ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

 ЗЕФФІКС™

(ZEFFIX™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ламівудин;(2R-цис)-4-аміно-1-(2-(гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою,світло-коричневого кольору, у формі капсули, двоопуклі, на одному боці таблеткигравіювання “GX CG5”;

склад: 1 таблетка містить ламівудину 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят,магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид, заліза оксид жовтий та червонийштучний, макрогол 400, полісорбат 80.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антивірусні препарати для системного застосування.

Код АТС JO5A F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ламівудин – антивірусний препарат з високою активністюпроти вірусу гепатиту В. Активною формою ламівудину є трифосфат (ТФ)ламівудину, який діє як субстрат для вірусної полімерази вірусу гепатиту В.Подальше утворення вірусної ДНК блокується шляхом інкорпорації ТФ-ламівудину уїї ланцюжок. Нормальний метаболізм ДНК-клітини ламівудину трифосфат не порушує.

Фармакокінетика.

Абсорбція: ламівудин добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, ійого біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 80—85%.Максимум концентрації у сироватці крові досягається через годину. Притерапевтичному рівні доз, тобто 100 мг на день, це становить приблизно 1,1—1,5мкг/мл та мінімальний рівень – 0,015—0,020 мкг/мл. Прийом ламівудину під часїди сповільнює час появи піку концентрації в сироватці і його рівень (до 47%).Однак це не впливає на загальний рівень абсорбованого ламівудину (розрахованогона підставі фармакокінетичної кривої “концентрація–час”), тому Зеффікс™ можнаприймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл: у терапевтичних дозах фармакокінетична крива ламівудину маєлінійний характер, препарат дуже незначною мірою зв´язується з білками.Обмежені дані свідчать, що ламівудин проникає у центральну нервову систему тадосягає цереброспінальної рідини. Середнє співвідношення рівнів ламівудину вцереброспінальній рідині та сироватці крові через 2—4 години після пероральногоприйому становить приблизно 0,12.

Метаболізм: імовірність метаболічної взаємодії ламівудину є малою зогляду на низький рівень (5—10%) печінкового метаболізму та низький рівеньзв’язування з білками.

Виведення: середній рівень системного кліренсу ламівудину дорівнює всередньому 0,3 л/год/кг. Період напіввиведення – від 5 до 7 годин. Більшачастина ламівудину виводиться в незміненому стані із сечею шляхом гломерулярноїфільтрації та активної секреції. Нирковий кліренс становить приблизно 70% відвиведеного ламівудину.

Показання для застосування.

Хронічний гепатит В на фоні реплікації вірусу гепатиту В (ВГВ).

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та дітистарше 12 років: рекомендованою дозою Зеффіксу™ є 100 мг 1 раз на день.

Діти від 2 до 11років: рекомендована доза – 3 мг/кг 1 раз на добу; максимально – до 100 мг надобу (рекомендовано призначати у вигляді розчину для пероральногозастосування).

Дітям, а такожпацієнтам, які не можуть вживати таблетки, рекомендується застосовуватиЗеффікс™ у формі розчину для перорального застосування.

Препаратприймається незалежно від вживання їжі. Таблетку ковтають цілою, запиваючиводою.

Під часлікування слід обов´язково контролювати дотримання пацієнтами режимутерапії.

Припинення лікування Зеффіксом™ можливо для пацієнтів з нормальнимипоказниками імунітету після досягнення сероконверсії HbeAg та HbsAg. Питанняпро відміну лікування слід розглянути також у випадку неефективності лікування,яке виявляється рецидивом гепатиту.

Після припинення терапії Зеффіксом™ рекомендується динамічнеспостереження за пацієнтами з метою своєчасного виявлення можливого рецидивузахворювання.

Припиняти лікування пацієнтів з декомпенсованою стадією захворюванняпечінки не рекомендується. На сьогодні існують обмежені дані про підтриманнясероконверсії протягом тривалого часу після припинення терапії Зеффіксом™.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю рівеньламівудину в сироватці зростає через зниження ниркового кліренсу. Узв´язку з цим хворим з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв. дозу слідзменшити. За необхідності застосування дози менше 100 мг слід призначати Зеффікс™у вигляді розчину для перорального застосування (ламівудин 5 мг/мл). Для дітейз нирковою недостатністю дозу знижують у тій же пропорції (див. Табл. 1 і 2).

Таблиця 1. Дозування для дорослих і дітей віком старше 12років

Таблиця 2. Дозування для дітей від 2 до 11 років

За даними, отриманими при лікуванні пацієнтів, які знаходились напереривчастому гемодіалізі (до 4 годин 2—3 рази на тиждень), після початковогозменшення дози ламівудину відповідно до кліренсу креатиніну далі зменшуватидозу препарату на період гемодіалізу немає потреби.

