ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

НЕОТАКСЕЛ

(NEOTAXL)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: Paclitaxel; [2aR[2a альфа,4бета,4абета,6бета,9альфа(альфаR*,бетаS*),11альфа,12альфа, 12а альфа, 12bальфа]]-бета-(Бензоиламіно)-альфа-гідроксибензолпропанової кислоти6,12b-бис(ацетилоксі)-12-(бензоілоксі)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-додекагідро-4,11-дигідроксі-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-іловийэфір;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтийрозчин;

склад: 1 мл розчину містить 6,00 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія поліоксильна 35 касторова, етанол безводний,кислота лимонна.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування онкологічних захворювань.Цитостатичні препарати. Код АТС L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Паклітаксел є антимітогеном рослинногопоходження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складаннямікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації.Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізаціїмікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій. Окрім того, паклітакселіндукує утворення аномальних структур або “зв’язок” мікротрубочок протягомклітинного циклу, а також множинних “зірок” з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення спостерігаєтьсядвофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі крові.

Фармакокінетика паклітакселу вивчалася після вливання препарату в дозах135 мг/м² і 175 мг/м² протягом 3 і 24 годин. Середнятривалість періоду напіввиведення під час термінальної фази становила 3,0–52,7години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6–24,0 л/год/м².Спостерігалася тенденція до зниження загального кліренсу паклітакселу зорганізму при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважнийоб’єм розподілу паклітакселу становив 198–688 л/м², що свідчить проширокий екстраваскулярний розподіл і (або) зв’язування з тканинами. Приінфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійнийхарактер. При збільшенні доз на 30% (з 135 мг/м² до 175 мг/м²)максимальна концентрація С_max і площа під графіком “концентрація -час” AUC_0-a збільшилися, відповідно, на 75% і 81%.

Коливання рівнів системної експозиції паклітакселу під час різнихкурсів терапії були мінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсахлікування зафіксовано не було.

Результати досліджень in vitro свідчать, що 89–98% паклітакселузв’язується з білками плазми. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазонуабо дифенілгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею внезмінному вигляді виводиться від 1,3% до 12,6% від введеної дози, що свідчитьпро екстенсивний ненирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно впечінці і виводиться головним чином жовчю. Ймовірно, що метаболізаціяпаклітакселу відбувається за участі ізоферментів цитохрому Р450. Після введенняпаклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, 26%, 2% і 6% радіоактивностібули виведені з фекаліями у вигляді 6a-гідроксипаклітакселу,3’-р-дигідроксипаклітакселу та 6a-3’-р-гідроксипаклітакселу. Утворення цихгідроксильованих метаболітів каталізується, відповідно, ізоферментами CYP2C8,CYP3A4 і CYP2C8 та CYP3A4 одночасно. Вплив порушень функцій нирок і печінки наметаболізм паклітакселу при 3-годинних інфузіях формально не вивчався.Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, що потребував гемодіалізу іотримував паклітаксел у дозі 135 мг/м² шляхом 3-годинних вливань, невідрізнялися від показників у пацієнтів без порушень функції нирок.

Показання для застосування.

Рак яєчника. Неотаксел застосовується як препарат першої лінії длялікування раку яєчника, а також у комбінації з цисплатином при розповсюдженійформі раку яєчника або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше1 cм.  Неотаксел застосовується як препарат другої лінії для лікуванняметастатичного раку яєчника, якщо стандартна терапія препаратами платинивиявилася неефективною.

Рак молочної залози. Неотаксел застосовується для лікуванняметастатичного раку молочної залози, якщо стандартна терапія препаратамиантрациклінового ряду протипоказана або виявилася неефективною.

Недрібноклітинний рак легені. Неотаксел у комбінації з цисплатиномвикористовується для лікування недрібноклітинного раку легені у разі неможливостізастосування хірургічних методів і (або) променевої терапії.

Саркома Капоші у хворих на СНІД.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендовані дози для дорослих і людей похилого віку

Первинне лікування раку яєчника. Комбінована схема: паклітаксел у дозі135 мг/м², введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістюпонад 24 години, потім введення цисплатину у дозі 75 мг/м². Інтервалміж курсами – 3 тижні.

Вторинне лікування раку яєчника і раку молочної залози. Неотаксел удозі 175 мг/м², введення шляхом внутрішньовенного вливаннятривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування недрібноклітинного раку легені. Комбінована схема:паклітаксел у дозі 175 мг/м², введення шляхом внутрішньовенноговливання тривалістю 3 години, потім введення цисплатину у дозі 80 мг/м².Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування саркоми Капоші. Неотаксел у дозі 135 мг/м²,введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал міжкурсами – 3 тижні.

