ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ТАКСОЛ

(TAXOL®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: паклітаксел;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватийв’язкий розчин;

склад: 1 мл препарату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія касторова поліоксіетильована, очищена та спиртетиловий, безводний.

Форма випуску.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Код АТС – L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел - хіміотерапевтичний препарат, який стимулює утвореннямікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки внаслідокпригнічення деполімеризації, що призводить до пригнічення нормального процесудинамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що є важливим для клітиннихфункцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітакселіндукує утворення аномальних скупчень або “низок” мікротрубочок протягомклітинного циклу і викликає утворення множинних зірок мікротрубочок під часмітозу.

Фармакокінетика.

Концентрація паклітакселу в плазмі крові після внутрішньовенноговведення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату“Таксол” у дозах 135 і 175 мг/м² протягом 3 і 24 годин. Середнійнапівперіод термінальної фази становить від 3,0 до 52,7 години, а середнізначення загального кліренсу, варіювали від 11,6 до 24,0 л/година/м²;загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціяхпаклітакселу в плазмі. Середній об’єм розподілу в стаціонарному стані варіюваввід 198 до 688 л/м², що вказує на інтенсивний позасудинний розподілі/або зв’язування з тканинами.

При тривалості вливань протягом 3 годин фармакокінетика паклітакселу зпідвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату “Таксол” на 30%(від 135 мг/м² до 175 мг/м²) максимальна концентраціяCmax і параметр AUC 0-¥ збільшувалися відповідно на 75% і 81%.

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворогобули мінімальні. При численних курсах лікування кумуляції паклітакселуспостережено не було.

Дослідження in vitro показують, що 89-98% препарату знаходяться узв’язаному стані. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону абодифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнєзагальне виділення незміненого препарату з сечею змінюється з 1,3 до 12,6% відвведеної дози, що вказує на інтенсивний ненирковий кліренс. Основнимипродуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Основним механізмомметаболізму паклітакселу можливо є метаболізм у печінці і виділення через жовч.Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу ворганізмі після тригодинного вливання формально не досліджувався.

Показання для застосування.

Недрібноклітинний рак легенів

Таксол показаний хворим для лікування недрібноклітинного раку легенів,яким не планується хірургічне лікування і/або радіаційна терапія.

Карцинома яєчників

Таксол показаний для лікування поширеної форми карциноми яєчників якмонопрепарат або в комбінації з іншими препаратами:

при первинному лікуванні раку яєчників Таксол показаний для хворих ізпоширеним захворюванням або з залишковою пухлиною (більш 1 см) після проведеннялапаротомії в комбінації з цисплатином;

при вторинному лікуванні раку яєчників Таксол повинен застосовуватися увипадку метастазуючої карциноми яєчників після стандартної терапії, що не далапозитивного результату.

Карцинома молочної залози

Таксол показаний для лікування карциноми молочної залози у формі, щометастазує; препарат повинен застосовуватися після стандартної терапії, яка непризвела до позитивного результату.

Спосіб застосування та дози.

Таксол вводится крапельно методом внутрішньовенних інфузій.

Первинне лікування карциноми яєчників

Рекомендована доза препарату “Таксол” становить 135 мг/м²шляхом вливання протягом 24 годин із наступним введенням дози цисплатину 75мг/м², інтервал між курсами лікування повинен становити 3 тижні.

Вторинне лікування карциноми яєчників і карциномимолочної залози

Рекомендована доза препарату “Таксол” становить 175 мг/м²при введенні препарату протягом 3 годин з інтервалом між курсами 3 тижні. Вподальшому дози препарату “Таксол” визначаються залежно від індивідуальноїреакціїї хворого на препарат.

Не треба повторювати введення препарату “Таксол”, поки вмістнейтрофілів не досягне принаймні 1,5x10⁹/л, а вміст тромбоцитів -принаймні 100x10⁹/л. В подальших курсах лікування хворим із тяжкоюнейтропенією (вміст нейтрофілів 0,5x10⁹/л протягом 7 днів або більштривалого часу) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхідно знизитидозу на 20 %.

Первинне лікування недрібноклітинного раку легенів

Рекомендована доза препарату “Таксол” становить 175 мг/м²при введенні препарату протягом 3 годин з інтервалом між курсами 3 тижні.

