ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ПАКЛІТАКСЕЛ “ЕБЕВЕ"(PACLITAXEL “EBEWE")

Загальнахарактеристика:

міжнародна тахімічна назви: паклітаксел;

основніфізико-хімічні властивості: прозорий,світло-жовтий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 6,00 мг паклітакселу;

допоміжні речовини:олія рицинова поліоксильна, етанол безводний.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтичнагрупа. Препарати длялікування онкологічних захворювань. Цитостатичні препарати. Код АТС L01C D01.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє намікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерівтубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цьогопорушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж,важливий для клітинних функцій. Окрім того, паклітаксел індукує утворенняаномальних структур або “зв’язок” мікротрубочок протягом клітинного циклу, атакож множинних “зірок” з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентраціїпаклітакселу в плазмі крові.

Фармакокінетикапаклітакселу вивчалася після вливання препарату в дозах 135 мг/м² і175 мг/м² протягом 3 і 24 годин. Середня тривалість періодунапіввиведення під час термінальної фази становила 3,0-52,7 години, а середнійзагальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год·м². Спостерігаласятенденція до зниження загального кліренсу паклітакселу з організму припідвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’ємрозподілу паклітакселу становив 198-688 л/м², що свідчить проширокий екстраваскулярний розподіл і (або) зв’язування з тканинами. Приінфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійнийхарактер. При збільшенні доз на 30% (з 135 мг/м² до 175 мг/м²)максимальна концентрація С_max і площа під графіком “концентрація -час” AUC_0-a збільшилися відповідно на 75% і 81%.

Коливання рівнівсистемної експозиції паклітакселу під час різних курсів терапії булимінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікуваннязафіксовано не було.

Результатидосліджень in vitro свідчать, що 89-98% паклітакселу зв’язується з білкамиплазми. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідрамінуне впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізмпаклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею в незміненому виглядівиводиться від 1,3% до 12,6% від введеної дози, що свідчить про екстенсивнийненирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно в печінці івиводиться головним чином через жовч. Ймовірно, що метаболізація паклітакселувідбувається за участі ізоферментів цитохрому Р450. Після введенняпаклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, 26%, 2% і 6% радіоактивностібули виведені з фекаліями у вигляді 6a-гідроксипаклітакселу,3’-р-дигідроксипаклітакселу та 6a-3’-р-гідроксипаклітакселу. Утворення цихгідроксильованих метаболітів каталізується, відповідно, ізоферментами CYP2C8,CYP3A4 і CYP2C8 та CYP3A4 одночасно. Вплив порушень функцій нирок і печінки наметаболізм паклітакселу при 3-годинних інфузіях формально не вивчався.Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, що потребував гемодіалізу іотримував паклітаксел у дозі 135 мг/м² шляхом 3-годинних вливань, невідрізнялися від показників у пацієнтів без порушень функції нирок.

Показання длязастосування.

Рак яєчника.Паклітаксел застосовується як препарат першої лінії для лікування раку яєчника,а також у комбінації з цисплатином при розповсюдженій формі раку яєчника абопри залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 cм. Паклітакселзастосовується як препарат другої лінії для лікування метастатичного ракуяєчника, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

Рак молочноїзалози. Паклітаксел застосовується для лікування метастатичного раку молочноїзалози, якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду протипоказанаабо виявилася неефективною.

Недрібноклітиннийрак легені. Паклітаксел у комбінації з цисплатином використовується длялікування недрібноклітинного раку легені у разі неможливості застосуванняхірургічних методів і (або) променевої терапії.

Саркома Капоші ухворих на СНІД.

Спосібзастосування та дози.

Рекомендовані дозидля дорослих і людей похилого віку

Первинне лікуванняраку яєчника. Комбінована схема: паклітаксел у дозі 135 мг/м²,введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю понад 24 години, потімвведення цисплатину у дозі 75 мг/м². Інтервал між курсами – 3 тижні.

Вторинне лікуванняраку яєчника і раку молочної залози. Паклітаксел у дозі 175 мг/м²,введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал міжкурсами – 3 тижні.

Лікуваннянедрібноклітинного раку легені. Комбінована схема: паклітаксел у дозі 175 мг/м²,введення шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім введенняцисплатину у дозі 80 мг/м². Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування саркомиКапоші. Паклітаксел у дозі 135 мг/м², введення шляхомвнутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Наступні дозипаклітакселу повинні коригуватися залежно від індивідуальної реакції пацієнтів.Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня=> 1,5 x 10⁹/л, а тромбоцитів – до рівня => 100 x 10⁹/л.Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів буланижчою за 0,5 x 10⁹/л протягом 7 днів і більше) або тяжкапериферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20%.

