах. При прийомі препаратухворими з нирковою недостатністю АUC і С_max рибавірину збільшуються,що зумовлено зниженням справжнього кліренсу. У хворих з печінковоюнедостатність (А, В і С ступені) фармакокінетика рибавірину не змінюється.Після прийому разової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавіринуістотно змінюється (АUС і С_max збільшуються на 70%).

Показання для застосування. Вірусні інфекції: оперізувальний лишай,вітряна віспа, генітальний герпес (первинний і рецидивуючий); профілактикарецидивів генітального герпесу; гепатит А, гострий гепатит В і С; хронічнийгепатит С.

Спосіб застосування та дози. Препарат приймають внутрішньо, запиваючиводою, під час прийому їжі.

При оперізувальному лишаю, вітряній віспі, генітальному герпесі(первинному і рецидивуючому) дорослим призначають по 400 мг препарату 3 рази надобу (кожні 8 годин) протягом 6 днів.

Для профілактики рецидивів генітального герпесу дорослим призначаютьпрепарат в разовій дозі 400 мг на добу протягом тривалого часу (визначаєтьсялікарем).

При гепатиті А дорослим призначають по 400 мг препарату 3 рази на добу(кожні 8 годин) протягом 10 днів.

 При гострому гепатиті В і С дорослим призначають по 400 мгпрепарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) протягом 20 днів.

При хронічному гепатиті С дорослим призначають по 400 мг препарату 3рази на добу (кожні 8 годин) у комбінації з інтерфероном протягом 6-12 місяців,залежно від відповіді пацієнта на лікування та серологічних параметрів. Потімповільно зменшують дозу до повної відміни препарату.

Побічна дія. Найчастішим побічним ефектом є гемолітична анемія.

Типовими побічними ефектами є диспное, кашель, порушення сну,екзантема. Рідше спостерігаються грипоподібні явища з температурою, головнимболем і болем у суглобах, схуднення, нудота, випадання волосся, депресія. Рідко- порушення функції щитовидної залози у вигляді зміни вмісту ТТГ, а такожалергічні реакції (кропив’янка, бронхоспазм, анафілаксія). В поодинокихвипадках виникають симптоми аутоімунних захворювань, артеріальна гіпотензія,лейкопенія і тромбоцитопенія.

Протипоказання. Триворин протипоказаний пацієнтам згемоглобінопатією, хронічною серцевою недостатністю II - Ш ступенів, інфарктомміокарда, при хронічній нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 50мл/хв), анемії, тяжких порушеннях функції печінки (у тому числі придекомпенсованому цирозі), аутоімунних захворюваннях (у тому числі приаутоімунному гепатиті), захворюваннях щитовидної залози, що не піддаютьсялікуванню, при тяжкій депресії з суїцидальними намірами, вагітності і лактації,підвищеній чутливості до рибавірину та інших компонентів препарату. Безпеказастосування препарату при лікуванні дітей і підлітків не встановлена, томуйого застосування у пацієнтів до 18 років не рекомендується.

Передозування. Можливе посилення побічної дії.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

Особливості застосування. Перед початком лікування, на 2 і 4 тижні і далірегулярно, в міру необхідності слід проводити контрольні лабораторнідослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні пробипечінки, вміст креатиніну в сироватці). У процесі лікування Тривориноммаксимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначаєтьсяпісля 4-8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 11 г/длнеобхідно тимчасово зменшити дозу Триворину на 400 мг на добу, при зниженнігемоглобіну нижче 10 г/дл слід зменшити дозу до 50 % від початкової. Убільшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівнягемоглобіну. Однак при збереженні непереносимості Триворину після корекціїдози, а також при падінні гемоглобіну нижче 8,5 г/дл прийом препарату слідприпинити.

При гострих алергічних реакціях препарат слід відмінити і призначитивідповідне лікування. Триворин слід призначати з обережністю після відповідногообстеження пацієнтам із захворюваннями серця, хронічними обструктивнимизахворюваннями легенів, цукровим діабетом, при порушеннях згортання крові,тромбофлебіті, мієлодепресії.

У зв’язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дією Триворинунеобхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування і протягом 4місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців у чоловіків. Узв’язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів передзастосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокрема кліренсукреатиніну.

У процесі лікування необхідно контролювати вміст гемоглобіну,білірубіну і сечової кислоти.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Прийом антацидних засобів, що містятьалюміній і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасномузастосуванні Триворину й альфа-інтерферону відзначається синергізм. ПризначенняТриворину під час лікування зидовудином (азидотимідином) та/або ставудином принаявній ВІЛ інфекції, супроводжується зниженням фосфорилювання цих препаратів,що призведе до ВІЛ-віремії і буде вимагати зміни схеми лікування. У той же часне виявлена взаємодія Триворину і ненуклеозидних інгібіторів зворотноїтранскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому можливо комбіноване застосуваннярибавірину і зазначених препаратів для лікування хворих з інфекцією ВІЛ згепатитом С.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі, якане перевищує 30°С, в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.