ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

ПАКСЕН

(PAXENE)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: паклітаксел; С₄₇Н₅₁NO₁₄;

основні фізико-хімічні властивості:прозорарідина від безбарвного до світло-жовтого кольору без видимих сторонніхвключень;

склад: 1 мл концентрату містить 6мг паклітакселу;

допоміжні речовини – лимонна кислота, поліоксил,рицинова олія, етанол.

Форма випуску. Концентрат для приготуваннярозчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засобигрупи таксанів.

L01C D01.

Фармакологічні властивості.Активною речовиною препарату Паксен є паклітаксел.Механізм його антипухлинної дії відомий не повністю. Є повідомлення про те, щовін стимулює накопичення мікроканальців з тубулінових димерів, що захищає їхвід деполімеризації. Внаслідок цієї стабілізації інгібується нормальнадинамічна реорганізація мікротубулярної системи, що є суттєвим для міжфазовихта мітотичних функцій клітин. Більше того, паклітаксел спричиняє аномальнуорганізацію мікротубул, що веде до утворення множинних мікротубулярних накопиченьу вигляді зірок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення паклітакселу його концентрація уплазмі знижується протягом 2 - 3 фаз. Розподіл паклітакселу не є лінійним(залежно від концентрації) тому, що системний вплив збільшується більше, ніж цевідповідало б збільшенню дозування.

Напідставі досліджень in vitro було встановлено, що ступінь зв''язуванняпаклітакселу з протеїнами плазми знаходиться у діапазоні від 88 до 98%.Незважаючи на високий ступінь зв''язування з протеїном, паклітаксел значноюмірою розподіляється у тканинах.

Післявнутрішньовенної інфузії Паксену протягом 3 годин у дозі

100 мг/м²19 хворим на саркому Капоші, пов''язану зі СНІДом, концентрації у плазмібули у діапазоні від 761 до 2860 нг/мл (середня величина - 1530), а середняплоща під кривою (АUС) склала 5619 нг.год/мл (діапазон від 2609 до 9428).Кліренс становив 20,6 л/год/м² , об''єм дистрибуції - 291 л/м²(діапазон - від 121 до 683). Середній кінцевий період напіввиведення дорівнював23,7 год. (діапазон - від 12 до 33).

Ниркова секреція не відіграєважливої ролі у виведенні паклітакселу, оскільки менше 10% вжитої дозививодиться з організму з сечею у незміненому вигляді. Основний шлях виведення -це метаболізм препарату з наступним виведенням із жовчю. Від 39 до 87%внутрішньовенної дози (175 мг/м² ) у 6 хворих було екскретовано зфекаліями, і лише 10% - у незміненому вигляді. Головним чином паклітакселметаболізується ензиматичною системою цитохрому Р450. Серед найважливішихметаболітів є продукти гідроксиляції. Утворення 6-альфа-гідроксипаклітакселу,З''-р-гідроксипаклітакселу та 6-альфа-З''-р-дигідропаклітакселу каталізуєтьсяізоензимами СУР2С8 та СУРЗА4. Фармакокінетика паклітакселу контролювалася після3-годинної та 24-годинної інфузії 135 і 175 мг/м² . Середній періоднапіввиведення мав діапазон від 3,0 до 52,7 год., і загальний кліренс становив11,5 - 24,0 л/год/м² . Цілком імовірно, що загальний кліренсзменшується при підвищенні рівнів паклітакселу в плазмі. Середня величинарозподілу після внутрішньовенозного введення перебуває у діапазоні від 198 до638 л/м² при стабільних умовах, що означає екстенсивнийекстраваскулярний розподіл та/або зв''язування у тканинах. При 30% збільшеннідози, тобто від 135 мг/м² до 175 мг/м² , максимальнийрівень збільшувався на 75%, а АUС_о-inf - на 81%.

Індивідуальні змінифармакокінетики паклітакселу були мінімальними. При повторному застосуванні небуло ознак накопичення.