Всі пацієнтиповинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратамиі антагоністами H₂-рецепторів, наприклад, за такою схемою:

Лікування дітей

Ще не визначено, вяких дозах паклітаксел може вводитися дітям.

Інструкціїмедичному персоналу

При роботі зПаклітакселом “Ебеве", як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхіднаобережність. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовленийперсонал, в спеціально відведеній зоні, з додержанням усіх правил асептики.Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляннярозчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось,уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливепоколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизовіоболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинівпаклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Невикористанірозчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, мають знищуватисязгідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичніречовини.

Приготуванняінфузійних розчинів для внутрішньовенного введення

Перед застосуваннямконцентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел “Ебеве” необхіднорозвести, додержуючись правил асептики. Концентрат розводиться 0,9% розчиномхлориду натрію, 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози в 0,9% розчиніхлориду натрію до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл. При кімнатнійтемпературі (близько 25°C) і кімнатному освітленні розведені розчини є фізичноі хімічно стабільними протягом 48 годин (включаючи час приготування івведення). Розведені розчини не слід зберігати в холодильнику.

Приготовані розчинидля інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія.Фільтрація не дозволяє ліквідувати цю каламутність. Розчини паклітакселунеобхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри зрозміром пор <= 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втратактивності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувативилуговування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншогомедичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини дляінфузій слід зберігати в посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зіскла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити черезінфузійні системи з поліетилену. Фільтри можуть підключатися короткими трубкамиз полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилуговування DEHP.

Побічна дія.

Частота йінтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози танедрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються.

Нижче наведенівідомості стосовно побічних ефектів, зафіксованих під час III фази клінічнихдосліджень при монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² у вигляді3-годинних інфузій хворих на рак яєчника і рак молочної залози.

Побічні ефекти прикомбінованій терапії паклітакселом і препаратами платини вивчались у ходівеликого рандомізованого дослідження на хворих на рак яєчника (24-годинніінфузії, GOG-111), а також під час клінічних випробувань у рамках III фази нахворих на недрібноклітинний рак легені (3-годинні інфузії). Профілі безпеки прикомбінованій терапії або тривалих вливаннях (понад 24 години) і при монотерапіїпаклітакселом суттєво не відрізнялися, за винятком деяких зазначених нижчевідмінностей.

Найпоширенішимпобічним ефектом при лікуванні паклітакселом було пригнічення функціїкісткового мозку. Тяжка (але не фебрильна) нейтропенія (< 0,5 x 10⁹/л)спостерігалася у 28% пацієнтів. Лише в 1% хворих тривалість тяжкої нейтропеніїперевищувала 7 діб.

У 24% пацієнтівбули відмічені інфекційні епізоди. Під час клінічних досліджень у рамках фазиIII були зафіксовані два випадки фатальних інфекцій при застосуванніпаклітакселу в рекомендованих дозах і за рекомендованих схем введення.

Тромбоцитопеніяспостерігалася в 11% хворих. У 3% пацієнтів під час лікування було відміченещонайменше одноразове зниження кількості тромбоцитів до рівня < 50 x 10⁹/л.

Анеміяспостерігалась у 64% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 5 ммоль/л) – у 6%хворих. Частота епізодів і тяжкість анемії залежали від вихідних рівнівгемоглобіну.

Не під час III фазиклінічних випробувань був зафіксований один випадок гострої мієлоїдної лейкеміїі один випадок мієлодиспластичного синдрому.

Мієлосупресіяспостерігалася рідше і була менш вираженою при 3-годинних вливаннях порівняно з24-годинними. Комбінована терапія паклітакселом і цисплатином спричинювалабільш тяжке пригнічення функції кісткового мозку, ніж при монотерапіїпаклітакселом у дозі 175 мг/м² і тривалості інфузій 3 години, однакзбільшення кількості клінічних ускладнень при цьому не спостерігалося.

Тяжкі реакціїгіперчутливості з можливими фатальними наслідками (до яких належать гіпотензія,що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функціїдихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізованакропив’янка) були зафіксовані у двох пацієнтів (< 1%). У 34 пацієнтів (17%)спостерігалися незначні реакції, головним чином припливи та висипання, які невимагали терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Гіпотензія ібрадикардія спостерігались у 22% і 5% пацієнтів відповідно. В більшостівипадків зміни були незначними і не вимагали терапевтичного втручання.