Наступні дози паклітакселу повинні коригуватися залежно відіндивідуальної реакції пацієнтів. Повторні введення можливі лише післязбільшення кількості нейтрофілів до рівня => 1,5 x 10⁹/л, атромбоцитів – до рівня => 100 x 10⁹/л. Хворим, у якихспостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5 x 10⁹/лпротягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слідзменшувати на 20%.

Всі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами,антигістамінними препаратами і антагоністами H₂-рецепторів, наприклад,за такою схемою:

Лікування дітей

Ще не визначено в яких дозах паклітаксел може вводитися дітям.

Інструкції медичному персоналу

При роботі з Неотакселом, як і з іншими цитотоксичними препаратами,необхідна обережність. Приготуванням розчинів для інфузій має займатисяпідготовлений персонал, в спеціально відведеній зоні, з додержанням усіх правиласептики. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникатипотрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все жтрапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцяхможливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату наслизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинівпаклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом,мають знищуватися згідно з установленою процедурою утилізації відходів, щомістять цитотоксичні речовини.

Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Неотакселнеобхідно розвести, додержуючись правил асептики. Концентрат розводиться 0,9%розчином хлориду натрію, 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози в 0,9%розчині хлориду натрію до кінцевої концентрації 0,3–1,2 мг/мл. При кімнатнійтемпературі (близько 25 °C) і кімнатному освітленні розведенірозчини є фізично і хімічно стабільними протягом 48 годин (включаючи часприготування і введення). Розведені розчини не слід зберігати в холодильнику.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовленоскладом основи-носія. Фільтрація не дає змогу ліквідувати цю каламутність.Розчини паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системимембранні фільтри з розміром пор <= 0,22 мкм. При введенні через такусистему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувати вилуговування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійнихмішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованогополівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати в посуді зматеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках зполіпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену.Фільтри можуть підключатися короткими трубками з полівінілхлориду, це неспричиняє значного вилуговування DEHP.

Побічна дія.

Частота й інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, ракмолочної залози та недрібноклітинний рак легені істотно не відрізняються.

Нижче наведені відомості стосовно побічних ефектів, зафіксованих підчас III фази клінічних досліджень при монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м²у вигляді 3-годинних інфузій хворих на рак яєчника і рак молочної залози.

Побічні ефекти при комбінованій терапії паклітакселом і препаратамиплатини вивчались під час великого рандомізованого дослідження хворих на ракяєчника (24-годинні інфузії, GOG-111), а також під час клінічних випробувань урамках III фази на хворих на недрібноклітинний рак легені (3-годинні інфузії).Профілі безпеки при комбінованій терапії або тривалих вливаннях (понад 24години) і при монотерапії паклітакселом істотно не відрізнялися, за виняткомдеяких зазначених нижче відмінностей.

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом булопригнічення функції кісткового мозку. Тяжка (але не фебрильна) нейтропенія(< 0,5 x 10⁹/л) спостерігалася у 28% пацієнтів. Лише в 1% хворихтривалість тяжкої нейтропенії перевищувала 7 діб.

У 24% пацієнтів були відмічені інфекційні епізоди. Під час клінічнихдосліджень у рамках фази III були зафіксовані два випадки фатальних інфекційпри застосуванні паклітакселу в рекомендованих дозах і за рекомендованих схемвведення.

Тромбоцитопенія спостерігалася в 11% хворих. У 3% пацієнтів під часлікування було відмічене щонайменше одноразове зниження кількості тромбоцитівдо рівня < 50 x 10⁹/л.

Анемія спостерігалась у 64% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 5ммоль/л) – у 6% хворих. Частота епізодів і тяжкість анемії залежали відвихідних рівнів гемоглобіну.

Не під час III фази клінічних випробувань був зафіксований один випадокгострої мієлоїдної лейкемії і один випадок мієлодиспластичного синдрому.

Мієлосупресія спостерігалася рідше і була менш вираженою при 3-годиннихвливаннях порівняно з 24-годинними. Комбінована терапія паклітакселом і цисплатиномспричинювала більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку, ніж примонотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² і тривалості інфузій 3години, однак збільшення кількості клінічних ускладнень при цьому неспостерігалося.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливими фатальними наслідками (дояких належать гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичнийнабряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів,генералізована кропив’янка) були зафіксовані у двох пацієнтів (< 1%). У 34пацієнтів (17%) спостерігалися незначні реакції, головним чином припливи тависипання, які не вимагали терапевтичного втручання і припинення терапіїпаклітакселом.