На підставі досліджень invitro було встановлено, що зв''язування паклітакселу з протеїнами сироваткилюдини знаходиться у діапазоні від 89 до 98%. Наявність циметидину, ранітидину,дексаметазону або дифенілгідраміну не впливає на зв''язування паклітакселу зпротеїнами. Усього від 1,3 до 12,6% введеної дози екскретується з організму унезміненому вигляді з сечею, що вказує на екстенсивний екстраренальний кліренс.Цілком вірогідно, що головні механізми виведення включають метаболізм препаратуу печінці і виведення з жовчю. Вплив ниркової і печінкової дисфункції нафармакокінетику паклітакселу після 3-годинної інфузії недостатньо вивчений.Фармакокінетичні параметри, одержані від одного хворого - на гемодіалізі після3-годинної інфузії паклітакселу у дозі 135 мг/м², не відрізнялисявід параметрів для хворих, яким не потрібен діаліз.

Показання для застосування.

Саркома Капоші

Лікування пізньої стадії пов''язаної зі СНІДомсаркоми Капоші (СК).

Рак яєчників

На пізній стадії раку яєчниківПаксен показаний як окремо, так і як частина комбінованого лікування. Припервинному лікуванні раку яєчників Паксен показаний для пацієнтів-жінок напізній стадії хвороби та/або після лапаротомії, якщо залишок пухлинної тканинистановив понад 1 см. У цих випадках препарат застосовують у комбінації зцис-платиною.

При вторинному лікуванні ракуяєчників Паксен застосовують для лікування метастазуючого раку яєчників післяневдачі стандартної терапії. Рак молочної залози

Паксен використовують як прилікуванні метастазуючого раку молочної залози після попередньої невдачістандартної терапії, так і як допоміжний засіб лікування раку молочної залози зметастазами у лімфовузли при подальшому стандартному комбінованому лікуванні.

Гігантоклітинний рак легенів

Паксенпоказаний для лікування гігантоклітинного раку легенів у хворих, до яких неможна застосовувати радикальне лікування (хірургічне або радіаційне).

Спосіб застосування та дози. Паксен може призначати лише кваліфікованийлікар-онколог, який спеціалізувався на застосуванні цитостатиків.

Лікування саркоми Капоші

Рекомендована доза Паксенустановить 100 мг/м² у вигляді 3-годинних внутрішньовенних інфузійодин раз на два тижні.

Первинне лікування раку яєчників

Рекомендована доза Паксенустановить 135 мг/м² у вигляді 24- годинної інфузії з подальшимвживанням цис-платини у дозі 75 мг/м², з інтервалом між окремимитерапевтичними циклами, який становить 3 тижні.

Вториннелікування раку яєчників

Рекомендована доза Паксенустановить 175 мг/м² у вигляді 3-годинних інфузій з інтервалом міжокремими терапевтичними циклами у три тижні. Допоміжне лікування ракумолочної залози

Рекомендована доза Паксенустановить 175 мг/м² у вигляді 3-годинної інфузії протягом чотирьохциклів з інтервалом між окремими циклами у три тижні, як подальша стандартнакомбінована терапія.

Вториннелікування раку молочної залози після невдачі стандартного лікування

Рекомендована доза Паксенустановить 175 мг/м² у вигляді 3-годинної інфузії протягом чотирьохциклів з інтервалами між окремими циклами у три тижні.

Лікуванняпервинного гігантоклітинного раку легенівРекомендована доза Паксену становить 175 мг/м² у вигляді 3-годинноїінфузії з подальшим вживанням цитостатичної платини; інтервали між окремимитерапевтичними циклами - 3 тижні.

Застосування.

Перед застосуванням Паксену хворим слід провестипревентивну премедикацію, мета якої - завадити розвитку тяжких гіперчутливихреакцій.

Для застосування Паксену слід використовуватиінфузійний насос;  не можна користуватися ніякими з''єднаннями або наборами з полівінілхлориду. Під час інфузії до набору слід підключити фільтр змікропористою мембраною, яка має пори розміром у 0,22 мікрони.

Корекція дозування під часлікування

При зниженні кількостінейтрофілів і тромбоцитів до рівнів, відповідно нижчих за 1500 клітин/мм³ та100000 кл/мм³, терапевтичні цикли не слід повторювати. Для хворих зтяжкою нейтропенією (нижче 500 кл/мм³ протягом тижня або довше), таксамо, як і для хворих з тяжкою невропатією, доза Паксену у наступнихтерапевтичних циклах має бути знижена на 20%.