У 17% хворих підчас клінічних випробувань були зафіксовані відхилення на ЕКГ. У більшостівипадків не було чіткого зв’язку між застосуванням паклітакселу і змінами ЕКГ,а самі зміни не були клінічно значущими або мали мінімальне клінічне значення.

В одного пацієнта(< 1%) під час терапії паклітакселом була відмічена гіпертензія, а у двохпацієнтів (< 1%) – тяжкі тромботичні епізоди (тромбоз судин верхніх кінцівокі тромбофлебіт). Значні порушення діяльності серцево-судинної системи –гіпотензія внаслідок септичного шоку (1 пацієнт), кардіоміопатія (1 пацієнт) ітахікардія з пропасницею (1 пацієнт) були відмічені менше, ніж у 1% хворих. Напочаткових стадіях клінічних випробувань, при експериментах з різними дозами ісхемами введення, у 2% пацієнтів були зафіксовані тяжкі порушення діяльностісерцево-судинної системи, можливо, пов’язані з паклітакселом (асимптоматичнашлуночкова тахікардія, тахікардія з бігемінією, атріовентрикулярна блокада,синкопи). Ці явища частіше спостерігались у хворих на недрібноклітинний раклегені.

Зафіксованіпоодинокі випадки інфарктів міокарда. Застійна серцева недостатністьспостерігалася переважно у пацієнтів, які раніше отримували інші видихіміотерапії, особливо антрацикліни.

Периферичнанейропатія, що виявлялася головним чином у парестезії, спостерігалась у 66%пацієнтів, однак тяжкий характер вона мала лише у 5% хворих. У хворих нанедрібноклітинний рак легені тяжка периферична нейропатія спостерігалася дещочастіше (у 6%). Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсулікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Вона булапричиною відміни терапії паклітакселом у 3 випадках. Сенсорна симптоматиказвичайно послаблювалась або зникала через декілька місяців після припиненнялікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не єпротипоказанням для лікування паклітакселом.

Не під часзазначених клінічних досліджень у пацієнтів також були зафіксовані великіепілептичні напади (grand mal), енцефалопатія, моторна нейропатія з невеликоюатрофією дистальної мускулатури, автономна нейропатія, що призвела допаралітичної непрохідності кишечнику, а також ортостатична гіпотензія. Також єповідомлення про пошкодження зорового нерва і розлади зору (миготлива скотома),особливо після терапії паклітакселом у дозах, що перевищували рекомендовані.Звичайно ці зміни були оборотними.

Артралгія абоміалгія спостерігалася приблизно у 60% пацієнтів, а їх тяжкі форми – у 13%хворих.

Алопеціяспостерігалася практично в усіх пацієнтів.

Були зафіксованітранзиторні незначні зміни стану нігтів і шкіри. Є поодинокі повідомлення проаномальну реакцію шкіри на опромінення після терапії паклітакселом (ці данібули отримані не під час зазначених випробувань у рамках фази III).

Побічна діяпаклітакселу на шлунково-кишковий тракт була незначною або посередньою. Нудотаі блювання, діарея та запалення слизових оболонок спостерігалися відповідно у43%, 28% і 18% пацієнтів. Під час інших клінічних досліджень поза рамками фазиIII також були зафіксовані обструкція і перфорація кишечнику, тромбоз судинбрижі, ішемічний коліт.

Значне підвищення(у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ),лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5%, 4% і < 1%пацієнтів. Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатіюу пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Місцеві реакції. Вмісцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація.Випадкова екстравазація може спричинити целюлит. Можливі зміни пігментаціїшкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій в місцяхпопередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.Специфічні методи лікування реакцій, зумовлених екстравазацією, поки щоневідомі.

Зафіксовані випадкирадіаційного пневмоніту у пацієнтів, які паралельно проходили курс променевоїтерапії.

Доклінічні даніщодо безпеки. Канцерогенний потенціал паклітакселу не досліджувався. Однак, враховуючимеханізм його дії, ймовірно, паклітаксел є канцерогенним і генотоксичним.Дослідження in vitro та in vivo виявили мутагенну дію паклітакселу на ссавців.

Протипоказання.

Гіперчутливість допаклітакселу або інших компонентів препарату (особливо поліоксильної рициновоїолії).

Вагітність ілактація.

Нейтропенія(вихідна кількість нейтрофілів < 1500/мм³).

Передозування.

Антидотпаклітакселу невідомий. У разі передозування можна очікувати пригніченняфункції кісткового мозку, периферичних нейротоксичних уражень і запаленняслизових оболонок.

Особливостізастосування.

Лікування паклітакселоммає здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвідзастосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливіреакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційнеобладнання.