Введення препарату “Таксол” не треба повторювати доти, доки вмістнейтрофілів не досягне принаймні 1,5x10⁹/л, а вміст тромбоцитів -принаймні 100x10⁹/л. Хворим із тяжкою нейтропенією (вмістнейтрофілів менше ніж 0,5x10⁹/л протягом 7 днів або більше) абохворим із тяжкою периферичною нейропатією під час наступних курсів лікуваннянеобхідно знизити дозу на 20 %.

Перед введенням препарату “Таксол” всім хворим треба проводитипремедикацію з використанням кортикостероїдів, антигістамінних препаратів іантагоністів Н2-рецепторів. Наприклад: дексаметазон у дозі 20 мг пероральноприблизно за 12 та 6 годин до введення препарату “Таксол”, дифенгідрамін у дозі50 мг внутрішньовенно, циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мгвнутрішньовенно за 30-60 хвилин до введення препарату “Таксол”.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

УВАГА: потребує розведення!

Перед уведенням Таксол розводять до концентрації 0,3-1,2 мг/мл:

0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

5% розчином глюкози для ін’єкцій;

5% розчином глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій або

5% розчином глюкози в розчині Рингера для ін’єкцій.

Розведені розчини препарату не варто ставити в холодильник.Приготовлені розчини можуть опалесціювати через присутність у складі лікарськоїформи основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчинузберігається.

Таксол слід уводити через спеціальну систему, що обладнана мембраннимфільтром (розмір пор не більше 0,22 мікрон). При модельованому введенні розчинучерез трубку для внутрішньовенного вливання з вбудованим фільтром помітноївтрати активності не спостерігалося.

Побічна дія.

У цілому, частота і ступінь тяжкості побічних ефектів подібні в усіххворих, що одержують Таксол для лікування раку яєчників, молочної залози ілегенів. Таксол, що вводять у рекомендованій дозі за рекомендованою схемою,переноситься добре, жодний із токсичних ефектів, що спостерігався, не мавчіткого зв’язку із віком хворого.

В разі застосування комбінації препарату “Таксол” із препаратамиплатини не відзначалося будь-яких істотних у клінічному відношенні змін профілюбезпеки препарату в порівнянні з монотерапією.

Найчастіши серйозними побічними ефектами препарату “Таксол” були:

пригнічення функції кісткового мозку, тяжка нейтропенія (менше 0,5x10⁹клітин/л)спостерігалася у 28% хворих, однак вона не супроводжувалась підвищеннямтемператури тіла. Тільки у 1% хворих розвивалася тяжка нейтропенія тривалістю 7днів або більше;

інфекції спостерігалися у 24% хворих (переважнодихальних щляхів);

тромбоцитопенія описана в 11% хворих, у 3% хворих мінімальний вмісттромбоцитів знижувався до рівня менше 50x10⁹/л принаймні один разпід час спостереження;

анемія спостерігалася у 64% хворих, але була тяжка тільки у 6% хворих(гемоглобін менше 80 г/л). Частота і тяжкість перебігу анемії залежали відпочаткового рівня гемоглобіну;

мієлосупресія розвивалася не так часто і була менш вираженою привливаннях тривалістю 3 години в порівнянні з 24-годинними вливаннями. СхемаТаксол/цисплатин, рекомендована для первинного лікування раку яєчників, призводитьдо більш тяжкої мієлосупресії, ніж монотерапія препаратом “Таксол” зарекомендованою схемою (175 мг/м² протягом 3 годин), однак при цьомуне спостерігалось будь-якого значного погіршення клінічних показників.

Реакції гіперчутливості (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання,ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що потребує застосуваннябронходилататорів, або генералізована кропив’янка) відзначались менш ніж в 1%пацієнтів. У 34% хворих (17% усіх курсів лікування) спостерігалися незначніреакції гіперчутливості, що здебільшого виявлялися у формі припливів і висипіві не вимагали терапевтичного втручання та не заважали продовженню лікування.

Реакції з боку серцево-судинної системи. Гіпотензія і брадикардія відзначалисявідповідно у 22% і 5% хворих. Вираженість цих симптомів звичайно була незначноюі терапевтичне втручання було не потрібне.

У 17% хворих протягом клінічних досліджень спостерігалися відхилення вЕКГ.