Хворі з гепатопатією

Клінічні дослідження хворих нагепатопатію (порушення функцій печінки) не проводилися. Даних щодо необхідностікорекції дозування для цих хворих недостатньо. Не слід лікувати хворих здисфункцією печінки паклітакселом.

Хворі з нирковою дисфункцією

Клінічні дослідження хворих знирковими хворобами не проводилися. Даних щодо необхідності корекції дозуваннядля цих хворих недостатньо. Застосування у педіатрії

Безпечність та ефективністьпрепарату для дітей (віком до 18 років) не встановлювалася. Тому лікувати дітейпаклітакселом не рекомендується.

Застосуванняв геріатрії

Клінічні дослідження, у центріуваги яких було б встановлення безпечності та ефективності паклітакселу длялітніх хворих (старше 65 років), не проводилися. Тому застосування паклітакселудля цих хворих не рекомендується.

Побічна дія. Гематологія. Інгібіція кісткового мозку є найчастішоюнесприятливою реакцією на лікування Паксеном. Нейтропенія є звичайною ознакоюгематологічної токсичності. Тяжка нейтропенія (<500 нейтрофілів/мм³)відзначається у 20% хворих на саркому Капоші під час першого циклу терапії. Заперіод усього терапевтичного циклу тяжку нейтропенію було виявлено у 28% жінокз раком яєчників або молочної залози і у 39% хворих на саркому Капоші.Нейтропенія ІV ступеня (< 500 нейтрофілів/мм³ ) зберігаласяпротягом 7 днів та довше, менш ніж у 1% жінок, хворих на рак яєчників абомолочної залози, і у 22% хворих на саркому Капоші.

Підвищення температури при нейтропенії, пов''язанійіз застосуванням Паксену, відзначалося у 14% хворих на саркому Капоші і у 1,3%терапевтичних циклів. За період лікування трапилося три випадки сепсису зфатальним результатом.

Тромбоцитопенія відзначена у21% жінок, серед яких тяжку форму

(< 50000 тромбоцитів/мм³)мали 3% жінок, хворих на рак яєчників або молочної залози, та 50% хворих насаркому Капоші (тяжку форму виявлено у 9% хворих). Кровотечі траплялися менш,як у 3% хворих на саркому Капоші і мали локалізований характер.

У 63% хворих відзначено анемію(Нb< 110 г/л), а у 10% - тяжку анемію (Нb<80 г/л). Переливанняеритроцитів було необхідне 21% хворих на саркому Капоші.

Гіперчутлива реакція. Перед застосуванням Паксенуусім хворим було проведено премедикацію. Підвищену чутливість відзначено у 18%хворих. Виразні алергічні реакції (гіпотензія, яка потребує лікування,ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес-синдром, що потребуєбронходилатації, та генералізована кропив’янка) відзначалися у 3% хворих.

Серцево-судинна система. Тяжкі серцево-судиннінапади, пов''язані із застосуванням Паксену, включали гіпертензію та застійнусерцеву недостатність і відзначалися менше, ніж у 2% хворих. Один хворий зсаркомою Капоші помер від застійної серцевої недостатності і легеневоїгіпертензії.

Неврологія. Периферична невропатіявідзначалася у 70% хворих, тоді як тяжка форма - у 3% хворих.

Артралгія та міалгія. Артралгія та міалгіявідзначалися у 60% хворих, тяжка форма - у 3%.

Дисфункція печінки. Менше, як у 5% хворихвідзначалося значне підвищення білірубіну, лужної фосфатази та рівнів АSТ -більше, як у 5 разів вище за норму.

Шлунково-кишковий тракт. Нудота відзначалася у 46%жінок, хворих на рак яєчників та молочної залози, блювання - у 39%, а діарея,звичайно у легкій або помірній формі - у 28%. У хворих з саркомою Капоші діареятраплялася у 71% хворих, тяжка форма - у 12%.