Печінкова недостатність

За даними,отриманими при лікуванні пацієнтів з печінковою недостатністю, включаючитермінальні стадії у хворих перед трансплантацією печінки, порушення функціїпечінки суттєво не впливає на фармакокінетику ламівудину, тому зменшувати дозуцій групі хворих потреби немає, якщо тільки печінкова недостатність несупроводжується нирковою недостатністю.

Побічна дія.

Під час клінічних досліджень хворих на хронічний гепатит В ламівудинпереносився добре. Частота побічних ефектів і змін лабораторних показників (завинятком підвищення рівня АЛТ і КФК) при приймомі Зеффіксу™ була подібна дотакої при прийомі плацебо. Найпоширеніші: нездужання та швидка стомлюваність,інфекції дихальних шляхів, головний біль, дискомфорт і біль у черевнійпорожнині, нудота, блювання та діарея.

Досить часто спостерігались такі розлади з боку гепатобіліарноїсистеми, як підвищення рівня АЛТ, білірубіну та/або ознаки печінковоїнедостатності, підвищення рівня КФК.

Дуже рідко –тромбоцитопенія та м’язові розлади, включаючи міалгії та судоми.

УВІЛ-інфікованих пацієнтів фіксувались випадки панкреатиту та периферичноїнейропатії (або парестезії), але чіткого взаємозв´язку з лікуваннямламівудином встановлено не було. У хворих на хронічний гепатит В неспостерігалось відмінностей у частоті вищезазначених ефектів порівняно зплацебо-групою.

Щодо пацієнтів зВІЛ-інфекцією, які отримували комбіновану терапію аналогами нуклеозидів,повідомлялось про випадки лактатацидозу, що звичайно супроводжувались тяжкоюгепатомегалією та жировою дистрофією печінки. Є окремі повідомлення про випадкитаких побічних ефектів у хворих на хронічний гепатит В у стадії декомпенсації,однак взаємозв´язку цих проявів із застосуванням Зеффіксу™ невстановлено.

Протипоказання.

Зеффікс™ протипоказаний при підвищеній чутливості до ламівудину таінших компонентів препарату.

Передозування.

При вивченні гострої токсичності у дослідах на тваринах застосуванняламівудину у дуже високих дозах не мало токсичного впливу на жоден орган.Відомості про наслідки гострого передозування у людей обмежені. Смертельнихвипадків не зафіксовано, стан всіх пацієнтів нормалізовувався. Специфічнихознак і симптомів передозування не виявлено.

У разі передозування рекомендується контролювати стан хворого тапроводити стандартну підтримуючу терапію. З огляду на те, що ламівудиндіалізується, можна застосовувати неперервний гемодіаліз, однак спеціальнідослідження не проводилися.

Особливості застосування.

Під часлікування Зеффіксом™ стан пацієнтів повинен регулярно контролювати лікар, якиймає досвід лікування хронічного гепатиту В.

У разі припинення лікування Зеффіксом™ або втраті ефективності цьоголікування у деяких хворих на хронічний гепатит В можливі клінічні аболабораторні ознаки рецидиву гепатиту. Загострення гепатиту виявлялося в першучергу підвищенням рівня АЛТ у сироватці, а також повторною появою вірусної ДНК.У більшості випадків ці явища проходять без лікування. Летальні випадкиспостерігаються рідко; причинний зв´язок з припиненням лікуванняламівудином невідомий.

Після завершення лікування Зеффіксом™ хворих слід періодичнообстежувати клінічно та контролювати показники функціональних печінкових тестів(рівень АЛТ і білірубіну) протягом принаймні 4 місяців для виявлення ознакзагострення гепатиту, а потім залежно від клінічної необхідності. Відносновиникнення після лікування рецидиву гепатиту даних про ефективність поновленнялікування Зеффіксом™ недостатньо.

У пацієнтів з помірною та тяжкою патологією нирок концентраціїламівудину в плазмі зростають через зниження ниркового кліренсу, тому дляпацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв доза повинна бути зменшена(див. ”Спосіб застосування та дози”).

Пацієнти, щоперенесли трансплантацію, та хворі з пізніми стадіями захворювання печінкибільш схильні до активної реплікації вірусу. Враховуючи вкрай низьку функціюпечінки у таких пацієнтів, реактивація гепатиту після відміни ламівудину абовтрати ефективності лікування може призвести до тяжкої або навіть летальноїдекомпенсації. Для цих хворих рекомендується моніторинг показників гепатиту В,функції печінки та нирок і противірусної ефективності лікування. Якщо лікуванняз будь-якої причини припиняють, рекомендується спостерігати пацієнтів протягомпринаймні 6 місяців після відміни терапії. Хворих з ознаками печінковоїнедостатності під час або після лікування за необхідності слід обстежуватичастіше.