Гіпотензія і брадикардія спостерігались у 22% і 5% пацієнтів, відповідно.В більшості випадків зміни були незначними і не вимагали терапевтичноговтручання.

У 17% хворих під час клінічних випробувань були зафіксовані відхиленняна ЕКГ. У більшості випадків не було чіткого зв’язку між застосуваннямпаклітакселу і змінами ЕКГ, а самі зміни не були клінічно значущими або малимінімальне клінічне значення.

В одного пацієнта (< 1%) під час терапії паклітакселом булавідмічена гіпертензія, а у двох пацієнтів (< 1%) – тяжкі тромботичні епізоди(тромбоз судин верхніх кінцівок і тромбофлебіт). Значні порушення діяльностісерцево-судинної системи – гіпотензія внаслідок септичного шоку (1 пацієнт),кардіоміопатія (1 пацієнт) і тахікардія з пропасницею (1 пацієнт) буливідмічені менше ніж у 1% хворих. На початкових стадіях клінічних випробувань,при експериментах з різними дозами і схемами введення, у 2% пацієнтів булизафіксовані тяжкі порушення діяльності серцево-судинної системи, можливо,пов’язані з паклітакселом (асимптоматична шлуночкова тахікардія, тахікардія збігемінією, атріовентрикулярна блокада, синкопи). Ці явища частішеспостерігались у хворих на недрібноклітинний рак легені.

Зафіксовані поодинокі випадки інфарктів міокарда. Застійна серцеванедостатність спостерігалася переважно у пацієнтів, які раніше отримували іншівиди хіміотерапії, особливо антрацикліни.

Периферична нейропатія, що виявлялася головним чином у парестезії,спостерігалась у 66% пацієнтів, однак тяжкий характер вона мала лише у 5%хворих. У хворих на недрібноклітинний рак легені тяжка периферична нейропатіяспостерігалася дещо частіше (у 6%). Периферична нейропатія може розвинутисяпісля першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введеньпаклітакселу. Вона була причиною припинення терапії паклітакселом у 3 випадках.Сенсорна симптоматика, звичайно, послаблювалась або зникала через декількамісяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідокпопередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Не під час зазначених клінічних досліджень у пацієнтів також булизафіксовані великі епілептичні напади (grand mal), енцефалопатія, моторнанейропатія з невеликою атрофією дистальної мускулатури, автономна нейропатія,що призвела до паралітичної непрохідності кишечнику, а також ортостатичнагіпотензія. Також є повідомлення про пошкодження зорового нерва і розлади зору(миготлива скотома), особливо після терапії паклітакселом у дозах, щоперевищували рекомендовані. Звичайно ці зміни були оборотними.

Артралгія або міалгія спостерігалася приблизно у 60% пацієнтів, а їхтяжкі форми – у 13% хворих.

Алопеція спостерігалася практично в усіх пацієнтів.

Були зафіксовані транзиторні незначні зміни стану нігтів і шкіри. Єпоодинокі повідомлення про аномальну реакцію шкіри на опромінення після терапіїпаклітакселом (ці дані були отримані не під час зазначених випробувань у рамкахфази III).

Побічна дія паклітакселу на шлунково-кишковий тракт була незначною абопосередньою. Нудота і блювання, діарея та запалення слизових оболонокспостерігалися, відповідно, у 43%, 28% і 18% пацієнтів. Під час інших клінічнихдосліджень поза рамками фази III також були зафіксовані обструкція і перфораціякишечнику, тромбоз судин брижі, ішемічний коліт.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівніваспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося,відповідно, у 5%, 4% і < 1% пацієнтів. Також були повідомлення про некрозпечінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Місцеві реакції. У місцях ін’єкцій може спостерігатися локальнийнабряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинитицелюлит. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидивишкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступнихвведень препарату. Специфічні методи лікування реакцій, зумовленихекстравазацією, поки що невідомі.

Зафіксовані випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які паралельнопроходили курс променевої терапії.

Доклінічні дані щодо безпеки. Канцерогенний потенціал паклітакселу недосліджувався. Однак, враховуючи механізм його дії, ймовірно, паклітаксел єканцерогенним і генотоксичним. Дослідження in vitro та in vivo виявилимутагенну дію паклітакселу на ссавців.

Протипоказання.

Гіперчутливість до паклітакселу або інших компонентів препарату(особливо поліоксильної касторової олії).

Вагітність і лактація.

Нейтропенія (вихідна кількість нейтрофілів < 1 500/мм³).

Передозування.