Місцевареакція у місці ін''єкції під час інфузії може виражатисялокальним набряком, болем, еритемою та індурацією, інколи екстравазацією з наступнимцелюлітом, іноді зі зміною кольору шкіри. Терапевтичні засоби лікуванняекстравазації досі невідомі.

Алопеція розвивалася майже у всіх хворих.

Також відзначаютьтимчасові зміни шкіри, не обов''язково спричинені Паксеном. Зміни на нігтях (змінипігментації та кольору нігтьового ложа) були помічені менше, як у 1% хворих.

Протипоказання. Не слід застосовувати Паксен хворим, анамнез якихпоказує підвищену чутливість до паклітакселу або до одного з інгредієнтів цьогопрепарату.

Паксен протипоказаний хворим з нейтропенією(< 1,5 х 10⁹ /л, тобто

< 1500 нейтрофілів/мм³) та зтромбоцитопенією (<100 х 10⁹ /л, тобто <100000 тромбоцитів/мм³).Хворі з саркомою Капоші не повинні отримувати Паксен, якщо нейтропеніястановить < 1000 нейтрофілів/мм³. Паксен протипоказаний притяжкій дисфункції печінки та при неконтрольованій тяжкій інфекційній хворобі.

Паксен також протипоказаний під часвагітності і годування дитини материнським молоком.

Передозування. Найчастіші ознаки токсичності - це мієлосупресія,периферичні неврологічні реакції та мукозит. У цих випадках необхіднепідтримуюче лікування. Слід уважно контролювати стан здоров''я хворих, тому щоспецифічного антидоту при отруєнні паклітакселом не існує.

Особливості застосування. Паксенмає у своєму складі 49,7% етанолу, тобто 392 мг етанолу в 1 мл лікарськогозасобу. Тому слід брати до уваги можливість впливу на центральну нервовусистему (ЦНС) та інші несприятливі дії етанолу.

У складі Паксену є такожгліцеромакрогол-1750-рицинолеат, який може викликати алергічні реакції.Необхідно ретельно спостерігати за хворими протягом перших інфузій. Привиявленні тяжкої гіперчутливої реакції слід негайно почати адекватнупідтримуючу терапію.

Перед кожним терапевтичнимциклом паклітакселом необхідно провести премедикацію хворих, щоб запобігтипояві підвищеної чутливості, спричиненої виділенням гістаміну. Ця премедикаціямає включати кортикостероїди, Н₁- та Н₂-антигістаміни.

Рекомендований режимпремедикації:

Підвищена чутливість.

Слабкі реакції, такі якпочервоніння шкіри або дерматологічні реакції, не є причинами припиненнялікування.

При тяжкому підвищенні чутливості (диспное,зниження тиску крові, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк ігенералізована кропив’янка) наступну інфузію слід одразу припинити і початисимптоматичне лікування; у майбутньому цей хворий не повинен отримувати Паксен.

Пригнічення кісткового мозку,особливо нейтропенія, є головним токсичним симптомом, що лімітує дозування.Слід регулярно контролювати дані аналізу крові. Наступні дози Паксену не можназастосовувати, доки кількість нейтрофілів і тромбоцитів не перевищить 1,5 х 10⁹/л(1500 клітин/мм³) і, відповідно, 100х10⁹/л (100000тромбоцитів/мм³).

Хворим з тяжкою нейтропенією(< 500 клітин/мм³ протягом не менше

7 днів) та хворим знейтропенічним сепсисом радять знизити дозу паклітакселу у наступномутерапевтичному циклі на 20%.

Повідомлення про тяжкі розладисерцевої провідності з''являються рідко. Якщо чітко виражені розлади провідностівиникають під час застосування Паксену, необхідно розпочати адекватне лікуванняі контролювати функції серця під час наступного введення Паксену. При введенніПаксену відзначають наявність гіпотензії, гіпертензії та брадикардії, однакпереважно лікування перебігає асимптоматично і не потребує додаткової терапії.

Слід регулярно контролюватифундаментальні життєві функції всіх хворих, особливо під час першої годиниінфузії Паксену.

Існує повідомлення про одинвипадок серцевої недостатності при лікуванні Паксеном під час клінічнихдосліджень хворих з пов''язаною зі СНІДом саркомою Капоші.