Дані про застосування ламівудину для лікування пацієнтів, що одночасноотримують імуносупресивну терапію, включаючи хіміотерапію онкологічнихзахворювань, обмежені.

Встановлено, що в результаті тривалої терапії виникають субпопуляціївірусу гепатиту В (різновид YMDD) із зниженою чутливістю до ламівудину. У деякихвипадках цей різновид може спричинювати рецидив гепатиту.

При лікуванні пацієнтів з сумісною інфекцією ВІЛ та ВГВ, які отримуютьабо отримуватимуть антиретровірусну терапію, до складу якої входить ламівудин,необхідно підтримувати дозу ламівудину, що призначена для лікуванняВІЛ-інфекції.

На сьогодні інформація про вплив ламівудину на трансплацентарнупередачу ВГВ відсутня. Рекомендується проводити стандартну процедуру імунізаціїновонароджених проти гепатиту В.

Пацієнти повинні бути попереджені, що лікування ламівудином не зменшуєризик передачі вірусу гепатиту В іншим людям, тому слід дотримуватисьвідповідних запобіжних заходів.

Діти до 2 років:на сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування препарату для цієївікової групи.

Вагітність

Існують обмеженідані щодо безпеки застосування ламівудину під час вагітності. Дослідженняпоказали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Концентрації ламівудину усироватці новонароджених у момент народження були такими ж, як у сироватцікрові матері та пуповинній крові.

Застосування ламівудину під час вагітності можливо лише тоді, колиочікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода. Хочарезультати дослідів на тваринах не завжди прогностичні для людини, данідосліджень у кролів дозволяють припустити можливий ризик мимовільного аборту наранніх стадіях вагітності. Тому призначення Зеффіксу™ під час першого триместрувагітності не рекомендується.

Якщо вагітність настала під час лікування Зеффіксом™, слід мати наувазі, що після відміни препарату може розвинутися загострення гепатиту В.

Лактація

Післяперорального застосування концентрації ламівудину в грудному молоці єаналогічними його концентрації у сироватці 1-8 мкг/мл). Дослідження, проведеніна тваринах, дозволяють припустити, що ламівудин, який міститься у грудномумолоці, не чинить токсичного впливу на дітей, що знаходяться на грудномувигодовуванні.

Вплив наздатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дослідження з вивчення впливу ламівудину на здатність керуватиавтомобілем та іншими механізмами не проводилися. Проте, виходячи зфармакологічних властивостей препарату, будь-якого шкідливого впливу очікуватине слід.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами незначна,оскільки ламівудин мало метаболізується, незначною мірою зв´язується збілками плазми та практично повністю виводиться нирками у незміненому стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної ниркової секреції.Слід зважати на можливість взаємодії з препаратами, головним шляхом виведенняяких є активна ниркова секреція за допомогою системи транспорту органічнихкатіонів, наприклад триметопримом. Інші препарати (ранітидин, циметидин)виводяться лише частково цим механізмом, тому у взаємодію з ламівудином невступають.

Препарати, що виділяються головним чином шляхом активного транспортуорганічних аніонів або шляхом гломерулярної фільтрації, мають малу ймовірністьвзаємодії з ламівудином.

Одночасне застосування триметоприму/сульфаметоксазолу в дозі 160 мг/800мг збільшує концентрацію ламівудину у плазмі приблизно на 40%. Ламівудин незмінює фармакокінетику триметоприму і сульфаметоксазолу. Однак за відсутностіознак ниркової недостатності змінювати дозу ламівудину не треба.

При одночасному застосуванні ламівудину та зидовудину фіксуєтьсяпомірне збільшення пікових плазмових концентрацій С_max (28%) узидовудину, однак площа під кривою “концентрація – час” суттєво не змінюється.Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

При одночасному застосуванні з альфа-інтерфероном ламівудин не вступаєз ним у фармакокінетичну взаємодію. Не спостерігалось клінічно значущихпобічних взаємодій при одночасному застосуванні ламівудину із загальновживанимиімуносупресантами (наприклад з циклоспорином А), хоча спеціальних дослідів непроводилось.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилуваннязалцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Зеффікс™ нерекомендується призначати в поєднанні із залцитабіном.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30°С в місцях, недоступних для дітей.Термін придатності – 3 роки.