В одного хворого(менше 1%) під час лікування препаратом “Таксол” була зареєстрована артеріальнагіпертензія. Крім того, у двох хворих (менше 1%) спостерігалися тромбоз судинверхньої кінцівки і тромбофлебіт. Клінічно значущі порушення діяльностісерцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардіяна фоні лихоманки) відзначалися менше ніж в 1% хворих (в одного хворого). Наранніх стадіях клінічних досліджень, що проводилися за різними схемами введенняпрепарату і з різним дозуванням, у 2% хворих відзначалися тяжкі побічні ефектиз боку серцево-судинної системи (можливо, пов’язані з препаратом “Таксол”) івключали асимптоматичну шлуночкову тахікардію, тахікардію у поєднанні збігемінією, атріовентрикулярну блокаду і непритомність.

Реакції з боку нервової системи. Периферична нейропатія, головним чином,проявлялась у формі парестезії, спостерігалась у 66% хворих, однак була тяжкоютільки у 5% хворих. Периферична нейропатія може розвиватися після першого курсузастосування препарату і підсилюватися при збільшенні експозиції препарату, врідких випадках може стати причиною відміни препарату. Сенсорна симптоматиказвичайно поліпшувалася або зникала протягом декількох місяців після припиненнялікування препаратом “Таксол”. Попередні нейропатії внаслідок лікування, якепроводилося в минулому, не є протипоказанням для лікування Таксолом. Середхворих, які лікувалися Таксолом, мали місце поодиноки випадки епілептиформнихнападів, порушення зору, енцефалопатії, функціональні порушення вісцеральноїнервової системи, що призводили до паралітичної непрохідності кишечнику таортостатичної гіпотонії.

Артралгія або міалгія відзначалися у 60% хворих і були тяжкими у 13%хворих.

Алопеція спостерігалася майже в усіх хворих.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту звичайноносили легкий або помірний характер: нудота, блювання, пронос та запаленняслизової оболонки кишечнику спостерігалися у 43%, 28% і 18% хворих відповідно.Також відомі випадки розвитку кишкової непрохідності, перфорації кишок татромбозу брижової артерії з ішемічним колітом.

Печінка звичайно реагує збільшенням (більш ніж у 5 разів понад норму) значеньтарнсаміназ, лужної фосфатази та білірубіну, такі випадки спостерігалися в 5%,4% і менше 1% хворих відповідно. Відомі випадки некрозу печінки з розвиткомпечінкової енцефалопатія.

Спостерігалися транзиторні нетяжкі ураження шкіри та нігтів.Існують окремі повідомлення про аномалії шкіри типу радіаційної анамнестичноїреакції.

Реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції можуть призводити до місцевого набряку,відчуття болю, еритеми та індурації; епізодично екстравазація може викликатицелюліти. Також може відзначатися пігментація шкіри. На сьогодні будь-якіспецифічні форми лікування реакцій, пов’язаних із екстравазацією препарату,невідомі.

Повідомлялося про розвиток променевого пневмоніту у хворих, якіодночасно з препаратом одержували променеву терапію.

Лікуваня усіх вищезгаданих проявів побічної дії - симптоматичне.

Протипоказання.

Таксол протипоказаний хворим, в яких в анамнезі відзначалися тяжкіреакції гіперчутливості на паклітаксел або будь-який інший компонентлікарського препарату, особливо - олії касторової поліоксіетильованої.

Таксол протипоказаний при вагітності і лактації.

Таксол не застосовувати для лікування хворих із початковим вмістомнейтрофілів менше 1,5 x 10⁹/л.

Таксол не застосовується у педіатричній практиці, оскільки йогоефективність у дітей залишається невивченою.

Передозування.

Протиотрути для застосування у випадку передозування Таксолу невідомі.Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функціїкісткового мозку, ураження периферичії нервової системи та слизових оболонокшлунково-кишкового тракту. Хворому потрібно негайно розпочати детоксикційну тасимптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом “Таксол”.

ОБЕРЕЖНО: цитотоксичний агент! При роботі з зазначеним препаратом, як іпри роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно бути обережними.Персонал, що готує розчини, повинен бути спеціально підготовлений. Готуватирозчини для вливання треба у спеціально призначеному для цього приміщенні здотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками тауникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі попаданняпрепарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, припопаданні на шкіру - промити водою з милом.

Олія кастороваполіоксіетильована, що міститься в Таксолі, може викликати екстракціюди-(2-гексил)фталату із пластифікованих полівінілхлоридних (ПВХ) контейнерів,причому ступінь вимивання збільшується із збільшенням концентрації розчину та зчасом. Тому під час готування, збереження і введення препарату “Таксол”необхідно користуватися устаткуванням, що не містить деталей із ПВХ.

Таксол слід застосовувати під керівництвом лікаря, що має досвідвикористання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів; у зв’язку зможливістю виникнення серйозних реакцій гіперчутливості треба заздалегідь вжитивідповідних запобіжних заходів.

Якщо Таксол використовується в комбінації з цисплатином, спершу слідвводити Таксол, а потім цисплатин.

Перед введенням Таксолу хворим повинна проводитися премедикаціякортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами Н2-рецепторів.

Реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, гіпотензією (щопотребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком ігенералізованою кропив’янкою, спостерігалися менш ніж в 1% хворих, щоодержували Таксол після адекватної премедикації. Мабуть, ці симптоми єгістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакційгіперчутливості вливання препарату “Таксол” варто негайно припинити і початисимптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) є токсичнимефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідновизначати вміст формених елементів крові не меньше двух разів на тиждень.Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів дорівня не менше 1,5x10⁹/л, а тромбоцитів - не менше 100x10⁹/л.

Тяжкі порушення серцевої провідності відзначалися рідко. При появі тяжкихпорушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхіднопризначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слідпроводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати зажиттєво важливими функціями організму під час першої години введення Таксолу.

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаютьсярідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікуваннядозу препарату “Таксол” рекомендується знизити на 20%.

Немає відомостей щодо підвищення токсичності в разі 3-годинноговведення препарату хворим із нетяжкими (транзиторне підвищення трансаміназ талужної фосфатази) порушеннями функції печінки.Також немає даних про токсичністьу хворих із початковим тяжким холестазом. При збільшенні тривалості вливанняТаксолу у хворих із середньої тяжкості і тяжкими порушеннями функції печінки(постійне значне підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну)може спостерігатися більш тяжка мієлосупресія, ніж у хворих із незначнимпідвищенням показників печінкових тестів.

Не рекомендується призначати Таксол хворим із тяжкими порушеннямифункції печінки.

Оскільки Таксолмістить безводний спирт у кількості 396 мг/мл, необхідно пам’ятати про можливийвплив на ЦНС та інші ефекти.

Вагітністьі лактація. Дослідженняна тваринах показали, що Таксол має ембріотоксичну і фетотоксичну дію, а такожзнижує репродуктивну функцію. Таксол протипоказаний при вагітності. У разізастосування препарату під час вагітності або при настанні вагітності хворунеобхідно попередити відносно потенційного ризику для плоду. При лікуванніТаксолом годування дитини груддю слід припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс Таксолу.

При первинному лікуванні карциноми яєчників введення Таксолу повиннепередувати введенню цисплатину. В цьому разі профіль безпеки препарату “Таксол”такий самий, як і в разі монотерапії. Якщо Таксол уводять після цисплатину, ухворих спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселузнижується приблизно на 20 %.

На підставі експериментальних даних, що одержані in vitro та in vivo,можна припустити, що метаболізм препарату “Таксол” пригнічується у хворих, якіодержують кетоконазол. Тому, в разі застосування препарату “Таксол” одночасно зкетоконазолом необхідно бути обережними.

Умови та термін зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Препарат зберігати при температурі 15-30 °С у захищеному від світламісці.

Термін придатності 2 роки.

При зберіганні невідкритих флаконів у холодильнику препарат можевипасти в осад, який знову розчиняється при нагріванні до кімнатної температурипри незначному помішуванні (або без нього). Якість препарату при цьому непогіршується. Якщо препарат у флаконі залишається каламутним або міститьнерозчинний осад, його викидають. Заморожування не впливає на якість препарату.

Приготовленірозчини стабільні протягом не більше 27 годин (включаючи час підготовки тавливання) при кімнатній температурі (приблизно 25°С) і кімнатному освітленні.Розведені розчини не варто зберігати в холодильнику.