Прийом паклітакселу інколисупроводжується невеликими змінами на ЕКГ, які не вказують на необхідністьконтролю функцій серця. Однак такий контроль серцевих функцій необхідний ухворих з тяжкими розладами серцевого ритму.

Часто зустрічаєтьсяпериферична невропатія, однак серйозні

зміни відбуваються рідко. Утяжких випадках слід знизити на 20%

усі наступні дози Паксену.

При застосуваннірекомендованих доз тяжкий мукозит трапляється дуже рідко. Однак якщовідбувається серйозна реакція, дозу паклітакселу необхідно знизити на 20%.Немає причин боятися, що токсичність Паксену при 3-годинних інфузіях можезрости у хворих з невеликою гепатопатією. Не слід приймати паклітаксел, якщо ухворого тяжка печінкова дисфункція.

Паксен протипоказаний при вагітності.Слід попередити жінок фертильного віку, які отримують Паксен, про необхідністьсуворих контрацептивних заходів. У тому випадку, коли жінка завагітніла, вонамає одразу ж повідомити лікарю.

Невідомо, чи паклітакселекскретується з материнським молоком. Жінкам, які лікуються Паксеном, не слідгодувати немовля грудним молоком.

Можливістьзниження уваги під час керування автомашиною і роботи з технічними засобами. Здатність виконуватиоперації, що потребують підвищеної уваги, одразу після інфузії Паксенузменшується через високий рівень етанолу в препараті.

Нерозведений розчин паклітакселу не повиненконтактувати з полівінілхлоридними матеріалами, які використовуються для

розведення розчину для інфузії. Щоб зменшитивплив на хворих ди-2-етилгексилфталату (ДЕГФ), який може утворюватися з ПВХматеріалів, таких як мішки для інфузії або набори, розведений розчин Паксенуслід зберігати у скляних або поліпропіленових пляшках або у пластикових пакетахз поліпропілену чи поліолефіну. Розчин вводять через поліетиленові набори.Аналіз на сумісність не проводився, і через це препарат не слід змішувати зіншими препаратами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Клінічні дослідження взаємодії Паксену з іншимипрепаратами не проводилися. При первинному лікуванні раку яєчників рекомендуютьзастосовувати Паксен до застосування цис-платини. У цьому випадку безпечністьПаксену (та/або частота та тяжкість несприятливих ефектів) залишаєтьсянезмінними і після застосування цис-платини. Однак, якщо Паксен застосуватипісля цис-платини, інгібіція кісткового мозку стає тяжчою, і кліренспаклітакселу знижується приблизно на 20%.

Кетоконазол може затримувати метаболізмПаксену. Тому необхідно приділяти більшу увагу цій комбінації.

Оскільки метаболізм паклітакселу інгібуєтьсяізоензимами СУР2С8 та СУРЗА4 цитохрому Р450, слід бути уважними у випадкуодночасного застосування препаратів, які інгібують (наприклад, еритроміцин,флуоксетин) або стимулюють (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн) ціензими, бо вони можуть впливати на фармакокінетику паклітакселу.

Клінічні дослідження хворих на саркомуКапоші, пов''язану зі СНІДом, які отримували Паксен і додаткове лікування,показали, що системний кліренс паклітакселу значно нижчий (р< 0,05) уприсутності нелфінавіру і ритонавіру, на відміну від індинавіру. Однак данихвідносно взаємодії з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому особливуувагу слід приділяти призначенню Паксену хворим, для лікування яких застосовуютьінгібітори протеази.

Умови та термін зберігання. Нерозпечатані флакони слід зберігати притемпературі до 25°С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Термін зберігання – 3 роки.

Хімічна та фізична стабільність зберігається після розведення не менше96 год. при температурі до 25°С і при температурі 2 - 8°С у темному місці. Змікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати

одразу після розведення. Якщойого не вжито одразу, то відповідальність за період збереження препарату після розведеннялежить на користувачі, і термін зберігання не повинен перевищувати 24 год. притемпературі від 2 до 8°С, якщо розведення не проходило у контрольованих іпідтверджених асептичних умовах.