Антидот паклітакселу невідомий. У разі передозування можна очікуватипригнічення функції кісткового мозку, периферичних нейротоксичних уражень ізапалення слизових оболонок. Лікування симптоматичне.

Особливості застосування.

Лікування паклітакселом має здійснюватися під наглядомкваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинниххіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, внаявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Перед введенням паклітакселу пацієнти повинні отримувати премедикаціюкортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H₂-рецепторів.При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел слід вводити доцисплатину.

Після премедикації тяжкі реакції гіперчутливості (що виявляються увигляді задишки та гіпотензії і вимагають терапевтичного втручання,ангіоневротичного набряку, генералізованої кропив’янки) спостерігаються меншніж у 1% пацієнтів. Імовірно, ці реакції є гістамін опосередкованими. У разітяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайноприпинити і почати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтампаклітаксел не повинен призначатися.

Пригнічення функції кісткового мозку (що виявляється переважнонейтропенією) є головним дозолімітуючим фактором. Під час лікуванняпаклітакселом необхідно через короткі проміжки часу визначати кількістьформених елементів крові. Повторні введення препарату дозволяються тільки післязбільшення кількості нейтрофілов до рівня => 1,5 x 10⁹/л, атромбоцитів – => 100 x 10⁹/л.

Тяжкі порушення провідності серця при лікуванні паклітакселомспостерігаються рідко. У разі значних порушень провідності призначаєтьсявідповідне лікування, а під час наступних введень паклітакселу проводиться безперервниймоніторинг роботи серцевої системи. В усіх інших пацієнтів рекомендується частоконтролювати головні показники життєдіяльності, особливо в першу годинувведення паклітакселу.

Під час введення паклітакселу можлива гіпотензія, гіпертензія і брадикардія.Звичайно вони асимптоматичні і не вимагають лікування. Тяжкі порушення роботисерцево-судинної системи частіше спостерігаються у хворих на недрібноклітиннийрак легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчника.

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванніпаклітакселом, її тяжкі форми спостерігаються рідко. В серйозних випадкахрекомендується знижувати на 20% всі наступні дози паклітакселу. У хворих нанедрібноклітинний рак легені частота тяжких нейротоксичних уражень прикомбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином вища, ніж при монотерапіїпаклітакселом.

Неотаксел не рекомендується призначати пацієнтам з тяжкими порушеннямифункції печінки.

Оскільки Неотаксел містить етанол, слід враховувати його можливий впливна ЦНС, а також інші ефекти.

Вагітність і лактація

Експерименти на кроликах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним іфетотоксичним. Також паклітаксел знижує фертильність у пацюків. Для людинивідповідних відомостей немає, але ймовірно, що паклітаксел, як і іншіцитотоксичні препарати, може вадити плоду у разі застосування в періодвагітності. Неотаксел не можна призначати в період вагітності, а жінкам слідстерегтися запліднення в період лікування паклітакселом і негайно інформуватилікаря, якщо це все ж сталося.

Невідомо, чи виводиться паклітаксел з материнським молоком. Тому підчас лікування паклітакселом годування груддю має бути припинене.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Оскільки Неотаксел містить алкоголь, він може впливати на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітакселрекомендується вводити до цисплатину. В цьому разі профіль безпеки такий самий,як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводиться післяцисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселузнижується приблизно на 20%.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 іCYP3A4 цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головноюметаболічною трансформацією у людей є CYP2C8-опосередковане перетворенняпаклітакселу у 6a-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншимиферментами, за винятком CYP2C8, не очікується. Паралельний прийом кетоконазолу,потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму,тому обидва препарати можна застосовувати одночасно, без корекції доз. Протеоскільки відомостей стосовно взаємодії паклітакселу з іншими субстратами,індукторами та інгібіторами CYP3A4 недостатньо, при одночасному застосуванніцих препаратів необхідна обережність.

Несумісність

Поліоксильна касторова олія, що входить до складу Неотакселу, можевилуговувати диетилгексилфталат (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду.Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентраціїкасторової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слідкористуватись обладнанням, що не містить полівінілхлориду.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 °Cу захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Термін придатності – 2роки.

Після відкриття флакона концентрат для приготування розчину для інфузійНеотаксел є стабільним протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 25°C у незахищеному від світла місці.

Після розведення 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкозирозчини для інфузій є фізично і хімічно стабільними протягом 48 годин у разізберігання при температурі 25 °C. Їх не слід охолоджувати, оскількипри цьому може утворюватись осад.

З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно.Якщо інфузійний розчин не був використаний відразу ж, за терміном і умовамийого зберігання має стежити користувач.