Перед введеннямпаклітакселу пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами,антигістамінними препаратами і антагоністами H₂-рецепторів. Прикомбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел слід вводити доцисплатину.

Після премедикаціїтяжкі реакції гіперчутливості (що виявляються у вигляді задишки та гіпотензії івимагають терапевтичного втручання, ангіоневротичного набряку, генералізованоїкропив’янки) спостерігаються менш, ніж у 1% пацієнтів. Імовірно, ці реакції єгістамін опосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості вливанняпаклітакселу необхідно негайно припинити і почати симптоматичне лікування.Повторно таким пацієнтам паклітаксел не повинен призначатися.

Пригнічення функціїкісткового мозку (що виявляється переважно нейтропенією) є головнимдозолімітуючим фактором. Під час лікування паклітакселом необхідно черезкороткі проміжки часу визначати кількість формених елементів крові. Повторнівведення препарату дозволяються тільки після збільшення кількості нейтрофіловдо рівня => 1,5 x 10⁹/л, а тромбоцитів – => 100 x 10⁹/л.

Тяжкі порушенняпровідності серця при лікуванні паклітакселом спостерігаються рідко. У разі значнихпорушень провідності призначається відповідне лікування, а під час наступнихвведень паклітакселу проводиться безперервний моніторинг роботи серцевоїсистеми. В усіх інших пацієнтів рекомендується часто контролювати головніпоказники життєдіяльності, особливо в першу годину введення паклітакселу.

Під час введенняпаклітакселу можлива гіпотензія, гіпертензія і брадикардія. Звичайно вониасимптоматичні і не вимагають лікування. Тяжкі порушення роботисерцево-судинної системи частіше спостерігаються у хворих на недрібноклітиннийрак легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчника.

Хоча периферичнанейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, її тяжкіформи спостерігаються рідко. В серйозних випадках рекомендується знижувати на20% всі наступні дози паклітакселу. У хворих на недрібноклітинний рак легенічастота тяжких нейротоксичних уражень при комбінованому лікуванні паклітакселомі цисплатином вища, ніж при монотерапії паклітакселом.

Паклітаксел нерекомендується призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

ОскількиПаклітаксел “Ебеве” містить етанол, слід враховувати його можливий вплив наЦНС, а також інші ефекти.

Вагітність ілактація

Експерименти накроликах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним. Такожпаклітаксел знижує фертильність у пацюків. Для людини відповідних відомостейнемає, але ймовірно, що паклітаксел, як і інші цитотоксичні препарати, можевадити плоду у разі застосування в період вагітності. Паклітаксел не можна призначатив період вагітності, а жінкам слід стерегтися запліднення в період лікуванняпаклітакселом і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.

Невідомо, чививодиться паклітаксел з материнським молоком. Тому під час лікуванняпаклітакселом годування груддю має бути припинене.

Вплив на здатністькерувати транспортними засобами та механізмами

ОскількиПаклітаксел “Ебеве” містить алкоголь, він може впливати на здатність керуватитранспортними засобами та механізмами.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.

Премедикаціяциметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованомулікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендуєтьсявводити до цисплатину. В цьому разі профіль безпеки такий самий, як і примонотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину,спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижуєтьсяприблизно на 20%.

Метаболізмпаклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 цитохромуР450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічноютрансформацією у людей є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у6a-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, завинятком CYP2C8, не очікується. Паралельний прийом кетоконазолу, потужногоінгібітору CYP3A4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, томуобидва препарати можна застосовувати одночасно, без корекції доз. Проте,оскільки відомостей стосовно взаємодії паклітакселу з іншими субстратами,індукторами та інгібіторами CYP3A4 недостатньо, при одночасному застосуванніцих препаратів необхідна обережність.

Несумісність

Поліоксильнарицинова олія, що входить до складу Паклітакселу “Ебеве", можевилуговувати диетилгексилфталат (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду.Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентраціїрицинової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слідкористуватись обладнанням, що не містить полівінілхлориду.

Умови та термінзберігання. Зберігати прикімнатній температурі, не вище 25°C, у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатності– 3 роки.

Після відкриттяфлакона концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел “Ебеве” єстабільним протягом 28 діб у разі зберігання при кімнатній температурі (25°C) унезахищеному від світла місці.

Після розведення0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози розчини для інфузій єфізично і хімічно стабільними протягом 48 годин у разі зберігання притемпературі 25°C. Їх не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватисьосад.

З мікробіологічноїточки зору, препарат слід використовувати негайно. Якщо інфузійний розчин небув використаний відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежитикористувач.