ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ПАКЛІТАКС

(PACLITAX)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: паклітаксел,5b,20-епокси-1,2a,4,7b,10b,13a-гексагідрокситакс-11-єн- 9-он 4,10-діацетат2-бензоат 13-ефір з (2R,3S)-N–бензоїл-3-фенілізосерином;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний, в’язкий розчин;

склад: 1 мл містить 6 мг паклітакселу;

допоміжніречовини: спирт абсолютний, кислота лимонна безводна, поліоксил 35 касторовоїолії.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкалоїдирослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТС L01CD01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Паклітакс – препарат зантимітотичною дією. Активізує зборку мікротрубочок із димерів тубуліну істабілізує їх внаслідок пригнічення деполімеризації Це призводить допригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок,що є важливим для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинногоциклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних скупчень або “низок”мікротрубочок протягом клітинного циклу і викликає утворення множинних зірокмікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Під час внутрішньовенноговведення в дозах 135–175 мг/м² концентрація паклітакселу в плазмікрові досягає 0,2 мг/л і більше і перевищує рівень, необхідний дляполімеризації тубуліну мікротрубочок. Спостерігається двофазна динаміказниження кривої концентрації. Максимальна концентрація (Сmax) і параметр AUC –дозонезалежні. При тригодинному внутрішньовенному введенні збільшення дози на30% призводить до підвищення Сmax і параметру AUC, відповідно, на 68% і 89%,при 24-годинному внутрішньовенному введенні Сmax підвищується на 87%, параметрAUC – тільки на 26%. Середній об’єм розподілу в стаціонарному стані – 198–688л/м².

Коливання рівня системної експозиціїпаклітакселу для кожного пацієнта були мінімальні. При повторних курсахлікування кумуляція паклітакселу в організмі не відбувалася.

Дослідження іп vitro показують, що 89–98% препарату зв’язується збілками плазми. Легко проникає і абсорбується тканинами, гідроксилюєтьсяпереважно в печінці. При внутрішньовенному введенні час напіврозподілу з кровів тканини становить у середньому 30 хвилин.

Метаболізм паклітакселу остаточно не досліджений. Післявнутрішньовенного введення середні показники кумулятивної екскреції препарату зсечею становлять 1,3–12,6% дози (15–275 мг/мм²), що вказує наінтенсивний позанирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму єгідроксильовані метаболіти. Період напіввиведення і сумарний кліренс залежать віддози і тривалості внутрішньовенного введення і становлять, відповідно,13,1–52,7 год. і 12,3–23,8 л/год./м². Виводиться,головним чином, з жовчю, утворюючи в ній високі концентрації.

Показання для застосування.

– Карцинома яєчників: терапія першої лінії вразі поширеної форми захворювання і терапія другої лінії в разі прогресуванняпроцесу після стандартної терапії;

– рак молочної залози: наявність метастазівпісля неефективної стандартної комбінованої терапії; виникнення рецидивузахворювання протягом 6 місяців після початку ад’ювантної терапії (у комбінаціїз антрацикліном за умови відсутності клінічних протипоказань);

– недрібноклітинний рак легені: терапіяпершої лінії при відсутності показань для радикального хірургічного лікуванняі/або променевої терапії (у комбінації з препаратами платини);

– саркома Капоші у хворих на СНІД (вториннатерапія).

Спосіб застосування та дози. Препарат вводять внутрішньовенно краплинно.Перед введенням концентрат для інфузій розводять до концентрації 0,3–1,2 мг/мл0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози або комбінацією вказанихрозчинів або 5% розчином глюкози в розчині Рінгера. Тривалість безперервноїінфузії становить 3 години. Інтервал між курсами лікування повинен становити 3тижні.

При лікуванні карциноми яєчниківрекомендована доза становить 135–175 мг/м².

При лікуванні недрібноклітинного раку легенірекомендована доза становить 135 мг/м² з подальшим введеннямцисплатину в дозі 75 мг/м².

При лікуванні раку молочної залозирекомендована доза становить 175 мг/м².

Можливі довготривалі безперервнівнутрішньовенні інфузії протягом 24 год.

При лікуванні саркоми Капоші рекомендованадоза становить 135 мг/м² 1 раз у 3 тижні або 100 мг/м² 1раз у 2 тижні.

Повторний курс лікування призначається уразі, якщо кількість нейтрофілів у периферичній крові становить не менше 1,5х10⁹/лі кількість тромбоцитів – не менше 100х10⁹/л. Пацієнтам з вираженоюнейтропенією (кількість нейтрофілів менше 0,5х10⁹/л протягом 7 днівабо більш тривалого часу) та пацієнтам з вираженою периферичною нейропатією приповторному курсі лікування необхідно знизити дозу на 20%.

Для запобігання розвитку виражених реакційгіперчутливості перед застосуванням препарату Паклітакс всім пацієнтамнеобхідно проводити премедикацію з використанням кортикостероїдів,антигістамінних препаратів та антагоністів Н₂ рецепторів. Наприклад:дексаметазон у дозі 20 мг перорально або внутрішньом’язово приблизно за 12 і 6годин до початку введення препарату Паклітакс, дифенгідрамін у дозі 50 мгвнутрішньовенно, циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мгвнутрішньовенно за 30–60 хвилин до початку введення препарату Паклітакс.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратомПаклітакс.

При роботі з зазначеним препаратом, як і прироботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватисяобережності. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному дляцього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватисязахисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовимиоболонками. У разі попадання препарату на слизові оболонки їх необхідноретельно промити водою, при попаданні на шкіру – промити водою з милом.Поліоксил 35 касторової олії, що міститься в препараті Паклітакс, можевикликати екстракцію ди-(2-гексил)фталату із пластифікованих полівінілхлоридних(ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання збільшується зі збільшеннямконцентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереження івведення препарату Паклітакс необхідно користуватися устаткуванням, що немістить деталей із ПВХ.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Щойно приготовлений розчин залишаєтьсяфізично і хімічно стабільним протягом 27 годин при кімнатній температурі(приблизно 25 ºС) і при денному освітленні. Приготовлені розчини можутьопалесцирувати через наявність у складі лікарської форми основи-носія, причомупісля фільтрування опалесценція розчину зберігається. Паклітакс слід вводитичерез спеціальну систему, що обладнана мембранним фільтром (розмір пор небільше 0,22 мікрон). При модельованому введенні розчину через трубку длявнутрішньовенного вливання із вбудованим фільтром помітної втрати активності неспостерігалося.

Побічна дія. З боку системи гемостазу і органів кровотворення:пригнічення кістково-мозкового кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія,анемія).

З боку нервової системи: атаксія,епілептичні напади, енцефалопатія, периферична нейропатія, парестезії.

З боку серцево-судинної системи: задишка,біль за грудниною, зниження або підвищення артеріального тиску, бради- аботахікардія, AV-блокада, шлуночкові бігеменії, тромбоз брижових судин.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота,блювання, діарея, анорексія, запор, обструкція і перфорація кишечнику,ішемічний коліт.

З боку шкіри: периферичні набряки, алопеція(оборотна), ураження шкіри і нігтів.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія,міалгія.

З боку органів чуття: зниження гостротизору.

Алергічні реакції: висипання на шкірі,бронхоспазм, набряк Квінке, генералізована кропив’янка.

Інші: зниження толерантності до інфекційбудь-якої етіології.

Лабораторні показники: підвищення активності“печінкових” трансаміназ і лужної фосфатази, гіпербілірубінемія.

Місцеві реакції: гіперемія, тромбофлебіт.

Вік пацієнта не впливає на частоту і вираженістьпобічних ефектів.

Протипоказання. Гіперчутливість до паклітакселу або будь-якогоіншого компонента препарату (особливо – поліоксилу 35 касторової олії),вагітність і період лактації, виражена нейтропенія (кількість нейтрофілів менше1 500/мм³).

Немає достатнього клінічного досвіду щодоефективності і безпеки застосування паклітакселу для лікування дітей.

Передозування. У разі передозування розвивається пригніченнякістково-мозкового кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія), периферичнанейропатія, мукозити. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування. Препарат призначений для внутрішньовенноговведення тільки в умовах спеціалізованого стаціонару. Під час лікуваннянеобхідно регулярно контролювати склад периферичної крові, артеріальний тиск,пульс і частоту дихання (особливо протягом першої години внутрішньовенноїінфузії), ЕКГ-контроль. У разі розвитку порушень AV-провідності при повторнихвведеннях необхідно проводити безперервний кардіомоніторинг. Паклітакселвиявляє ембріо- і фетотоксичність. Пацієнтам під час лікування паклітакселомрекомендується застосовувати ефективні засоби контрацепції. Під час лікуванняне рекомендується працювати з транспортними засобами і механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Премедикація циметидином не впливає накліренс препарату Паклітакс.

При первинному лікуванні карциноми яєчниківвведення препарату Паклітакс повинне передувати введенню цисплатину. У цьомуразі профіль безпеки препарату Паклітакс той самий як і в разі монотерапії.Якщо Паклітакс вводять після цисплатину, у пацієнтів спостерігається більшвиражена мієлосупресія і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%.

Інгібітори мікросомального окислювання(кетоконазол, циметидин, верапаміл, діазепам, хінідин, циклоспорин) пригнічуютьметаболізм паклітакселу.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від 2 ⁰Сдо 8 ⁰С у захищеному від світла і недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.